Dégradation des membres de la famille du LDLR par la convertase PCSK9 : troisième locus de l'hypercholestérolémie familiale

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont les principales causes de mortalité et de morbidité à travers le monde. En Amérique du Nord, on estime à 90 millions le nombre d’individus ayant une ou plusieurs MCV, à près de 1 million le nombre de décès reliés par année et à 525 milliards de dollars les coûts directs et indirects en 2010. En collaboration avec l’équipe du Dre. Boileau, notre laboratoire a récemment identifié, le troisième locus impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale. Une étude publiée dans le New Engl J Med a révélé que l’absence de la convertase PCSK9 réduit de 88% le risque de MCV, corrélé à une forte réduction du taux de cholestérol plasmatique (LDL-C). Il fut démontré que PCSK9 lie directement le récepteur aux lipoprotéines de faible densité (LDLR) et, par un mécanisme méconnu, favorise sa dégradation dans les endosomes/lysosomes provoquant ainsi une accumulation des particules LDL-C dans le plasma. Dans cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à trois aspects bien distincts : [1] Quels sont les cibles de PCSK9 ? [2] Quelle voie du trafic cellulaire est impliquée dans la dégradation du LDLR par PCSK9 ? [3] Comment peut-on inhiber la fonction de PCSK9 ? [1] Nous avons démontré que PCSK9 induit la dégradation du LDLR de même que les récepteurs ApoER2 et VLDLR. Ces deux membres de la famille du LDLR (fortes homologies) sont impliqués notamment dans le métabolisme des lipides et de la mise en place de structures neuronales. De plus, nous avons remarqué que la présence de ces récepteurs favorise l’attachement cellulaire de PCSK9 et ce, indépendamment de la présence du LDLR. Cette étude a ouvert pour la première fois le spectre d’action de PCSK9 sur d’autres protéines membranaires. [2] PCSK9 étant une protéine de la voie sécrétoire, nous avons ensuite évalué l’apport des différentes voies du trafic cellulaire, soit extra- ou intracellulaire, impliquées dans la dégradation du LDLR. À l’aide de milieux conditionnées dérivés d’hépatocytes primaires, nous avons d’abord démontré que le niveau extracellulaire de PCSK9 endogène n’a pas une grande influence sur la dégradation intracellulaire du LDLR, lorsqu’incubés sur des hépatocytes provenant de souris déficientes en PCSK9 (Pcsk9-/-). Par analyses de tri cellulaire (FACS), nous avons ensuite remarqué que la surexpression de PCSK9 diminue localement les niveaux de LDLR avec peu d’effet sur les cellules voisines. Lorsque nous avons bloqué l’endocytose du LDLR dans les cellules HepG2 (lignée de cellules hépatiques pour l’étude endogène de PCSK9), nous n’avons dénoté aucun changement des niveaux protéiques du récepteur. Par contre, nous avons pu démontrer que PCSK9 favorise la dégradation du LDLR par l’intermédiaire d’une voie intracellulaire. En effet l’interruption du trafic vésiculaire entre le réseau trans-Golgien (RTG) et les endosomes (interférence à l’ARN contre les chaînes légères de clathrine ; siCLCs) prévient la dégradation du LDLR de manière PCSK9-dépendante. [3] Par immunobuvardage d’affinité, nous avons identifié que la protéine Annexine A2 (AnxA2) interagit spécifiquement avec le domaine C-terminal de PCSK9, important pour son action sur le LDLR. Plus spécifiquement, nous avons cartographié le domaine R1 (acides aminés 34 à 108) comme étant responsable de l’interaction PCSK9AnxA2 qui, jusqu’à présent, n’avait aucune fonction propre. Finalement, nous avons démontré que l’ajout d’AnxA2 prévient la dégradation du LDLR induite par PCSK9. En somme, nos travaux ont pu identifier que d’autres membres de la famille du LDLR, soit ApoER2 et VLDLR, sont sensibles à la présence de PCSK9. De plus, nous avons mis en évidence que l’intégrité du trafic intracellulaire est critique à l’action de PCSK9 sur le LDLR et ce, de manière endogène. Finalement, nous avons identifié l’Annexine A2 comme unique inhibiteur naturel pouvant interférer avec la dégradation du LDLR par PCSK9. Il est indéniable que PCSK9 soit une cible de premier choix pour contrer l’hypercholestérolémie afin de prévenir le développement de MCV. Cet ouvrage apporte donc des apports considérables dans notre compréhension des voies cellulaires impliquées, des cibles affectées et ouvre directement la porte à une approche thérapeutique à fort potentiel.

