Genetic dissection of c-Myc function during mouse organogenesis

Résumé Le gène c-myc est un des oncogènes les plus fréquemment mutés dans les tumeurs humaines. Même si plus de 70 % des cancers humains montrent une dérégulation de c-Myc, les connaissances sur son rôle physiologique pendant le développement, et dans la souris adulte restent très peu connus. Récemment, notre laboratoire a pu montrer que c-Myc contrôle l'équilibre entre le renouvellement et la différenciation des cellules souches hématopoïetiques (CSH) dans la souris adulte. Ceci est probablement dû à lacapacité de c-Myc de contrôler l'entrée et la sortie des CSH de leur niche de la moelle osseuse, en régulant plusieurs molécules d'adhésion, parmi lesquelles la cadhérine-N (Wilson et al., 2004; Wilson and Trumpp, 2006). Des études utilisant un mutant d'inactivation ont demontré que la protéine c-Myc est essentielle pour le développement au delà du jour embryonnaire E9.5. Les embryons c-Myc déficients sont plus petits que la normale et possèdent de nombreux défauts; en particulier ils ne peuvent établir un système hématopoietique embryonnaire primitif (Trumpp et al., 2001). Nous avons récemment découvert que le développement du placenta dépend de la présence de cMyc. Ceci permet de proposer que certains, sinon tous, les défauts embryonnaires puorraient dériver indirectement d'un défaut nutritionnel causé par la défaillance du placenta. Afin de répondre à cette question de manière génétique, nous avons utilisé l'allele conditionel c-mycflox (Trumpp et al., 2001) en combinaison avec l'allele Sox2-Cre (Hayashi et al., 2002). Celui-ci détermine l'expression de la récombinase Cre spécifiquement dans les cellules de l'épiblaste à partir de E6.5, tandis qu'il n'y a pas, ou seulement très peu, d'activité de la récombinase Cre dans les tissus extraembryonnaires.Alnsi, cette stratégie nous permet de générer des embryons sans c-Myc qui se développent en présence d'un compartment extraembryonnaire ou c-Myc est exprimé normalement (Sox2Cre;c-mycflox2) Ces embryons, Sox2Cre;c-mycflox2 se développent et grandissent normalement tout en formant un système vasculaire normal, mais meurent à E11.5 à cause d'un sévère manque de cellules hématopoïetiques. De façon très intéressante, la seule population qui semble être présente en nombre à peu près normal dans ces embryons est celle des précurseurs et des cellules souches. Les cellules qui forment cette population prolifèrent normalement mais ne peuvent pas former des colonies in vitro, ce qui montre que ces cellules ont perdu leur activité de cellules souches. Cependant, lorsque nous avons analysé ces cellules plus en détail en éxaminant l'expression des molécules d'intégrine nous avons découvert que l'integrine ß est sur-éxprimée à la surface des cellules c-Myc déficientes. Ceci pourrait indiquer un mécanisme par lequel c-Myc régule des molécules d'adhésion sur les cellules du sang. En conséquence, en absence de c-Myc, l'adhésion et la migration des cellules du sang de l'AGM (Aorte-Gonade-Mésonéphros) vers le foie de l'embryon, à travers le système vasculaire, est compromise. En outre, nous avons pu montrer que les hépatocytes du foie, qui constitue le site principal de formation des cellules hématopoïetiques pendant le développement, est sévèrement atteint dans des Sox2Cre;c-mycflox2 embryons. Ceci n'est pas du à un défaut propre aux cellules hépatiques qui ont perdu c-Myc, mais résulte plutôt de l'absence de cellules hématopoietïques qui normalement colonisent le foie à ce stade du développement. Ces résultats représentent la première preuve directe que le développement des hépatoblastes est dépendant de signaux provenant des cellules du sang. Summary The myc gene is one of the most frequently mutated oncogenes in human tumors. It is found to be mis-regulated in over 70% of all human cancers. However, our knowledge about its physiological role in mammalian development and adulthood remains limited. Recent work in our laboratory showed that c-Myc controls the balance between hematopoietic stem cell (HSC) self-renewal and differentiation in the adult mouse. This is likely due to the capacity of c-Myc to control entry and exit of HSCs from the bone marrow niche by regulating a number of cell adhesion molecules including N-cadherin (Wilson et al., 2004; Wilson and Trumpp 2006). During development knockout studies showed that c-Myc is required for embryonic development beyond embryonic day (E) 9.5. c-Myc deficient embryos are severely reduced in size and show multiple defects including the failure to establish a primitive hematopoietic system (Trumpp et al., 2001). Importantly, we recentry uncovered that placental development also seems to depend on normal c-Myc function, raising the possibility that some if not all of the embryonic defects observed could be mediated indirectly by a nutrition defect caused by placental failure. To address this possibility genetically, we took advantage of the conditional c-mycflox allele (Trumpp et al., 2001) in combination with the Sox2-Cre allele (Hayashi et al., 2002), in which Cre expression is specifically targeted to all epiblast cells by E6.5, while there is little or no Cre activity inextra-embryonic lineages. Thus, this strategy allows the generation of c-Myc deficient embryos, which develop within a normal c-Myc expressing extra-embryonic compartment (Sox2Cre;c-mycflox2) Such Sox2Cre;c-mycflox2 embryos develop and grow appropriately and form a normal vascular system but die at E11.5 due to a severe lack of blood cells. Interestingly, the only hematopoietic population that seems to be present in almost normal numbers in the embryo is the stem/progenitor cell population. Cells within this populatíon proliferate normal but can not give rise to hematopoietic colonies in vitro showing that functional hematopoietic stem cell (HSC) activity is lost. However, when we analyzed these phenotypic HSCs in more detail and examined integrin expression in mutant stem/progenitor cells, we observed that ß1-integrin is upregulated. This may point to a potential mechanism whereby c-Myc regulates adhesíon molecules on hematopoietic cells and thereby disturbs adhesion and migration from the AGM (aorta-gonads-mesonephros) through the vascular system to the liver. Furthermore, we uncovered that the fetal liver, the main site of hematopoietic expansion at that stage, is severely affected in Sox2Cre;c-mycflox2 embryos and that this is not due to a cell intrinsic defect of c-Myc deficient hepatocytes but rather due to the lack of hematopoietic cells that normally colonize the fetal liver at that stage of development. This provides first direct evidence that hepatoblast development depends on signals derived from blood cells.

Reflux vésico-­‐urétéral et atteinte rénale: rôle de l'albuminurie

Introduction :¦Le reflux vésico-urétéral (RVU) touche environs 1% des nouveau-nés et est retrouvé chez 25 à 30 % des enfants ayant une pyélonéphrite. Le RVU peut être associé à une hypoplasie/dysplasie rénale ou/et à des cicatrices rénales causées par les pyélonéphrites. Ces changements morphologiques sont plus ou moins importants selon le grade du reflux et peuvent conduire à une insuffisance rénale chronique et potentiellement évoluer en une insuffisance rénale terminale.¦La microalbuminurie (MA) reflète une augmentation anormale de la perméabilité capillaire glomérulaire et est un indicateur prédictif de la péjoration de la fonction rénale vers l'insuffisance chronique. La MA est également un facteur de risque cardiovasculaire.¦Objectif :¦Le but de cette recherche transversale est d'évaluer la présence de MA chez des patients atteints de RVU et de voir s'il est possible de corréler la MA avec le degré de reflux, la présence d'une hyperfiltration et le degré de l'insuffisance rénale.¦Patients et méthode :¦Une base de données de 160 dossiers médicaux du service de pédiatrie du CHUV, portant sur les années 2007, 2008, 2009 et 2010, va être investiguée. Ces dossiers regroupent tous les patients atteints de RVU ayant eu une exploration fonctionnelle rénale, dont l'âge varie du nouveau-né au jeune adulte âgé de 21 ans. Les variables suivantes seront considérées et analysées en détail: âge, sexe, taille, type de RVU, taux de filtration glomérulaire (TFG), flux plasmatique rénal (FPR), fraction de filtration (FF), albuminurie, rapport albumine/créatinine.¦- Les RVU sont classés en cinq grades (I, II, III, IV, V) et peuvent être uni- ou bilatéraux¦- Le TFG est calculé avec la clairance à l'inuline, un polymère de glucose filtré, non réabsorbé, ni sécrété, qu'on perfuse au patient. TFG = Uin V/Pin (ml/min)¦- Le FPR est calculé avec la clairance au PAH (acide para-amino-hippurique), une substance entièrement filtrée et sécrétée au premier passage et qu'on injecte au patient. FPR = UPAHV / PPAH (ml/min)¦- La FF est la proportion du FPR qui est filtrée.¦FF= TGF / FPR ou FF = Cl in / Cl PAH¦- La MA a été mesurée par la méthode Immulite (Siemens) jusqu'en fin août 2010 et par la méthode ALBT2 (Roche Diagnostics) à partir d'octobre 2010. Le taux normal d'albuminurie est de moins de 20 mg/l sur un échantillon d'urine.¦- Le rapport albumine urinaire / créatinine urinaire permet d'éviter les problèmes de variation de volume urinaire lors de l'analyse d'échantillon urinaire d'une seule miction. Le rapport normal est de moins de 2,5 g/mol de créatinine.¦Un questionnaire sera envoyé aux patients pour obtenir des précisions sur la fréquence et la sévérité des infections urinaires éventuellement survenues depuis.¦Les dossiers seront revus pour connaître l'évolution du RVU.¦Résultats attendus et discussion: Les résultats nous permettront :¦1) De savoir si les patients avec un RVU ont une MA¦2) De savoir si la MA varie en fonction du grade de leur reflux¦3) De savoir si la MA varie en fonction de l'hyperfiltration mesurée par la FF.¦Interprétation :¦Si la MA varie en fonction de la FF cela indiquera que la MA est la conséquence directe de l'hyperfiltration compensatrice de la perte de la masse néphronique et qu'elle est ainsi le reflet d'une cause principalement mécanique. Si la MA ne varie pas en fonction de la FF cela indiquera qu'elle est liée à l'hypoplasie/dysplasie ou/et aux cicatrices dues aux pyélonéphrites. Elle pourra alors être par exemple la conséquence d'une néphropathie glomérulotubulointerstitielle.¦Du point de vue pratique, cette étude permettra de déterminer si la simple mesure da la MA peut aider à prédire le degré de l'atteinte rénale et/ou le degré de l'hyperfiltration dans ce groupe de patients atteints de RVU.¦Bibliographie¦1. Silbernagl S, Despopoulos A. Atlas de poche de physiologie. Paris : Flammarion médecine-sciences; 2004.¦2. Brenner BM, Rector FC. The Kidney . Philadelphia : WB Saunders Company; 1996.¦3. Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M, Holmdahl G, Läckgren G, Nevéus T, et al. The Swedish Reflux Trial in Children: I. Study Design and Study Population Characteristics. The Journal of Urology. 2010;184:274-279.¦4. Holmdahl G, Brandström P, Läckgren G, Sillén U, Stokland E, Jodal U, et al. The Swedish Reflux Trial in Children: II. Vesicoureteral Reflux Outcome. The Journal of Urology. 2010;184:280-285.¦5. Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M, Swerkersson S, Jodal U, Hansson S. The Swedish Reflux Trial in Children: III. Urinary Tract Infection Pattern. The Journal of Urology. 2010;184:286-291.¦6. Brandström P, Nevéus T, Sixt R, Stokland E, Jodal U, Hansson S. The Swedish Reflux Trial in Children: IV. Renal Damage. The Journal of Urology. 2010;184:292-297.¦7. Ruggenenti P, Remuzzi G. Time to abandon microalbuminuria? Kidney Int. 2006;70:1214-1222.¦8. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. J. Am. Soc. Nephrol. 2001;12:1315-1325.¦9. Basic J, Golubovic E, Miljkovic P, Bjelakovic G, Cvetkovic T, Milosevic V. Microalbuminuria in children with vesicoureteral reflux. Ren Fail. 2008:639-643.¦10. González E, Papazyan JP, Girardin E. Impact of vesicoureteral reflux on the size of renal lesions after an episode of acute pyelonephritis. The Journal of Urology. 2005;173:571-575.