L'impact de la volatilité des taux de change sur le commerce international : essai de validation empirique désagrégées des exportations sectorielles canadiennes vers les États-Unis via une approche d'estimation VAR

La présente étude offre un panorama sur les interactions et les liens qui existent entre la volatilité des taux de change et les échanges internationaux. L’objectif de ce travail est donc de présenter théoriquement cette relation, puis d’examiner empiriquement l’existence de cette relation de causalité entre le commerce international et la variabilité des taux de change. La littérature portant sur la question se considère dans l'ensemble comme contradictoire et supporte plusieurs controverses qui ne nous permettent pas de conclure clairement quant à la relation en question. Nous essayerons de pousser ces recherches un peu plus loin en réexaminant cette évidence pour le canada et en offrant une investigation empirique sur l’existence éventuelle d'un impact significatif de la volatilité sur les flux désagrégées des exportations sectoriels du canada vers son partenaire, les États-Unis. Nous y examinons la réponse empirique de 5 secteurs d’exportations canadiennes aux variations du taux de change réel effectif entre le canada et les États- Unis. Toutefois, nos résultats obtenus ne nous permettent pas de conclure quant à la significativité relative d’un impact de volatilité de taux de change sur les exportations sectoriels désagrégées destinées aux États-Unis. Dans l’ensemble, même si on admet que les signe des coefficients estimés de la variable de risque dans chaque secteur est négatif, nous arrivons à la conclusion que la volatilité ne semble pas avoir un impact statistiquement significatif sur le volume réelle des exportations du Canada vers les États-Unis.

Essential role of GATA5 in the mammalian heart

réalisé en cotutelle avec le Dr. Marie Kmita et Dr. Marco Horb

Chicken infectious anemia virus vaccination induces immune disorders and viral persistency in infectious bursal disease virus-infected young chicks

La bursite infectieuse aviaire (IBD) est une des causes majeures de pertes économiques pour l’industrie aviaire. La vaccination est le principal outil de contrôle de cette maladie et les oiseaux susceptibles doivent être vaccinés aussitôt que le niveau des anticorps maternels (MA) anti-IBDV est suffisamment bas. L’estimation du moment de vaccination est habituellement déterminée par la formule de Deventer qui utilise le titre initial de MA anti-IBDV et la demi-vie des anticorps pour prédire l’évolution du titre. Dans la présente étude, l’effet du gain de poids sur la vitesse de disparition des MA a été étudié dans le but de l’utiliser pour prédire la détermination du moment de la vaccination. L’analyse des taux d’anticorps neutralisants par ELISA a montré que les poussins avec une forte croissance avaient un taux de disparition plus rapide des MA que ceux à faible croissance. Une formule pour la prédiction du moment de vaccination contre le IBDV, basée sur le gain de poids et le niveau des MA a été développée et vérifiée. La prédiction du moment de vaccination avec cette formule a montré une haute corrélation avec les titres de MA mesurés par ELISA. Le virus de l’anémie infectieuse aviaire (CIAV) est une cause importante d’immunosuppression chez le poulet augmentant la pathogénicité des infections secondaires et en entraînant une réponse humorale suboptimale et une forte mortalité. D’autre part, l’infections sub-clinique du au CIAV provoque une immunosuppression qui facilite la coinfection par d’autre virus tel que le IBDV. Les effets de la coinfection à J1 avec une souche vaccinale de CIAV CAV-VAC® (Intervet) et à J14 avec une souche faiblement virulente de IBDV isolée au Québec, sur l’état de santé des poussins, sur la persistance virale et sur la réponse immunitaire ont été étudiés autant chez des poussins de 1 jour d’âge exempts d’agents pathogènes specifique (SPF) que ceux provenant d’élevages commerciaux. Les résultats ont montré que l’inoculation de la souche vaccinale du CIAV a entraîné une infection sub-clinique, une persistance virale dans la rate et le thymus, une altération de la thymopoièse et une réponse humorale temporaire chez les poussins SPF. Ces effets ont aussi été mis en évidence chez des poussins d’élevage commerciaux malgré des taux élevés de MA. Lors de l’infection avec la souche de IBDV chez des poussins déjà vaccinés contre le CIAV, la persistance du CIAV dans les organes lymphoïdes a été aggravée par une présence de réponses humorales temporaires contre les deux virus et une altération des populations lymphocytaires dans les organes lymphoïdes. Par contre, la présence des MA contre le CIAV a limité temporairement ces effets. Ces travaux ont mis en évidence des désordres immunitaires cellulaires et humoraux et une persistance virale chez des poussins vaccinés contre le CIAV et co-infectés avec le IBDV.