Control of pancreatic β-cell mass and function by gluco-incretin hormones : identification of novel regulatory mechanisms for the treatment of diabetes

Summary : Control of pancreatic ß-cell mass and function by gluco-incretin hormones: Identification of novel regulatory mechanisms for the treatment of diabetes The ß-cells of islets of Langerhans secrete insulin to reduce hyperglycemia. The number of pancreatic islet ß-cells and their capacity to secrete insulin is modulated in normal physiological conditions to respond to the metabolic demand of the organism. A failure of the endocrine pancreas to maintain an adequate insulin secretory capacity due to a reduced ß-cell number and function underlies the pathogenesis of both type 1 and type 2 diabetes. The molecular mechanisms controlling the glucose competence of mature ß-cells, i.e., the magnitude of their insulin secretion response to glucose, ß-cell replication, their differentiation from precursor cells and protection against apoptosis are poorly understood. To investigate these mechanisms, we studied the effects on ß-cells of the gluco-incretin hormones, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) which are secreted by intestinal endocrine cells after food intake. Besides acutely potentiating glucose-stimulated insulin secretion, these hormones induce ß-cell differentiation from precursor cells, stimulate mature ß-cell replication, and protect them against apoptosis. Therefore, understanding the molecular basis for gluco-incretin action may lead to the uncovering of novel ß-cell regulatory events with potential application for the treatment or prevention of diabetes. Islets from mice with inactivation of both GIP and GLP-1 receptor genes (dK0) present a defect in glucose-induced insulin secretion and are more sensitive than control islets to cytokine-induced apoptosis. To search for regulatory genes, that may control both glucose competence and protection against apoptosis, we performed comparative transcriptomic analysis of islets from control and dK0 mice. We found a strong down-regulation of the IGF1 Rexpression in dK0 islets. We demonstrated in both a mouse insulin-secreting cell line and primary islets, that GLP-1 stimulated IGF-1R expression and signaling. Importantly, GLP-1induced IGF-1R-dependent Akt phosphorylation required active secretion, indicating the presence of an autocrine activation mechanism. We further showed that activation of IGF-1R signaling was dependent on the secretion of IGF-2 and IGF-2 expression was regulated by nutrients. Finally, we demonstrated that the IGF-Z/IGF-1R autocrine loop was required for GLP-1 i) to protect ß-cells against cytokine-induced apoptosis, ii) to enhance their glucose competence and iii) to increase ß-cell proliferation. Résumé : Contrôle de la masse des cellules ß pancréatiques et de leur fonction par les hormones glucoincrétines: Identification de nouveaux mécanismes régulateurs pour le traitement du diabète Les cellules ß des îlots de Langerhans sécrètent l'insuline pour diminuer l'hyperglycémie. Le nombre de cellules ß et leur capacité à sécréter l'insuline sont modulés dans les conditions physiologiques normales pour répondre à la demande métabolique de l'organisme. Un échec du pancréas endocrine à maintenir sa capacité sécrétoire d'insuline dû à une diminution du nombre et de la fonction des cellules ß conduit au diabète de type 1 et de type 2. Les mécanismes moléculaires contrôlant la compétence au glucose des cellules ß matures, tels que, l'augmentation de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose, la réplication des cellules ß, leur différentiation à partir de cellules précurseurs et la protection contre l'apoptose sont encore peu connus. Afin d'examiner ces mécanismes, nous avons étudié les effets sur les cellules ß des hormones gluco-incrétines, glucose-dépendent insulinotropic polypeptide (G1P) et glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui sont sécrétées par les cellules endocrines de l'intestin après la prise alimentaire. En plus de potentialiser la sécrétion d'insuline induite par le glucose, ces hormones induisent la différentiation de cellules ß à partir de cellules précurseurs, stimulent leur prolifération et les protègent contre l'apoptose. Par conséquent, comprendre les mécanismes d'action des gluco-incrétines permettrait de découvrir de nouveaux processus régulant les cellules ß avec d'éventuelles applications dans le traitement ou la prévention du diabète. Les îlots de souris ayant une double inactivation des gènes pour les récepteurs du GIP et du GLP-1 (dK0) présentent un défaut de sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et une sensibilité accrue à l'apoptose induite par les cytokines. Afin de déterminer les gènes régulés, qui pourraient contrôler à la fois la compétence au glucose et la protection contre l'apoptose, nous avons effectué une analyse comparative transcriptomique sur des îlots de souris contrôles et dKO. Nous avons constaté une forte diminution de l'expression d'IGF-1R dans les îlots dKO. Nous avons démontré, à la fois dans une lignée cellulaire murine sécrétant l'insuline et dans îlots primaires, que le GLP-1 stimulait l'expression d'IGF-1R et sa voie de signalisation. Par ailleurs, la phosphorylation d'Akt dépendante d'IGF1-R induite parle GLP-1 nécessite une sécrétion active, indiquant la présence d'un mécanisme d'activation autocrine. Nous avons ensuite montré que l'activation de la voie de signalisation d'IGF-1R était dépendante de la sécrétion d'IGF-2, dont l'expression est régulée par les nutriments. Finalement, nous avons démontré que la boucle autocrine IGF-2/IGF-1R est nécessaire pour le GLP-1 i) pour protéger les cellules ß contre l'apoptose induite par les cytokines, ii) pour améliorer la compétence au glucose et iii) pour augmenter la prolifération des cellules ß. Résumé tout public : Contrôle de la masse des cellules ß pancréatiques et de leur fonction par les hormones gluco-incrétines: Identification de nouveaux mécanismes régulateurs pour le traitement du diabète Chez les mammifères, la concentration de glucose sanguine (glycémie) est régulée et maintenue à une valeur relativement constante d'environ 5 mM. Cette régulation est principalement contrôlée par 2 hormones produites par les îlots pancréatiques de Langerhans: l'insuline sécrétée par les cellules ß et le glucagon sécrété par les cellules a. A la suite d'un repas, l'augmentation de la glycémie entraîne la sécrétion d'insuline ce qui permet le stockage du glucose dans le foie, les muscles et le tissu adipeux afin de diminuer le taux de glucose circulant. Lors d'un jeûne, la diminution de la glycémie permet la sécrétion de glucagon favorisant alors la production de glucose par le foie, normalisant ainsi la glycémie. Le nombre de cellules ß et leur capacité sécrétoire s'adaptent aux variations de la demande métabolique pour assurer une normoglycémie. Une destruction complète ou partielle des cellules ß conduit respectivement au diabète de type 1 et de type 2. Bien que l'augmentation de la glycémie soit le facteur stimulant de la sécrétion d'insuline, des hormones gluco-incrétines, principalement le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) sont libérées par l'intestin en réponse aux nutriments (glucose, acides gras) et agissent au niveau des cellules ß, potentialisant la sécrétion d'insuline induite par le glucose, stimulant leur prolifération, induisant la différentiation de cellules précurseurs en cellules ß matures et les protègent contre la mort cellulaire (apoptose). Afin d'étudier plus en détail ces mécanismes, nous avons généré des souris déficientes pour les récepteurs du GIP et du GLP-l. Les îlots pancréatiques de ces souris présentent un défaut de sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et une sensibilité accrue à l'apoptose par rapport aux îlots de souris contrôles. Nous avons donc cherché les gènes régulés pas ces hormones contrôlant la sécrétion d'insuline et la protection contre l'apoptose. Nous avons constaté une forte diminution de l'expression du récepteur à l'IGF-1 (IGF-1R) dans les îlots de souris déficientes pour les récepteurs des gluco-incrétines. Nous avons démontré dans un model de cellules ß en culture et d'îlots que le GLP-1 augmentait l'expression d'IGF-1R et la sécrétion de son ligand (IGF-2) permettant l'activation de la voie de signalisation. Finalement, nous avons montré que l'activation de la boucle IGF-2/IGF-1R induite par le GLP-1 était nécessaire pour la protection contre l'apoptose, l'augmentation de la sécrétion et la prolifération des cellules ß.

H.D. et le groupe Pool : des avant-gardes littéraires au cinéma " visionnaire "

Résumé Cet essai retrace l'implication de l'écrivaine américaine Hilda Doolittle (qui signe H. D.) au sein du groupe Pool (1927-1933), dont les activités sont centrées sur le cinéma. Nous mettons ainsi en évidence les points de convergence entre les théories de l'image dans les mouvements littéraires imagistes, vorticistes ou encore objectivistes, et les débats qui portent sur les moyens d'expression et la fonction du film dans les milieux émergents de la cinéphilie. H. D., dont les premiers poèmes ont été médiatisés par Ezra Pound et la revue Poetry, transpose son expérience de l'espace littéraire dans le contexte du cinéma. La logique du long-métrage Borderline (Kenneth Macpherson, Suisse, 1930) et les points de vue qui s'expriment dans la revue Close Up (juillet 1927-décembre 1933) sont surdéterminés par le mythe expressif d'un renouvellement de l'écriture idéogrammatique, traversant la poésie d'avant-garde anglo-saxonne depuis les années 1910. L'enjeu de cette recherche est double. D'une part, nous soutenons qu'une dynamique cinématographique sous-tend les manifestes et les poèmes publiés dans le contexte des premières avant-gardes historiques anglo-américaines. En un sens, les recherches sur l'objectivation des images et la fragmentation du rythme trouvent un point de résolution dans le caractère indiciel des photogrammes et les procédés du montage discontinu. D'autre part, nous démontrons que les expérimentations sur le vers libre et les formes poétiques ouvertes conditionnent les réflexions du groupe Pool sur le cinéma et leur pratique filmique. Nous analysons dans le détail deux «textes » : nous rapportons Borderline au genre surréaliste du scénario intournable, et nous relisons le dernier poème de H. D. en regard des théories du montage d'Eisenstein. Le modèle princeps du hiéroglyphe, qui est convoqué par Eisenstein et par Pound, mais que H. D. et Freud s'approprient également, constitue le fil rouge qui permet de nouer ces différents liens.

La geografía en los relatos de viajes castellanos del ocaso de la Edad Media : análisis del discurso y léxico

Résumé Le travail poursuit un triple objectif: A) présenter la place qu'occupe la géographie physique et la géographie urbaine dans un corpus de cinq récits de voyages castillans de la fin du Moyen-Age, en se centrant particulièrement sur le relief, les eaux continentales, les mers, les côtes, le climat, la végétation, la faune et les villes; B) analyser les ressources discursives dont se servent les rédacteurs pour transmettre ces contenus; C) et réunir le lexique géographique des textes, en l'organisant autour des thématiques mentionnées, en définissant les mots et en faisant ressortir leur valeur dans le contexte discursif. L'étude est introduite par une analyse de la situation communicative dans laquelle se forgent les récits du corpus: contexte historique, social, culturel et textuel, d'une part; identité des voyageurs- rédacteurs, identité des destinataires, et objectifs divers aussi bien des voyages que de leur mise en écriture, d'autre part. De cette analyse ressortent quelques intentions et préoccupations communes aux voyageurs-rédacteurs qui pourraient se résumer en: A) une conscience de la difficulté du voyage; B) une conscience de réaliser un mouvement vers un monde éloigné et étrange; C) une volonté de transmettre des connaissances sur le monde; D) un désir de présenter ce qu'ils racontent comme le fruit d'une expérience vécue et de le faire avec véracité. L'analyse introductoire montre également que cette approche du voyage et la conception du récit qui en découle déterminent le choix de certains contenus géographiques et une façon précise d'exposer l'expérience du voyage: les textes transmettent des connaissances sur le monde et construisent un discours informatif sur l'espace, tout en décrivant un univers étrange et en insistant sur leur caractère testimonial. Le corps du travail est articulé en trois parties. Le premier volet permet de faire émerger la place réservée à la géographie, surtout physique, dans les récits. Il dévoile l'intérêt naissant manifesté par les voyageurs-rédacteurs pour la géographie physique et témoigne de la typologie diversifiée des descriptions urbaines. Il éclaire également le rapport intime liant les thématiques privilégiées dans les textes, les intérêts des rédacteurs et de leur public, et les objectifs de chaque récit. La géographie transmise est non-livresque, issue de l'expérience et, par conséquent, partielle. Le deuxième volet montre le fonctionnement d'une description qui est porteuse d'informations sur l'espace et qui véhicule des savoirs sur le monde, en particulier sur le monde inconnu. Les opérations de nommer, mesurer et adjectiver l'espace parcouru, en le comparant ensuite à l'espace connu sont analysées en détail. Cette partie du travail met en exergue les connaissances, les croyances et les valeurs partagées entre rédacteurs et récepteurs sur lesquelles se construit un discours destiné à transmettre de nouveaux savoirs sur le monde. Les textes se présentent, en outre, comme un témoignage basé sur l'expérience des voyageurs: l'importance de l'information acquise par l'ouïe porte les rédacteurs à incorporer dans leurs récits de nombreuses voix qui racontent le monde et fait du discours géographique un discours clairement polyphonique. Enfin, le troisième volet réunit pour la première fois le lexique géographique castillan en usage à la fin du Moyen-Âge. Procédant de textes rédigés par des non spécialistes, il nous permet d'évaluer les connaissances géographiques d'un homme de l'époque et inclut définitions, exemples d'usage des mots en contexte, données étymologiques, diachroniques, morphosyntaxiques, sémantiques et encyclopédiques. Dans son ensemble, la thèse témoigne de l'intérêt d'une approche des récits de voyage par le triple axe thématique, discursif et lexical.

Tools in pharmacovigilance in psychiatry: therapeutic drug monitoring, pharmacogenetic tests and drug-drug interactions databases