Impact de la récolte sur la survie et la croissance de deux plantes médicinales cries, Sarracenia purpurea et Rhododendron groenlandicum, dans le Nord du Québec

Au cours des dernières décennies, la popularité des plantes médicinales s’est accrue auprès des civilisations occidentales de sorte que la quantité de plantes récoltées, la plupart provenant de populations sauvages, a grandement augmenté. Dans ce contexte, l’objectif principal de mon mémoire est d’évaluer l’impact de la récolte de deux plantes médicinales (Sarracenia purpurea et Rhododendron groenlandicum) utilisées par la Nation Crie du Nord du Québec. Pour y parvenir, des parcelles expérimentales, simulant différentes intensités de récolte (S. purpurea) et différentes méthodes de récolte (R. groenlandicum), ont été mises en place, puis des suivis annuels de la reprise ont été réalisés. Les résultats obtenus suggèrent que les techniques de récolte chez R. groenlandicum devraient exclure les nouvelles pousses, leur exploitation causant une forte mortalité. Par ailleurs, chez S. purpurea, la récolte de 20 % des individus semble peu dommageable, mais critique lorsque plus de 50 % des plants sont récoltés. Un modèle démographique pour S. purpurea a aussi été construit à partir des observations de terrain. Ce modèle a permis de réaliser des projections temporelles en variant les taux de récoltes ainsi que les intervalles entre les récoltes. Les résultats indiquent qu’une récolte de 20 % des individus est acceptable une fois tous les 20 ans. Pour une récolte plus régulière, 5 % tous les trois ans serait soutenable. Mon projet permettra d’assurer une exploitation soutenable de deux plantes médicinales ayant un grand potentiel pour le traitement du diabète de type II.

Changements dans la répartition des décès selon l'âge : une approche non paramétrique pour l'étude de la mortalité adulte