SUMMARYIn order to increase drug safety we must better understand how medication interacts with the body of our patients and this knowledge should be made easily available for the clinicians prescribing the medication. This thesis contributes to how the knowledge of some drug properties can increase and how to make information readily accessible for the medical professionals. Furthermore it investigates the use of Therapeutic drug monitoring, drug interaction databases and pharmacogenetic tests in pharmacovigilance.Two pharmacogenetic studies in the naturalistic setting of psychiatric in-patients clinics have been performed; one with the antidepressant mirtazapine, the other with the antipsychotic clozapine. Forty-five depressed patients have been treated with mirtazapine and were followed for 8 weeks. The therapeutic effect was as seen in other previous studies. Enantioselective analyses could confirm an influence of age, gender and smoking in the pharmacokinetics of mirtazapine; it showed a significant influence of the CYP2D6 genotype on the antidepressant effective S-enantiomer, and for the first time an influence of the CYP2B6 genotype on the plasma concentrations of the 8-OH metabolite was found. The CYP2B6*/*6 genotype was associated to better treatment response. A detailed hypothesis of the metabolic pathways of mirtazapine is proposed. In the second pharmacogenetic study, analyses of 75 schizophrenic patients treated with clozapine showed the influence of CYP450 and ABCB1 genotypes on its pharmacokinetics. For the first time we could demonstrate an in vivo effect of the CYP2C19 genotype and an influence of P-glycoprotein on the plasma concentrations of clozapine. Further we confirmed in vivo the prominent role of CYP1A2 in the metabolism of clozapine.Identifying risk factors for the occurrence of serious adverse drug reactions (SADR) would allow a more individualized and safer drug therapy. SADR are rare events and therefore difficult to study. We tested the feasibility of a nested matched case-control study to examine the influence of high drug plasma levels and CYP2D6 genotypes on the risk to experience an SADR. In our sample we compared 62 SADR cases with 82 controls; both groups were psychiatric patients from the in-patient clinic Königsfelden. Drug plasma levels of >120% of the upper recommended references could be identified as a risk factor with a statistically significant odds ratio of 3.5, a similar trend could be seen for CYP2D6 poor metaboliser. Although a matched case-control design seems a valid method, 100% matching is not easy to perform in a relative small cohort of one in-patient clinic. However, a nested case-control study is feasible.On the base of the experience gained in the AMSP+ study and the fact that we have today only sparse data indicating that routine drug plasma concentration monitoring and/or pharmacogenetic testing in psychiatry are justified to minimize the risk for ADR, we developed a test algorithm named "TDM plus" (TDM plus interaction checks plus pharmacogenetic testing).Pharmacovigilance programs such as the AMSP project (AMSP = Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) survey psychiatric in-patients in order to collect SADR and to detect new safety signals. Case reports of such SADR are, although anecdotal, valuable to illustrate rare clinical events and sometimes confirm theoretical assumptions of e.g. drug interactions. Seven pharmacovigilance case reports are summarized in this thesis.To provide clinicians with meaningful information on the risk of drug combinations, during the course of this thesis the internet based drug interaction program mediQ.ch (in German) has been developed. Risk estimation is based on published clinical and pharmacological information of single drugs and alimentary products, including adverse drug reaction profiles. Information on risk factors such as renal and hepatic insufficiency and specific genotypes are given. More than 20'000 drug pairs have been described in detail. Over 2000 substances with their metabolic and transport pathways are included and all information is referenced with links to the published scientific literature or other information sources. Medical professionals of more than 100 hospitals and 300 individual practitioners do consult mediQ.ch regularly. Validations with comparisons to other drug interaction programs show good results.Finally, therapeutic drug monitoring, drug interaction programs and pharmacogenetic tests are helpful tools in pharmacovigilance and should, in absence of sufficient routine tests supporting data, be used as proposed in our TDM plus algorithm.RESUMEPour améliorer la sécurité d'emploi des médicaments il est important de mieux comprendre leurs interactions dans le corps des patients. Ensuite le clinicien qui prescrit une pharmacothérapie doit avoir un accès simple à ces informations. Entre autres, cette thèse contribue à mieux connaître les caractéristiques pharmacocinétiques de deux médicaments. Elle examine aussi l'utilisation de trois outils en pharmacovigilance : le monitorage thérapeutique des taux plasmatiques des médicaments (« therapeutic drug monitoring »), un programme informatisé d'estimation du risque de combinaisons médicamenteuses, et enfin des tests pharmacogénétiques.Deux études cliniques pharmacogénétiques ont été conduites dans le cadre habituel de clinique psychiatrique : l'une avec la mirtazapine (antidépresseur), l'autre avec la clozapine (antipsychotique). On a traité 45 patients dépressifs avec de la mirtazapine pendant 8 semaines. L'effet thérapeutique était semblable à celui des études précédentes. Nous avons confirmé l'influence de l'âge et du sexe sur la pharmacocinétique de la mirtazapine et la différence dans les concentrations plasmatiques entre fumeurs et non-fumeurs. Au moyen d'analyses énantiomères sélectives, nous avons pu montrer une influence significative du génotype CYP2D6 sur l'énantiomère S+, principalement responsable de l'effet antidépresseur. Pour la première fois, nous avons trouvé une influence du génotype CYP2B6 sur les taux plasmatiques de la 8-OH-mirtazapine. Par ailleurs, le génotype CYP2B6*6/*6 était associé à une meilleure réponse thérapeutique. Une hypothèse sur les voies métaboliques détaillées de la mirtazapine est proposée. Dans la deuxième étude, 75 patients schizophrènes traités avec de la clozapine ont été examinés pour étudier l'influence des génotypes des iso-enzymes CYP450 et de la protéine de transport ABCB1 sur la pharmacocinétique de cet antipsychotique. Pour la première fois, on a montré in vivo un effet des génotypes CYP2C19 et ABCB1 sur les taux plasmatiques de la clozapine. L'importance du CYP1A2 dans le métabolisme de la clozapine a été confirmée.L'identification de facteurs de risques dans la survenue d'effets secondaire graves permettrait une thérapie plus individualisée et plus sûre. Les effets secondaires graves sont rares. Dans une étude de faisabilité (« nested matched case-control design » = étude avec appariement) nous avons comparé des patients avec effets secondaires graves à des patients-contrôles prenant le même type de médicaments mais sans effets secondaires graves. Des taux plasmatiques supérieurs à 120% de la valeur de référence haute sont associés à un risque avec « odds ratio » significatif de 3.5. Une tendance similaire est apparue pour le génotype du CYP2D6. Le « nested matched case-control design » semble une méthode valide qui présente cependant une difficulté : trouver des patients-contrôles dans le cadre d'une seule clinique psychiatrique. Par contre la conduite d'une « nested case-control study » sans appariement est recommandable.Sur la base de notre expérience de l'étude AMSP+ et le fait que nous disposons que de peux de données justifiant des monitorings de taux plasmatiques et/ou de tests pharmacogénétiques de routine, nous avons développé un test algorithme nommé « TDMplus » (TDM + vérification d'interactions médicamenteuses + tests pharmacogénétique).Des programmes de pharmacovigilances comme celui de l'AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie = pharmacovigilance en psychiatrie) collectent les effets secondaires graves chez les patients psychiatriques hospitalisés pour identifier des signaux d'alertes. La publication de certains de ces cas même anecdotiques est précieuse. Elle décrit des événements rares et quelques fois une hypothèse sur le potentiel d'une interaction médicamenteuse peut ainsi être confirmée. Sept publications de cas sont résumées ici.Dans le cadre de cette thèse, on a développé un programme informatisé sur internet (en allemand) - mediQ.ch - pour estimer le potentiel de risques d'une interaction médicamenteuse afin d'offrir en ligne ces informations utiles aux cliniciens. Les estimations de risques sont fondées sur des informations cliniques (y compris les profils d'effets secondaires) et pharmacologiques pour chaque médicament ou substance combinés. Le programme donne aussi des informations sur les facteurs de risques comme l'insuffisance rénale et hépatique et certains génotypes. Actuellement il décrit en détail les interactions potentielles de plus de 20'000 paires de médicaments, et celles de 2000 substances actives avec leurs voies de métabolisation et de transport. Chaque information mentionne sa source d'origine; un lien hypertexte permet d'y accéder. Le programme mediQ.ch est régulièrement consulté par les cliniciens de 100 hôpitaux et par 300 praticiens indépendants. Les premières validations et comparaisons avec d'autres programmes sur les interactions médicamenteuses montrent de bons résultats.En conclusion : le monitorage thérapeutique des médicaments, les programmes informatisés contenant l'information sur le potentiel d'interaction médicamenteuse et les tests pharmacogénétiques sont de précieux outils en pharmacovigilance. Nous proposons de les utiliser en respectant l'algorithme « TDM plus » que nous avons développé.

Strength of family history in predicting levels of blood pressure, plasma glucose and cholesterol

Rapport de synthèse : L'histoire familiale reflète non seulement la susceptibilité génétique d'un individu à certaines maladies mais également ses comportements et habitudes, notamment partagées au sein d'une famille. L'hypertension artérielle, le diabète et l'hypercholestérolémie sont des facteurs de risque cardio-vasculaire modifiables hautement prévalent. L'association entre l'histoire familiale d'hypertension artérielle ou de diabète et le risque accru de développer de l'hypertension artérielle ou du diabète, respectivement, a été préalablement établie. Par contre, le lien entre l'histoire familiale de facteurs de risque cardio-vasculaire et les traits continus correspondants n'avaient jamais été mis clairement en évidence. De même, la signification d'une histoire familiale inconnue n'avait jusqu'alors pas été décrite. Ce travail, effectué dans le cadre de l'étude Colaus (Cohorte Lausannoise), une cohorte regroupant un échantillon composé de 6102 participants âgés de 35 à 75 ans sélectionnés au hasard dans la population lausannoise, a permis de décrire en détail la relation entre l'histoire familiale des facteurs de risque cardio-vasculaires et les trait correspondants dans la population étudiée. Les différentes analyses statistiques ont permis de mettre en évidence une relation forte entre l'histoire familiale d'hypertension artérielle, de diabète ainsi que de l'hypercholestérolémie et leurs traits dichotomique et continu correspondants. Les anamnèses des frères et soeurs avaient des valeurs prédictives positives plus élevées que les anamnèses parentales. Ceci signifie que les programmes de dépistage ne prenant en compte que l'histoire familiale des frères et soeurs seraient probablement plus efficaces que ceux qui comportent l'évaluation des anamnèses paternelle et maternelle. Plus de 40% des participants ignoraient l'histoire familiale d'hypertension d'au moins un des membres de leur famille. Ceux-ci avaient des valeurs de tension artérielle systolique plus élevées que ceux dont l'histoire familiale était négative, permettant de souligner la valeur prédictive du fait de ne pas connaître l'histoire familiale d'hypertension artérielle. Ces résultats montrent également que, lors d'analyses de la relation entre l'anamnèse familiale de facteurs de risque cardiovasculaires et leurs traits correspondants, les participants donnant des réponses négatives doivent être distingués de ceux qui ne connaissent pas leur anamnèse familiale. Les résultats de cette étude confirment la place centrale qu'occupe l'anamnèse familiale dans l'évaluation du risque cardio-vasculaire auprès de la population générale. L'importance de cet outil prédictif simple et bon marché ne va cesser d'augmenter avec la disponibilité croissante d'information génétique détaillée pour les maladies cardiovasculaires communes.

La sécurité publique en Asie Mineure sous le Principat (Ier-IIIème s. ap. J.-C.) : institutions municipales et institutions impériales dans l'Orient romain