Au cours du siècle dernier, nous avons pu observer une diminution remarquable de la mortalité dans toutes les régions du monde, en particulier dans les pays développés. Cette chute a été caractérisée par des modifications importantes quant à la répartition des décès selon l'âge, ces derniers ne se produisant plus principalement durant les premiers âges de la vie mais plutôt au-delà de l'âge de 65 ans. Notre étude s'intéresse spécifiquement au suivi fin et détaillé des changements survenus dans la distribution des âges au décès chez les personnes âgées. Pour ce faire, nous proposons une nouvelle méthode de lissage non paramétrique souple qui repose sur l'utilisation des P-splines et qui mène à une expression précise de la mortalité, telle que décrite par les données observées. Les résultats de nos analyses sont présentés sous forme d'articles scientifiques, qui s'appuient sur les données de la Human Mortality Database, la Base de données sur la longévité canadienne et le Registre de la population du Québec ancien reconnues pour leur fiabilité. Les conclusions du premier article suggèrent que certains pays à faible mortalité auraient récemment franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges, ère durant laquelle les décès au sein des personnes âgées tendent à se concentrer dans un intervalle d'âge progressivement plus court. En effet, depuis le début des années 1990 au Japon, l'âge modal au décès continue d'augmenter alors que le niveau d'hétérogénéité des durées de vie au-delà de cet âge demeure inchangé. Nous assistons ainsi à un déplacement de l'ensemble des durées de vie adultes vers des âges plus élevés, sans réduction parallèle de la dispersion de la mortalité aux grands âges. En France et au Canada, les femmes affichent aussi de tels développements depuis le début des années 2000, mais le scénario de compression de la mortalité aux grands âges est toujours en cours chez les hommes. Aux États-Unis, les résultats de la dernière décennie s'avèrent inquiétants car pour plusieurs années consécutives, l'âge modal au décès, soit la durée de vie la plus commune des adultes, a diminué de manière importante chez les deux sexes. Le second article s'inscrit dans une perspective géographique plus fine et révèle que les disparités provinciales en matière de mortalité adulte au Canada entre 1930 et 2007, bien décrites à l'aide de surfaces de mortalité lissées, sont importantes et méritent d'être suivies de près. Plus spécifiquement, sur la base des trajectoires temporelles de l'âge modal au décès et de l'écart type des âges au décès situés au-delà du mode, les différentiels de mortalité aux grands âges entre provinces ont à peine diminué durant cette période, et cela, malgré la baisse notable de la mortalité dans toutes les provinces depuis le début du XXe siècle. Également, nous constatons que ce sont précisément les femmes issues de provinces de l'Ouest et du centre du pays qui semblent avoir franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges au Canada. Dans le cadre du troisième et dernier article de cette thèse, nous étudions la longévité des adultes au XVIIIe siècle et apportons un nouvel éclairage sur la durée de vie la plus commune des adultes à cette époque. À la lumière de nos résultats, l'âge le plus commun au décès parmi les adultes canadiens-français a augmenté entre 1740-1754 et 1785-1799 au Québec ancien. En effet, l'âge modal au décès est passé d'environ 73 ans à près de 76 ans chez les femmes et d'environ 70 ans à 74 ans chez les hommes. Les conditions de vie particulières de la population canadienne-française à cette époque pourraient expliquer cet accroissement.

Utilisation de splines monotones afin de condenser des tables de mortalité dans un contexte bayésien

Dans ce mémoire, nous cherchons à modéliser des tables à deux entrées monotones en lignes et/ou en colonnes, pour une éventuelle application sur les tables de mortalité. Nous adoptons une approche bayésienne non paramétrique et représentons la forme fonctionnelle des données par splines bidimensionnelles. L’objectif consiste à condenser une table de mortalité, c’est-à-dire de réduire l’espace d’entreposage de la table en minimisant la perte d’information. De même, nous désirons étudier le temps nécessaire pour reconstituer la table. L’approximation doit conserver les mêmes propriétés que la table de référence, en particulier la monotonie des données. Nous travaillons avec une base de fonctions splines monotones afin d’imposer plus facilement la monotonie au modèle. En effet, la structure flexible des splines et leurs dérivées faciles à manipuler favorisent l’imposition de contraintes sur le modèle désiré. Après un rappel sur la modélisation unidimensionnelle de fonctions monotones, nous généralisons l’approche au cas bidimensionnel. Nous décrivons l’intégration des contraintes de monotonie dans le modèle a priori sous l’approche hiérarchique bayésienne. Ensuite, nous indiquons comment obtenir un estimateur a posteriori à l’aide des méthodes de Monte Carlo par chaînes de Markov. Finalement, nous étudions le comportement de notre estimateur en modélisant une table de la loi normale ainsi qu’une table t de distribution de Student. L’estimation de nos données d’intérêt, soit la table de mortalité, s’ensuit afin d’évaluer l’amélioration de leur accessibilité.

Essai d’amélioration du taux de rétention de la tétracycline dans un polymère à empreinte moléculaire formé de co-polymères fonctionnalisés de l’acide lactique

Le vétérinaire aide le producteur laitier à garder son troupeau en santé. Lorsqu’une vache est malade, il peut prescrire des antibiotiques. Le cas échéant, le lait de la vache traitée aux antibiotiques est jeté. Il n’est donc pas vendu pour consommation. Tout le lait produit est analysé avant d’être pasteurisé et transformé afin de s’assurer que les produits laitiers ne contiennent pas de résidus d’antibiotiques. Si les analyses indiquent que le lait renferme des traces d’antibiotiques, il est jeté et le producteur en cause doit assumer la perte. Les épreuves de dépistage actuelles de ces résidus médicamenteux sont onéreuses et inapplicables sur le terrain. Pour résoudre cette problématique aux pieds de la vache, la solution proposée dans ce projet est la fabrication d’un kit de détection basé sur les polymères à empreinte moléculaire. Il s’agit de polymères dont la conformation moléculaire est complémentaire à celle des antibiotiques. Dans ce projet, il est question d’améliorer l’efficacité des épreuves de dépistages des résidus de tétracyclines en augmentant le nombre de sites d’interaction entre l’antibiotique et des polyesters. Trois polymères sont utilisés portant respectivement des groupements aromatiques, carboxyliques et hydroxyles. Une étude antérieure dans notre laboratoire avait déjà donné un pourcentage de rétention de tétracycline de 50% pour une composition de 1/3 PLAOH- 1/3 PLACOOH- 1/3 PLAOBn. Avec des ajustements, le pourcentage passe à 38.93 % pour une composition de 1/4 PLAOH- 1/2 PLACOOH- 1/4 PLAOPh, de 44.81 % pour une composition de 1/4 PLACOOH- 1/2 PLAOH- 1/4 PLAOPh, de 66.34 %pour une composition de 1/4 PLAOH- 1/4 PLACOOH- 1/2 PLAOPh et de 78.07 % pour une composition de 1/6 PLAOH- 1/6 PLACOOH- 2/3 PLAOPh. Notre hypothèse était que la présence accrue du groupement phényle augmenterait le nombre de sites d’interaction spécifique avec l’antibiotique augmentant ainsi le pourcentage de rétention de l’antibiotique à travers les MIP. Les résultats ont confirmé cette hypothèse.

Déterminants individuels et contextuels de la mortalité des enfants de moins de cinq ans en Afrique au sud du Sahara : analyse comparative des enquêtes démographiques et de santé