Présentation du plan La présente recherche se divise en cinq chapitres, plus l'introduction et la conclusion. Chaque chapitre s'ouvre par quelques mots de présentation dévoilant son contenu et expliquant son objectif, ainsi que la méthode adoptée. C'est pourquoi je ne ferai ici que d'exposer en termes généraux la façon dont s'articule le travail dans son ensemble. Les chapitres I et II sont consacrés à l'étude du contexte historique, juridique et social dans lequel s'exerce le maintien de l'ordre dans les provinces romaines d'Asie Mineure à l'époque impériale. Ils permettront de saisir quelles sont les spécificités structurelles des provinces anatoliennes dans le domaine de la sécurité publique, ainsi que d'affiner notre définition du maintien de l'ordre. Le chapitre I donnera un aperçu historique de la pénétration romaine en Anatolie depuis la période républicaine en insistant sur les changements que cela a entraînés pour cette région dans le domaine de la sécurité publique. Quant au chapitre II, il dévoilera les principaux facteurs sociaux venant ordinairement menacer l'ordre public dans les provinces anatoliennes. Ces deux premiers chapitres serviront de préambule à l'analyse proprement dite des institutions chargées de veiller à la sécurité publique en Anatolie sous le Principat, qui sera proposée dans les chapitres suivants. Les chapitres III et IV, qui sont les plus volumineux, forment le coeur de l'étude. J'y examine en parallèle les institutions municipales et les structures impériales et militaires actives dans le maintien de l'ordre présentes en Asie Mineure. Ces deux chapitres sont les plus techniques dans ce sens que chaque institution répertoriée y est décrite et examinée en détail, principalement sur la base de sources épigraphiques et juridiques. Le but est de déterminer l'origine, la diffusion, les compétences et l'utilité de chacune des structures retenues. Le chapitre V, pour sa part, est réservé à l'étude des conditions nécessaires à l'intervention directe de l'armée romaine dans les provinces anatoliennes. J'y observe aussi plusieurs cas limites où l'action des cités et celle de l'armée romaine s'entremêlent. Ce sera l'occasion de s'interroger sur l'existence d'une éventuelle répartition des tâches entre les cités et les autorités impériales en matière d'ordre public dans les provinces. Les chapitres II à V se terminent, en outre, par un bilan où les principales idées qui y ont été développées sont reprises sous la forme d'une conclusion intermédiaire. Dans la conclusion générale, j'analyse l'interaction des diverses institutions que j'aurai étudiées, dans l'intention de porter un jugement global sur la manière dont la sécurité publique est gérée dans les provinces d'Asie Mineure durant les trois premiers siècles de notre ère. Je chercherai également à savoir si la situation que j'aurai reconnue pour le cas des provinces anatoliennes est la règle pour le reste de l'empire ou si, au contraire, il s'agit d'une exception. J'en tirerai des observations générales sur le mode d'organisation et de gestion de l'empire sous le Principat, comme je me suis proposé de le faire. On trouvera à la fin du volume trois appendices historiques rassemblant de courtes digressions qui viennent s'adjoindre au corps central de l'étude; des appendices épigraphiques énumérant sous forme de listes un grand nombre des inscriptions utiles à l'élaboration de cette recherche; une bibliographie générale avec mention des abréviations employées; des illustrations et cartes; enfin, des index. Je terminerai par quelques avertissements d'ordre pratique nécessaires à la bonne consultation de ce livre. Pour ce qui est des renvois internes (lorsque je renvoie à un chapitre ou à une section de chapitre en général, et non à des pages précises), les numéros des chapitres sont exprimés en chiffres romains, tandis que les numéros des sous-chapitres sont exprimés en chiffres arabes: «Voir chap. V. 2.» signifie donc «voir section 2 du chapitre V». En ce qui concerne les inscriptions contenues dans les appendices épigraphiques, elles sont citées sous la forme d'une lettre suivie d'un numéro, par exemple «B 24»: la lettre renvoie aux listes des appendices épigraphiques (liste B dans cet exemple), le chiffre arabe au numéro de l'inscription dans la liste en question (inscription n° 24 de la liste B en l'occurrence). Quant aux notes de bas de page, la numérotation reprend au début de chaque chapitre. Sauf mention contraire, les dates s'entendent après Jésus-Christ et les traductions sont les miennes. Les abréviations utilisées pour les références aux sources primaires (sources littéraires, juridiques, épigraphiques, papyrologiques, numismatiques) et à la littérature secondaire sont développées dans la bibliographie. Enfin, je voudrais préciser que mon travail ne se veut pas une étude de géographie historique. Je ne me suis donc pas servi, en général, de cartes archéologiques, mais j'ai recouru le plus souvent, pour la localisation des villes et des régions que je mentionne, aux cartes du nouvel atlas Barrington, qui sont très commodes et tout à fait satisfaisantes pour une étude historique d'ensemble comme la mienne.

Evolution in structured populations

Cet article est un compte-rendu du colloque "Evolution in Structured Population", tenu du 14 au 16 Septembre 1994 à l'Université de Lausanne. Consacré aux causes écologiques et conséquences évolutives d'horizons divers (zoologie, botanique, anthropologie, mathématiques), utilisant des approches variées, aussi bien empiriques que théoriques. Plusieurs exemples concrets de structurations génétiques de populations naturelles ont été documentés, et leurs causes analysées. Celles-ci sont variées, certaines étant extrinsèques à la biologie des espèces concernées (distances géographique, barrières écologiques, etc), d'autres intrinsèques (stratégies de reproduction, mutations chromosomiques). Les outils quantitatifs les plus largement utilisés pour analyser ces structures restent les F-statistiques de Whright; elles ont néanmoins fait l'objet de plusieurs critiques: d'une part, elles n'exploitent pas toute l'information disponible (certains orateurs ont d'ailleurs proposé diverses améliorations dans ce sens); d'autre part, les hypothèses qui sous-tendent leur interprétation conventionelle (en particulier l'hypothèse de populations à l'équilibre) sont régulièrement violées. Plusieurs des travaux présentés se sont précisément intéressés aux situations de déséquilibre et à leurs conséquences sur la dynamique et l'évolution des populations. Parmi celles ci: l'effet d'extinctions démiques sur les stratégies de dispersion des organismes et la structure génétique de leurs métapopulations, l'inadéquation du modèle classique de métapopulation, dit modèle en île (les modèles de diffusion ou de "pas japonais" (stepping stone) semblent généralement préférables), et le rôle de la "viscosité" des populations, en particulier en relation avec la sélection de parentèle et l'évolution de structures sociales. Le rôle important d'événements historiques sur les structures actuelles a été souligné, notamment dans le cadre de contacts secondaires entre populations hautement différenciées, leur introgression possible et la biogéographie de taxons vicariants. Parmi les problèmes récurrents notés: l'identification de l'unité panmictique, l'échelle de mesure spatiale appropriée, et les difficulté d'estimation des taux de migration et de flux de gènes. Plusieurs auteurs ont relevé la nécessité d'études biologiques de détail: les structures génétiques n'ont d'intérêt que dans la mesure où elles peuvent être situées dans un contexte écologique et évolutif précis. Ce point a été largement illustré dans le cadre des realtions entre structures génétiques et stratégies de reproduction/dispersion.

VOLUMES RELIES du Cabinet des titres : recherches de noblesse, armoriaux, preuves, histoires généalogiques. Inventaire des titres de propriété et autres de l'amiral Gaspard de Coligny.

L'inventaire débute par le détail d'une « liasse en laquelle sont les principaulx tiltres comme la chastellenie de Chastillon a esté vendue à la maison des Bragues, et comme de ladicte maison elle est venue ès maisons de Lourdin, de Salligny et de Colligny. »

Evolution of Y chromosomes : lessons from mammals and amphibians

RÉSUMÉ : Le sexe des individus peut être déterminé par l'environnement ou la génétique. Lorsque la détermination du sexe est génétique, il y a dans le génome, la présence de chromosomes spécifiques qui détermineront le sexe. Dans cette thèse, j'ai étudié l'évolution des chromosomes sexuels et dans quel contexte des marqueurs sur ces chromosomes peuvent être utilisés. Pour explorer la formation du chromosome Y, nous avons étudié les caractéristiques des chromosomes sexuels chez la rainette verte, Hyla arborea. Dans un premier temps, nous avons utilisé un marqueur situé sur les chromosomes sexuels X et Y chez plusieurs espèces appartenant au groupe de la rainette verte. Cela nous a permis de révéler chez toutes ces espèces une hétérogamétie mâle. Dans un deuxième temps, nous avons tiré profit de deux autres marqueurs situés sur les chromosomes sexuels pour montrer que la recombinaison est supprimée chez les mâles mais pas chez les femelles. Pour expliquer la réduction de la variabilité sur le chromosome Y, il n'est pas nécessaire d'invoquer le balayage sélectif ou la sélection d'arrière-plan : le nombre de copies plus petit du chromosome Y dans le génome et l'absence de recombinaison suffisent à l'expliquer. Nous avons également analysé plus en détail la suppression de la recombinaison chez les mâles de H. arborea. Les modèles classiques de l'évolution des chromosomes sexuels supposent que la taille de la région non-recombinante augmente progressivement pendant l'évolution du chromosome Y, due à l'accumulation de changements structuraux. Dans cette étude, nous montrons un modèle différent, à savoir que la recombinaison est supprimée ou diminuée non seulement sur les chromosomes sexuels mais aussi sur les autosomes chez les mâles, dû à l'action de modificateurs généraux. En utilisant des marqueurs localisés sur le chromosome Y, ainsi que sur l'ADN mitochondrial et le chromosome X, nous avons étudié l'histoire évolutive de la musaraigne musette, Crocidura russula. Cette étude illustre que les analyses génétiques avec plusieurs types de marqueurs génétiques peuvent faciliter l'interprétation de l'histoire évolutive des espèces, mais que l'utilisation des marqueurs sur les chromosomes X et Y pour des études phylogéographiques est limitée par le peu de polymorphisme observé sur ces deux types de marqueurs. Le même jeu de données combiné avec des simulations a été employé pour comprendre les facteurs responsables de la faible variabilité sur le chromosome Y qui peut être expliqué, dans notre étude, par la démographie et les traits d'histoire de vie de C. russula. SUMMARY The sex of an individual is determined either by its environment or its genetics. Genetic sex determination relies on the presence of specific chromosomes that will determine the sex of their bearer. In this thesis, I studied the evolution of the sex chromosomes and the context in which markers on this type of chromosomes can be used. To explore the evolution of a Y chromosome, we studied the nascent sex chromosomes in the European tree frog Hyla arborea. First; we amplified a sex specific marker in several related species of European tree frog and found a homogeneous pattern of male heterogamety. Secondly, we used two additional sex-specific markers to show that recombination is suppressed in males but not in females. There is, therefore, no need to invoke background selection or selective sweeps to explain the reduced genetic variability on the Y chromosome, because the lower number of copies of the Y chromosomes per breeding pair and the absence of recombination are sufficient. To further analyze the suppression of recombination in male European. tree frogs, we constructed a microsatellite linkage map for this species. Classical models of sex-chromosome evolution assume that the non-recombining region expands progressively during the long-term evolution of the Y chromosome, owing to the accumulation of structural changes. Here we show a strikingly different pattern: recombination is suppressed or depressed both on sex chromosomes and autosomes in the heterogametic sex, presumably due to the action of general modifiers. We investigated the evolutionary history of the greater white-toothed shrew, Crocidura russula, using markers on both sex chromosomes and mtDNA. This study illustrates that multilocus genetic analyses facilitates the interpretation of a species' evolutionary history. It also demonstrates that phylogeographic inferences from X and Y chromosomal markers are restricted by the low levels of observed polymorphism. Combining this genetic study with simulations, we determined that the demography and the life-history traits of this species can alone be responsible for the low Y diversity. In conclusion, this thesis shows that sex chromosomes, in combination with autosomes or mtDNA, are necessary to understand the evolution of sex chromosomes and to precisely infer the population history of a species.