La santé des enfants demeure une question prioritaire en Afrique sub-saharienne. Les disparités en matière de mortalité entre pays et au sein des pays persistent et se sont fortement accrues durant la dernière décennie. En dépit de solides arguments théoriques voulant que les variables contextuelles soient des déterminants importants de la santé des enfants, ces facteurs, et particulièrement les influences du contexte local, ont été étudiées beaucoup moins souvent que les caractéristiques individuelles. L'objectif principal de la présente thèse est d’identifier les déterminants individuels et contextuels associés à la mortalité des enfants de moins de 5 ans en Afrique sub-saharienne. L’analyse systématique est basée sur les données les plus récentes des enquêtes démographiques et de santé (DHS/EDS). Deux questions spécifiques sont examinées dans cette thèse. La première évalue la mesure dans la quelle le contexte local affecte la mortalité infanto-juvénile, net des caractéristiques individuelles. La seconde question est consacrée à l’examen de l’effet du faible poids à la naissance sur le risque de décès avant 5 ans. Par rapport à la première question, les analyses multi-niveaux confirment pour plusieurs pays étudiés l’importance simultanée de l’environnement familial et du contexte local de résidence dans l’explication des différences de mortalité infanto-juvénile. Toutefois, par comparaison au contexte familial, l’ampleur de l’effet de l’environnement local paraît assez modeste. Il apparaît donc que le contexte familial reste un puissant déterminant de la mortalité des enfants de moins de 5 ans en Afrique sub-saharienne. Les résultats indiquent en outre que certains attributs du contexte local de résidence influencent le risque de décès des enfants avant 5 ans, au-delà des facteurs individuels dans plusieurs pays. Cette thèse confirme l’effet contextuel de l’éducation sur la mortalité des enfants. Cet effet s’ajoute, dans certains pays, à l'effet positif du niveau individuel d’éducation de la mère sur la survie de l'enfant. Les résultats montrent aussi que le degré d’homogénéité ethnique de la localité influence fortement la probabilité de mourir avant 5 ans dans certains pays. Globalement, les résultats de cette thèse suggèrent que le défi de réduire la mortalité des enfants va au-delà des stratégies visant uniquement les facteurs individuels, et nécessite une meilleure compréhension de l’influence des facteurs contextuels. Par rapport à la deuxième question, les résultats montrent également que les facteurs individuels restent aussi très importants dans l’explication des différences de mortalité des enfants dans plusieurs pays étudiés. Nos résultats indiquent que les différences de mortalité selon le poids à la naissance sont significatives dans tous les pays inclus dans l’analyse. Les enfants nés avec un faible poids (moins de 2500 grammes) courent presque 2 à 4 fois plus de risques de mourir au cours des cinq premières années de vie que les enfants de poids normal, même après correction pour l’hétérogénéité non observée. Ce résultat suggère qu’en plus des mesures visant à réduire la pauvreté et les inégalités de revenus, la réduction de l’incidence du faible poids à la naissance pourrait apporter une contribution majeure aux Objectifs du Millénaire pour le développement; spécialement comme une stratégie efficace pour réduire le niveau de mortalité parmi les enfants de moins de cinq ans.

Violence contre les policiers : comprendre l'évolution du taux de voies de fait contre les policiers au Canada

La violence contre les policiers a des répercussions importantes à la fois chez les policiers et pour les administrateurs de la police. En 2005, le taux canadien de voies de fait contre la police a atteint son plus haut sommet en plusieurs décennies, faisant état d’une situation préoccupante. Plusieurs provinces canadiennes connaissent d’ailleurs une hausse marquée de la violence contre leurs policiers depuis plusieurs années. Cette étude vise donc à examiner et à comprendre l’évolution du phénomène de violence contre les policiers au Canada par l’identification de facteurs qui pourraient expliquer les variations du taux de voies de fait contre les policiers. La méthode d’analyse privilégiée dans le cadre de cette étude est une analyse transversale de séries chronologiques regroupées (pooled time series) qui traite des données portant sur les dix provinces canadiennes pour une période allant de 1986 à 2006. Les résultats indiquent que plusieurs facteurs ont un impact sur la violence dont sont victimes les policiers : la proportion de la population âgée entre 15 et 24 ans, la proportion d’hommes de 15 ans et plus, la proportion de la population vivant dans une région urbaine, la proportion de gens divorcés, les taux résiduels de crimes de violence et de crimes rattachés aux drogues, et le nombre d’évasions et de personnes en liberté sans excuse. La présence croissante de policières, qui fait encore l’objet de débats, semble quant à elle réduire le nombre de voies de fait contre la police, quoique l’impact de ce facteur soit de faible portée. Au Québec, la une hausse importante du taux de voies de fait contre les policiers pourrait s’expliquer par la hausse de plusieurs facteurs identifiés comme jouant un rôle dans le phénomène, bien qu’il ne faille pas écarter qu’un changement dans la reportabilité puisse entrer en ligne de compte.