Bible. A.T. (hébreu). Bible. A.T. Petits Prophètes. Hagiographes (hébreu)

Collegi Societatis Jesu Colonia. Ex-libris

Partial melting of basic dykes in the contact aureoles of two shallow-level, gabbro-pyroxenite intrusions, Fuerteventura

THESIS ABSTRACT Low-pressure anatexis of basic dykes gave rise to unusual, zebra-like migmatites, in the contact metamorphic aureoles of two layered gabbro-pyroxenite intrusions, PXl and PX2, in the root zone of an ocean island, Fuerteventura Basal Complex (Canary Islands). This thesis focuses on the understanding of processes attributing to the partial melting and formation of these migmatites, characterised by a dense network of closely spaced, millimetre-wide leucocratic segregations with perfectly preserved igneous textures. The presence of fluids are required to decrease the solidus of basic igneous lithologies, to allow partial melting in such aloes-pressure (1-2 kb) environment. An oxygen isotope study was thus carried out on dykes inside and beyond the PX2 aureole, in order to decipher the nature and origin of such fluids. Low or negative δ18O values were obtained for whole rocks and mineral-separates, decreasing towards the contact, with the intrusion itself retaining fairly high values. This trend has been attributed to the advection of meteoric water during magma emplacement, with increasing fluid/rock ratios (higher dyke intensities towards the intrusion acting as fluid-pathways) and higher temperatures promoting increasing exchange during recrystallisation. A comparison of whole rock and mineral major- and trace- element data allowed the redistribution of elements .between different mineral phases and generations, during contact metamorphism and partial melting to be assessed. Certain trace-elements, e.g. Zr, Hf, Y, and REEs, were internally redistributed during contact metamorphic recrystallisation, causing- the enrichment of neocrystallised diopsides compared to relict phenocrysts. This has been assigned to the liberation of trace elements on the breakdown of primary minerals, kaersutite and sphene, on entering the thermal aureole. Major and trace element compositions of minerals in migmatite melanosomes and leucosomes are almost identical, pointing to a syn- or post- solidus reequilibration on cooling of the migmatite terrain. The mineralogical, textural and geochemical evolution of dykes in a contact metamorphic aureole, is recorded around an apophysis of the PX1 intrusion, where there is evidence of incipient partial melting. Hydrothermal mineral pseudomorphs in the outer parts of the aureole are progressively replaced by dry mineral assemblages, with increasingly recrystallised diopside and evidence of partial melting -the extent of which varies from one lithology to another. The appearance of more mafic lithologies towards the intrusion, with lower whole rock SiO2 and mobile element abundances, e.g. Rb, Cs, K, has been explained by the migration and accumulation of feldspathic material into leucosomes outside the samples. A micro-structural study of leucosomes and leucocratic pods, with the aid of high-resolution X-ray computed micro-tomography (HRXµCT), allowing the visualization and quantification of shapes and orientations, was carried out in order to better understand the processes of melt segregation in the PX1 aureole. Leucocratic pods, representing former amygdales, are considered as natural strain ellipsoids. Their short axes are oriented perpendicular to leucosome planes, which sub-parallel the intrusive contact. Leucosomes thus effectively represent foliation planes. This implies that the direction of maximum shortening, during migmatisation, was perpendicular to the orientation of leucosomes, contradicting earlier models that suggest leucosomes represent tension veins. RESUME DE LA THESE Un phénomène rare de fusion partielle de filons basiques à basse pression a été étudié dans les auréoles de contact de deux intrusions litées de gabbro-pyroxénite, PX1 et PX2, localisées dans le soubassement de l'île volcanique de Fuerteventura aux Canaries. Cette anatexie a engendré des migmatites finement zébrées d'aspect très inhabituel, dont les processus de formation ont été étudiés dans le présent travail. Ces roches sont caractérisées par un réseau dense de veinules leucocrates d'épaisseur millimétrique, dont les textures ignées sont parfaitement préservées. La fusion partielle de roches basiques à basse pression (1-2 kbar) requiert la présence d'eau afin d'abaisser le solidus du système à des températures géologiquement réalistes. Une étude comparative des isotopes de l'oxygène a ainsi été menée sur des filons respectivement affectés et non affectés par le métamorphisme de contact, afin de confirmer la présence de ces fluides, de déterminer l'importance de leur interaction avec les roches et leur origine. Des valeurs de δ180 basses ou négatives ont été mesurées sur roche totale et minéraux séparés, décroissantes en direction du contact, alors que l'intrusion elle-même a conservé des valeurs élevées. Ce gradient a été attribué à l'advection d'eau météorique durant la mise en place du magma, les températures les plus élevées favorisant d'autant plus la circulation des fluides et les échanges isotopiques durant la recristallisation des roches. Cette recristallisation engendré une redistribution chimique complète des éléments entre les différentes générations de minéraux résultant du métamorphisme de contact et de l'anatexie, mise en évidence par microanalyse. Certains éléments traces comme Zr, Hf, Y et les REE ont été concentrés dans le diopside néoformé consécutivement à la déstabilisation de minéraux primaires riches en ces éléments comme la kaersutite ou le sphène. Les compositions en éléments majeurs et traces des minéraux des mélanosomes et leucosomes des migmatites sont pratiquement identiques, indiquant une rééquilibration syn- à postsolidus lors du refroidissement de l'auréole de contact. La transformation progressive des filons basiques au niveau de leur minéralogie, textures et composition chimique a pu être observée en détail à l'approche du contact d'une apophyse de l'intrusion PX1. La paragenèse magmatique initiale n'est jamais préservée, les faciès les plus distants du contact étant constitués d'un assemblage pseudomorphique hydrothermal. Ce dernier est progressivement remplacé par des assemblages anhydres incluant du diopside néoformé, puis apparaissent les premiers signes de fusion partielle, dont l'importance varie fortement d'une lithologie à l'autre. L'apparition de faciès plus basiques en direction du contact, avec des teneurs réduites en SiO2 et en éléments incompatibles tels Rb, Cs, K, a été attribuée à l'échappement de leucosomes feldspathiques hors du système. Une étude microstructurale de la distribution spatiale du matériel leucocrate au sein des migmatites par microtomographie X de haute résolution (HRXµCT) a été menée pour mieux comprendre les processus de ségrégation des liquides dans l'auréole de PX1. De petites entités ovoïdes, représentant d'anciennes structures amygdalaires au sein des filons, ont été considérées comme des ellipsoïdes marqueurs de la déformation finie. Leur petit axe est orienté perpendiculairement aux plans définis par les leucosomes, eux-mêmes subparallèles au contact intrusif. Les leucosomes matérialisent donc des plans de clivage. Ainsi, la direction de raccourcissement maximum durant la fusion partielle était perpendiculaire à l'orientation des leucosomes, contrairement à ce qui a été dit dans de précédentes publications, qui suggéraient que les leucosomes représentaient des veines de tension. RESUME DE LA THESE (POUR LE GRAND PUBLIC) L'observation directe du soubassement d'une île volcanique est une occasion rare, accessible dans le «complexe de base » de l'île canarienne de Fuerteventura. Ce dernier a enregistré divers phénomènes magmatiques, métamorphiques et de fusion partielle induits par l'intrusion répétée de magmas alimentant des appareils volcaniques sus jacents, sous forme de petits plutons, essaims de filons et complexes annulaires de gabbros alcalins, pyroxénites, syénites et carbonatites. Dans ce contexte de flux de chaleur élevé, des filons basiques ont subi une fusion partielle au contact de deux intrusions de gabbro-pyroxénite, un phénomène extrêmement rare à une profondeur aussi réduite, estimée à quelque 3-6 km. Les produits de cette fusion partielle sont des liquides très riches en feldspath, concentrés en un réseau dense de veinules blanches (leucosomes) au sein du matériau résiduel sombre non fondu (mélanosome) pour former ce qu'on appelle des migmatites. Outre les aspects pétrologiques liés à la formation de ces migmatites, l'intérêt majeur du phénomène réside dans le fait qu'il puisse représenter la source des magmas évolués parfois observés sur les îles océaniques. A des pressions aussi faibles que dans le soubassement de Fuerteventura (1-2 Kbar), la présence de fluides abondants est nécessaire pour abaisser la température de début de fusion des roches (solidus) à des valeurs géologiquement réalistes. Des expériences ont montré que même en présence de plusieurs %-poids d'eau, une température de 1000°C était encore nécessaire pour obtenir une proportion de liquide équivalente à celle observée sur le terrain, soit 25%. Or les magmas alcalins des îles océaniques, bien qu'hydratés, n'en contiennent de loin pas autant, ce qui implique une source d'eau externe. Une étude isotopique de l'oxygène a été entreprise afin de tester cette hypothèse. Les valeurs obtenues en 5180 sont basses ou négatives et indiquent l'influence d'eau d'origine météorique. Cette eau de pluie se serait infiltrée le long des filons depuis la surface du volcan et les aurait complètement hydrothermalisés en profondeur (situation encore visible à l'extérieur de l'auréole de contact), leur permettant ainsi de stocker l'eau nécessaire à leur fusion partielle ultérieure. L'interaction entre eau de pluie et filons a été d'autant plus importante que ces derniers étaient proches du contact avec l'intrusion, ce qui suggère que la circulation de ces eaux et leur interaction avec les roches a été favorisée par la chaleur fournie par l'intrusion elle-même. Un autre aspect de ce travail s'est focalisé sur la redistribution des éléments traces au sein des minéraux des filons basiques durant le métamorphisme de contact et la fusion partielle. Ainsi, le pyroxène de seconde génération est-il sensiblement enrichi en traces telles Zr, Hf, Y et les terres rares, par rapport au pyroxène magmatique originel, en relation avec la déstabilisation de minéraux primaires riches en ces éléments tels le sphène et la kaersutite. Cependant, les compositions en éléments majeurs et traces des minéraux recristallisés des migmatites sont pratiquement les mêmes dans les leucosomes et les mélanosomes, suggérant une rééquilibration chimique complète durant le refroidissement de ces lithologies. Si certaines migmatites se sont comportées en système chimiquement fermé (hormis l'eau météorique), d'autres filons ont manifestement perdu une partie de leurs leucosomes, ainsi qu'en témoigne leur composition progressivement appauvrie en silice et autres éléments incompatibles mobiles, tels K et Rb à l'approche du contact de l'intrusion. Parallèlement à cette évolution chimique, les paragenèses hydrothermales distantes du contact sont progressivement remplacées par des paragenèses anhydres, puis par l'apparition des premiers leucosomes, tandis que les textures magmatiques initiales sont complètement effacées au profit d'une combinaison de textures magmatique dans les leucosomes et en mosaïque dans les mélanosomes. Enfin, la distribution spatiale des liquides de fusion partielle a été étudiée par microtomographie X de haute résolution, dans des filons contenant des entités ovoïdes leucocrates, sans doute d'anciennes amygdales à zéolites. Ces dernières ont été considérées comme des ellipsoïdes de la déformation finie. L'orientation de leur petit axe, perpendiculaire au plan défini par les veinules de leucosomes, indique que ces derniers représentent des plans de clivage perpendiculaires à la direction de raccourcissement maximum. Ainsi, la ségrégation des liquides de fusion partielle se serait faite dans les plans de compression et non dans des plans de dilatation, contrairement à ce que laisserait penser le sens commun.

Méthodologie intégrée de microgravimétrie en milieu urbain : test d'application au génie civil sur le métro M2 de Lausanne

RESUME Dès le printemps 2004, la construction d'une 2ème ligne de métro est entreprise dans la ville de Lausanne en Suisse. En reliant Ouchy, au bord du lac Léman (alt. 373 m) à Epalinges (alt. 711 m), le nouveau métro "M2" traversera dès 2008 l'agglomération lausannoise du Sud au Nord sur une distance de 6 km. Depuis l'avant-projet, en 1999, une grande quantité de données géologiques a été récolté et de nombreux forages exécutés sur le site. Ceci nous a donné une occasion unique d'entreprendre une étude de microgravimétrique urbaine de détail. Le mode de creusement du tunnel dépend fortement des matériaux à excaver et il est classiquement du domaine du géologue, avec ses connaissances de la géologie régionale et de la stratigraphie des forages, de fournir à l'ingénieur un modèle géologique. Ce modèle indiquera dans ce cas l'épaisseur des terrains meubles qui recouvrent le soubassement rocheux. La représentativité spatiale d'une information très localisée, comme celle d'un forage, est d'autant plus compliquée que le détail recherché est petit. C'est à ce moment là que la prospection géophysique, plus spécialement gravimétrique, peut apporter des informations complémentaires déterminantes pour régionaliser les données ponctuelles des forages. La microgravimétrie en milieu urbain implique de corriger avec soin les perturbations gravifiques sur la mesure de la pesanteur dues aux effets de la topographie, des bâtiments et des caves afin d'isoler l'effet gravifique dû exclusivement à l'épaisseur du remplissage des terrains meubles. Tenant compte de l'intensité des corrections topographiques en milieu urbain, nous avons donné une grande importance aux sous-sols, leurs effets gravifiques pouvant atteindre l'ordre du dixième de mGal. Nous avons donc intégré ces corrections celle de topographie et traité les effets des bâtiments de manière indépendante. Nous avons inclus dans le modèle numérique de terrain (MNT) la chaussée et les sous-sols afin de construire un modèle numérique de terrain urbain. Nous utiliserons un nouvel acronyme « MNTU »pour décrire ce modèle. Nous proposons d'établir des cartes de corrections topographiques préalables, basées sur les données à disposition fournies par le cadastre en faisant des hypothèses sur la profondeur des sous-sols et la hauteur des bâtiments. Les deux zones de test choisies sont caractéristiques des différents types d'urbanisation présente à Lausanne et se révèlent par conséquent très intéressantes pour élaborer une méthodologie globale de la microgravimétrie urbaine. Le but était d'évaluer l'épaisseur du remplissage morainique sur un fond rocheux molassique se situant à une profondeur variable de quelques mètres à une trentaine de mètres et d'en établir une coupe dans l'axe du futur tracé du métro. Les résultats des modélisations se sont révélés très convaincants en détectant des zones qui diffèrent sensiblement du modèle géologique d'avant projet. Nous avons également démontré que l'application de cette méthode géophysique, non destructive, est à même de limiter le nombre de sondages mécaniques lors de l'avant-projet et du projet définitif, ce qui peut limiter à la fois les coûts et le dérangement engendré par ces travaux de surface. L'adaptabilité de la technique gravimétrique permet d'intervenir dans toutes les différentes phases d'un projet de génie civil comme celui de la construction d'un métro en souterrain. KURZFASSUNG Seit dem Frühling 2004 ist in der Stadt Lausanne (Schweiz) die neue U-Bahn "M2" in Konstruktion. Diese soll auf 6 km Länge die Lausanner Agglomeration von Süd nach Nord durchqueren. Die dem Projekt zu Grunde liegende technische Planung sieht vor, daß die Bahnlinie hauptsächlich in der Molasse angesiedelt sein wird. Seit dem Vorentwurf (1999) ist eine große Anzahl geologischer Angaben gesammelt worden. Daraus ergab sich die einmalige Gelegenheit, die Informationen aus den damit verbundenen zahlreichen Bohrungen zu einer detaillierten mikrogravimetrischen Studie der Stadt Lausanne zu erweitern und zu vervollständigen. Das Ziel bestand darin, die Mächtigkeit der die Molasseüberdeckenden Moräneablagerung abzuschätzen, um eine entsprechendes geologisches Profile entlang der künftigen Bahnlinie zu erstellen. Weiterhin sollte gezeigt werden, daß die Anwendung dieser nicht-invasiven geophysikalischen Methode es ermöglicht, die Anzahl der benötigten Bohrungen sowohl in der Pilotphase wie auch im endgültigen Projekt zu reduzieren, was zu wesentlichen finanziellen Einsparungen in der Ausführung des Werkes beitragen würde. Die beiden in dieser Studie bearbeiteten Testzonen befinden sich im Nordteil und im Stadtzentrum von Lausanne und sind durch eine unterschiedliche Urbanisierung charakterisiert. Das anstehende Gestein liegt in verschiedenen Tiefen: von einigen Metern bis zu etwa dreißig Metern. Diese Zonen weisen alle Schwierigkeiten einer urbanen Bebauung mit hoher Verkehrsdichte auf und waren daher massgebend bei der Ausarbeitung einer globalen mikrogravimetrischen Methodologie für die Stadt Lausanne. Die so entwickelte Technik ermöglicht, die störenden Auswirkungen der Topographie, der Gebäude, der Keller und der Öffentlichen Infrastrukturen sorgfältig zu korrigieren, um so die ausschließlich auf die Mächtigkeit des Lockergesteins zurückzuführenden Effekte zu isolieren. In Bezug auf die Intensität der Auswirkungen der topographischen Korrekturen im Stadtgebiet wurde den Untergeschossen eine besonders grosse Bedeutung zugemessen da die entsprechenden Schwerkrafteffekte eine Grösse von rund einem Zehntel mGal erreichen können. Wir schlagen deshalb vor, vorläufige Karten der topographischen Korrekturen zu erstellen. Diese Korrekturen basieren auf den uns vom Katasterplan gelieferten Daten und einigen Hypothesen bezüglich der Tiefe der Untergeschosse und der Höhe der Gebäude. Die Verfügbarkeit einer derartigen Karte vor der eigentlichen gravimetrischen Messkampagne würde uns erlauben, die Position der Meßstationen besser zu wählen. Wir sahen zudem, daß ein entsprechenden a priori Filter benutzt werden kann, wenn die Form und die Intensität der Anomalie offensichtlich dem entsprechenden Gebäude zugeordnet werden können. Diese Strategie muß jedoch mit Vorsicht angewandt werden, denn falls weitere Anomalien dazukommen, können bedeutende Verschiebungen durch Übèrlagerungen der Schwerewirkung verschiedener Strukturen entstehen. Die Ergebnisse der Modellierung haben sich als sehr überzeugend erwiesen, da sie im Voraus unbekannte sensible Zonen korrekt identifiziert haben. Die Anwendbarkeit der in dieser Arbeit entwickelten gravimetrischen Technik ermöglicht es, während allen Phasen eines Grossbauprojekts, wie zum Beispiel bei der Konstruktion einer unterirdischen U-Bahn, einzugreifen. ABSTRACT Since Spring of 2004 a new metro line has been under construction in the city of Lausanne in Switzerland. The new line, the M2, will be 6 km long and will traverse the city from south to north. The civil engineering project determined that the line would be located primarily in the Molasse. Since the preparatory project in 1999, a great quantity of geological data has been collected, and the many drillings made on the site have proved to be a unique opportunity to undertake a study of urban microgravimetry. The goal was to evaluate the thickness of the morainic filling over the molassic bedrock, and to establish a section along the axis of the future line. It then had to be shown that the application of this nondestructive geophysical method could reduce the number of mechanical surveys required both for a preparatory and a definitive project, which would lead to real savings in the realization of a civil engineering project. The two test zones chosen, one in the northern part of the city and one in the city centre, are characterised by various types of urbanisation. Bedrock is at a depth varying from a few metres to about thirty metres. These zones well exemplify the various difficulties encountered in an urban environment and are therefore very interesting for the development of an overall methodology of urban microgravimetry. Microgravimetry in an urban environment requires careful corrections for gravific disturbances due to the effects of topography, buildings, cellars, and the infrastructure of distribution networks, in order to isolate the gravific effect due exclusively to the thickness of loose soil filling. Bearing in mind the intensity of the topographic corrections in an urban environment, we gave particular importance to basements. Their gravific effects can reach the order of one tenth of one meal, and can influence above all the precision of the Bouguer anomaly. We propose to establish preliminary topographic correction charts based on data provided to us by the land register, by making assumptions on the depths of basements and the heights of buildings. Availability of this chart previous to a gravimetry campaign would enable us to choose optimum measuring sites. We have also seen that an a priori filter can be used when the form and the intensity of the anomaly correspond visually to the corresponding building. This strategy must be used with caution because if other anomalies are to be associated, important shifts can be generated by the superposition of the effects of different structures. The results of the model have proved to be very convincing in detecting previously unknown sensitive zones. The adaptability of the gravimetry technique allows for application in all phases of a civil engineering project such as the construction of an underground metro line. RIASSUNTO Dalla primavera 2004 una nuova linea metropolitana é in costruzione nella città di Losanna in Svizzera. La nuova metropolitana "M2" traverserà per la lunghezza di 6 km il centro urbano di Losanna da sud a nord. II progetto d'ingegneria civile prevedeva un tracciato situato essenzialmente nel fondo roccioso arenaceo terziario (molassa). Dalla redazione del progetto preliminare, avvenuta nel 1999, una grande quantità di dati geologici sono stati raccolti e sono stati eseguiti numerosi sondaggi. Questo sì é presentato come un'occasione unica per mettere a punto uno studio microgravimetrico in ambiente urbano con lo scopo di valutare lo spessore dei terreni sciolti di origine glaciale che ricoprono il fondo roccioso di molassa e di mettere in evidenza come l'applicazione di questo metodo geofisico non distruttivo possa limitare il numero di sondaggi meccanici nella fase di progetto preliminare ed esecutivo con conseguente reale risparmio economico nella realizzazione di una tale opera. Le due zone di test sono situate una nella zona nord e la seconda nel centro storico di Losanna e sono caratterizzate da stili architettonici differenti. II fondo roccioso é situato ad una profondità variabile da qualche metro ad una trentina. Queste due zone sembrano ben rappresentare tutte le difficoltà di un ambiente urbano e ben si prestano per elaborare una metodologia globale per la microgravimetria in ambiente urbano. L'applicazione di questa tecnica nell'ambiente suddetto implica la correzione attenta delle perturbazioni sulla misura dell'accelerazione gravitazionale, causate dalla topografia, gli edifici, le cantine e le infrastrutture dei sottoservizi, per ben isolare il segnale esclusivamente causato dallo spessore dei terreni sciolti. Tenuto conto, dell'intensità delle correzioni topografiche, abbiamo dato grande importanza alle cantine, poiché il loro effetto sulle misure può raggiungere il decimo di mGal. Proponiamo quindi di redigere una carta delle correzioni topografiche preliminare all'acquisizione, facendo delle ipotesi sulla profondità delle cantine e sull'altezza degli edifici, sulla base delle planimetrie catastali. L'analisi di questa carta permetterà di scegliere le posizioni più adatte per le stazioni gravimetriche. Abbiamo anche osservato che un filtro a priori, qualora la forma e l'intensità dell'anomalia fosse facilmente riconducibile in maniera visuale ad un edificio, possa essere efficace. Tuttavia questa strategia deve essere utilizzata con precauzione, poiché può introdurre uno scarto, qualora più anomalie, dovute a differenti strutture, si sovrappongano. I risultati delle modellizzazioni si sono rivelati convincenti, evidenziando zone sensibili non conosciute preventivamente. L'adattabilità della tecnica gravimetrica ha mostrato di poter intervenire in differenti fasi di un progetto di ingegneria civile, quale è quella di un'opera in sotterraneo.