Les liens entre le statut parental et les infanticides des enfants de douze ans et moins

Mondialement, l’infanticide est une cause importante de mortalité infantile. Dans ce mémoire, les infanticides sont analysés en fonction du statut parental, du mode de décès et de l’âge de l’enfant. La première hypothèse de ce mémoire propose qu’il y ait une surreprésentation des parents non biologiques dans les cas d’infanticides chez les enfants de moins de douze ans, et ce, en regard des taux de base de la population. L’hypothèse 2 prédit que les infanticides des parents biologiques devraient revêtir un caractère plus létal (utilisation d’arme à feu, empoisonnement, etc.) que ceux des parents non biologiques qui devraient être caractérisés principalement par des mauvais traitements et de la négligence. D’autres hypothèses sont examinées en fonction des taux de suicide et du sexe de l’agresseur. La présente étude porte sur les cas d’infanticides d’enfants de douze ans et moins sur le territoire du Québec provenant des archives du bureau du coroner pour la période se situant entre 1990 et 2007 (n=182). Les résultats obtenus appuient partiellement l’hypothèse 1 et confirment l’hypothèse 2. En ce sens, les résultats de cette étude viennent appuyer les hypothèses évolutionnistes qui soutiennent une influence du statut parental sur le comportement de l’infanticide. De façon générale, ces résultats mettent en lumière les différences qualitatives qui existent entre les parents biologiques et les parents non biologiques dans les cas d’infanticides. Les implications des résultats obtenus sont discutées.

Évaluation d'un programme alternatif de formation de médecins généralistes en Gynécologie et Obstétrique au Sénégal

Afin de lutter contre la mortalité maternelle dont les taux restent encore élevés avec 401 pour 100 000 naissances vivantes en 2005, le Sénégal a mis en œuvre dans la continuité de ses stratégies novatrices de délégation de compétences pour renforcer l’accès aux soins obstétricaux et néonataux d’urgence, un programme alternatif de formation au D.E.S de Gynécologie et Obstétrique de médecins généralistes basés dans les zones éloignées. A partir du curriculum du programme classique, ce programme allie l’enseignement à distance à l’aide des Nouvelles Technologies de l’Information et de la Communication, des stages pratiques dans les sites du CHU, le coaching par les enseignants du CHU dans les Centres de santé où officient les médecins apprenants, des évaluations en ligne et les évaluations annuelles formelles du programme de formation classique. Il a été mis en œuvre dans deux districts du Sénégal par la Chaire de Gynécologie et d’Obstétrique du CHU de Dakar. Ce travail présente l’évaluation à mi-parcours de ce programme en analysant son implantation et ses effets à travers une étude de cas, grâce à des données qualitatives et quantitatives. Les résultats montrent : une évolution favorable des indicateurs sanitaires dans les deux sites du programme comparativement aux sites témoins, une augmentation du niveau de connaissance et de compétence des apprenants, et un niveau de satisfaction élevé des deux apprenants, des enseignants et des bénéficiaires. Cependant, des améliorations sont à apporter dans la mise en œuvre du programme en particulier en termes d’opérationnalisation des innovations pédagogiques, de coordination et de pérennisation par le Ministère de la Santé.

Étude des fonctions immunomodulatrices des lymphocytes T « Doubles-Négatifs »

La réaction du greffon contre l’hôte (GvH) est responsable d’un grand taux de morbidité et de mortalité chez les patients recevant des greffes de cellules souches (GCSH) allogéniques. Dans ce contexte, les cellules T régulatrices sont largement étudiées et semblent avoir un grand potentiel d’utilisation dans le domaine de la thérapie cellulaire de la GvH. Parmi les populations cellulaires T régulatrices, les lymphocytes T CD4-CD8- TCRαβ+ « Doubles-Négatifs » (DN), qui ne représentent que 1-3% des lymphocytes T, ont été décrits. Ces cellules ont des propriétés inhibitrices de la réponse immunitaire qui s’avèrent spécifiques aux antigènes auxquels elles ont préalablement été exposées. La répression de la réponse immunitaire par les cellules T DN régulatrices semble être un mécanisme important impliqué dans l’induction de la tolérance aux allo-antigènes. De plus, ces cellules confèrent une tolérance immunitaire dans des modèles de greffes allogéniques et xénogéniques. En effet, ces cellules ont la capacité d’inhiber la réaction contre un allo-antigène auquel elles ont été exposées, sans inhiber la réaction contre un allo-antigène inconnu. Les cellules T DN ont été isolées et caractérisées chez l’homme où elles ont la capacité d’interagir avec des cellules présentatrices d’antigènes (APCs) par un contact cellulaire, comme chez la souris. Cependant, leur capacité immunomodulatrice reste inconnue chez l’humain. Notre objectif consistait donc principalement à étudier le rôle et le mécanisme d’action des cellules T DN régulatrices humaines in vitro, en étudiant leur capacité à inhiber une réaction lymphocytaire mixte (MLR). Nous avons montré que les cellules T DN stimulées par un allo-antigène donné inhibent des cellules syngéniques effectrices dirigées contre ce même alloantigène mais n’inhibent pas des cellules syngéniques effectrices dirigées contre un autre alloantigène, démontrant ainsi la spécificité aux antigènes de ces cellules. De plus, les T DN non stimulées par un allo-antigène n’ont pas de rôle inhibiteur. Cependant, durant cette inhibition, nous n’observons pas de modulation de l’expression des marqueurs d’activation et d’induction de l’apoptose. Afin d’étudier le mécanisme d’action des cellules T DN, nous avons mesuré l’expression intracellulaire de la granzyme B. Les résultats démontrent que les cellules T DN stimulées expriment un niveau significativement plus élevé de granzyme B que les cellules T DN non-stimulées par l’allo-antigène. Ceci suggère que l’immunosuppression induite par les cellules T DN stimulées pourrait passer par la voie granzyme B. Le mécanisme utilisé par ces cellules reste à être confirmé par nos futures expériences.

Analyse et explication de la variation du taux d’homicide en Europe

Le taux d’homicide est un bon indicateur de la violence générale dans un pays. De plus, il s’agit du crime le mieux mesuré car il est rare qu’un homicide passe inaperçu. De nombreux auteurs ont donc cherché à expliquer ce qui pouvait influencer la variation du taux d’homicide dans les pays du monde. Leurs résultats ont mis à jour certains prédicteurs qui influenceraient le taux d’homicide dans les pays du monde. Il s’agit notamment du niveau de vie mesuré à l’aide du PIB par habitant, de l’inégalité, mesuré à l’aide du coefficient GINI ou encore des facteurs démographiques. Ces facteurs criminogènes sont tous de niveau macroscopique sur lesquels il est difficile d’agir. Ce mémoire intégrera au modèle, en plus des prédicteurs déjà connus, des variables plus proximales (consommation d’alcool, de drogue, présence de criminalité organisée, corruption, taux de criminalité, etc.) afin de voir s’ils pourraient également influencer la variation du taux d’homicide. Cette étude se concentrera sur le taux d’homicide de 41 pays européens. Une sélection de nos variables sera effectuée à l’aide d’analyses bivariées (corrélation, corrélation partielle) avant d’intégrer les variables restantes dans plusieurs modèles de régression multiple qui permettra in fine d’isoler les variables ayant une réelle influence sur le taux d’homicide. Les résultats indiquent que les facteurs proximaux ont une réelle influence sur le taux d’homicide. En effet, non seulement deux variables proximales (l’abus de la consommation d’alcool, et le pourcentage de personne s’étant déclaré victime de cambriolage) sont, après avoir pris en considération de nombreuses variables de niveau macroscopique, significativement liées au taux d’homicide mais en plus, le fait d’intégrer ce type de variables dans un modèle de régression multiple fait augmenter la variance expliquée. Ces variables de type proximales ont donc une grande importance dans l’explication de la variation du taux d’homicide.