La Manie épistolaire : d'une analyse textuelle à une poétique des lettres asilaires conservées à la Collection de l'Art Brut

Relevant globalement de l'analyse de discours, cette thèse se propose en deux temps (questions de méthode, puis analyses) d'étudier dans le détail et d'interpréter des lettres asilaires initialement gardées au sein d'archives médicales de différents hôpitaux psychiatriques de Suisse romande et désormais conservées à la Collection de l'Art Brut, à Lausanne. Ce transfert institutionnel noue le problème central posé par le corpus recueilli : quelle lecture accorder à ces productions qui, dans ces conditions, semblent échapper à toute catégorisation générique a priori ou, en reformulant l'interrogation, en quoi est-ce que les oeuvres d'art brut dépassent-elles leur statut de documents cliniques? Pour répondre à cette ample question, il faut une théorie du langage qui conceptualise des modalités de réception. En l'occurrence, les textes retenus sont abordés à partir de la théorie de Yénonciation, élaborée au moins depuis Emile Benveniste, qui implique de saisir le langage non à partir de la perspective de l'interprété mais depuis celle de l'interprétant.¦Une fois ce fondement énonciatif posé, de nombreux problèmes peuvent être posés et permettent d'architecturer le travail. L'énonciation installe en premier lieu l'univers du discours, qui implique de tenir globalement compte du primat de l'interdiscursivité, autant dans le geste raisonné de constitution du corpus que dans la conduite de son interprétation. En l'occurrence, la thématique de la folie est ici centrale : les production retenues ont en effet d'abord fait l'objet du diagnostic psychiatrique et y ont eu valeur de symptômes ; elles ont ensuite intégré les rangs de la Collection de l'Art Brut, dont les principaux artisans (Jean Dubuffet et Michel Thévoz en tête) ont beaucoup insisté sur le renouvellement du regard à apporter sur la folie, celle-ci y étant considérée pour ses vertus créatrices et contestatrices.¦Le cadrage (doublement) dialogique du corpus implique à grands traits de lier la folie et le langage ou, plus spécifiquement, de faire de la folie non plus une pathologie mais un problème de (théorie du) langage. Pour conceptualiser ce passage, les notions de manie et de manière (Dessons) sont primordiales. La première est dotée d'une mémoire psychiatrique et fait de la folie une maladie mentale dont souffre un individu doté de son empirie et d'une psycho-biologie. La seconde, en revanche, est énonciative et concerne la subjectivation d'un langage, si spécifique qu'il implique de sortir des catégories linguistiques conventionnelles pour le désigner et le décrire, inaptes à le rationaliser. La manière rejoint donc la folie parce qu'elle rend, littéralement, fou (elle déstabilise nos grilles préformatées de lecture). En ce sens, elle implique, dans le discours, de passer d'une énonciation qui n'est pas une simple interlocution (où le langage permet à un sujet de communiquer à propos de quelque chose à un autre sujet) à une énonciation dont la réception fait problème.¦Pour saisir cette énonciation dans le discours, il importe de se débarrasser d'une rhétorique des genres pour passer, radicalement, à une poétique de Γénonciation. La rhétorique ne peut appréhender la spécificité des textes retenus ou, autrement dit, leur mode propre de signifier, pour plusieurs raisons : elle se centre sur les effets provoqués par le discours sur un « auditoire » en vue de certaines visées préalables, elle instrumentalise le langage à des fins uniquement communicatives, elle repose sur un réalisme linguistique (le rapport presque naturel entre le signifiant et le concept qu'il est censé transcrire de façon transparente), elle n'a pas de théorie du sujet (sinon un bien trop flou « locuteur »).¦Une poétique de l'énonciation offre « au contraire » (l'opposition est caricaturale ici) l'avantage de traiter dans le discours d'une énonciation qui n'est pas pensée à partir de modèles collectifs (genres, signe linguistique, ...). Dans ce dernier cas, l'appréhension du discours ne peut considérer que des variations (quand ce n'est pas des « déviances » ou des symptômes) internes à tel ou tel modèle générique, pas remis en cause comme tel. En somme, une poétique renverse la pensée du langage : elle ne l'appréhende plus à partir de catégories qui lui sont externes, mais s'intéresse à des « procédés » indésignables a priori, ou, plus globalement, à un mode spécifique de signifier, c'est-à-dire qu'il ne « fait sens » que pour un seul langage - et pas un autre.¦Le langage est alors si subjectivé qu'il confond son statut d'objet avec celui de sujet. Pour preuve, on ne le désigne plus dans le discours à partir d'une catégorie sociale générique (« c'est une lettre »), mais à partir d'un « nom d'auteur » ou, plus spécifiquement, une manière (« c'est un Aloïse », par exemple pour le cas d'une oeuvre apparentée à l'art brut), sujet théorique de l'énonciation artistique. Cette forme-sujet, comme la nommait Henri Meschonnic dans sa théorie dite du poème, se reconnaît dans l'unité (sémantique) du texte et ouvre dans le discours à un système-sujet d'organisation identifiable à l'échelle élargie d'une oeuvre. Elle permet d'inscrire pleinement la démarche dans le cadre englobant non seulement de l'analyse du discours mais aussi d'une anthropologie linguistique.¦En somme, l'objet au centre de nos préoccupations fait de ce passage (d'une rhétorique à une poétique) un problème épistémologique. Les oeuvres d'art brut impliquent de passer d'une discursivité à une autre, d'une folie psychiatrique à une folie artistique, déplaçant la folie dans le champ social. Le langage dessine bel et bien la société. Ce travail permet finalement de comprendre la contribution du langage à la construction des réalités sociales, dans l'élaboration du sens qui s'y fabrique. Son orientation herméneutique aboutit à identifier une nouvelle figure de l'altérité, inscrite au sein même de la pensée linguistique.