Pathogenèse de l’hépatite autoimmune : influence des gènes, du sexe, de l’âge et de l’environnement

L’hépatite autoimmune (HAI) résulte d’une perte de tolérance du système immunitaire envers des antigènes de l’hépatocyte. Elle peut se présenter sous forme d’hépatite aiguë, parfois fulminante, ou comme une maladie chronique menant progressivement à une cirrhose hépatique. En absence de traitement, cette maladie est fatale. La pathogenèse de l’HAI et les mécanismes responsables de sa progression restent inconnus à ce jour. L’objectif global de ce projet est d’examiner les facteurs prédisposants et les mécanismes immunologiques responsables de l’apparition et de la progression de l’HAI. Pour permettre l’étude de la pathogenèse de l’HAI, nous avons développé un modèle murin expérimental d’hépatite autoimmune de type 2. Celui-ci est basé sur la xénoimmunisation de souris C57BL/6 avec les deux antigènes ciblés dans l’HAI de type 2 chez l’homme (CYP2D6 et FTCD). Par mimétisme moléculaire, le système immunitaire de ces souris réagit contre les protéines murines homologues et une HAI s’ensuit. Ce modèle expérimental présente la plupart des caractéristiques histologiques, biochimiques et sérologiques d’une HAI de type 2. Les souris développent une inflammation autoimmune chronique avec présence d’hépatite d’interface et d’infiltrations intralobulaires, un infiltrat composé majoritairement de lymphocytes T CD4+ mais aussi de lymphocytes T CD8+ et B, d’une élévation des ALT sériques, des niveaux d’immunoglobulines G circulantes augmentés ainsi que d’autoanticorps anti-LKM1 et anti-LC1. L’étude de l’influence du bagage génétique a permis de définir l’importance relative des gènes du CMH et des gènes non-CMH sur le développement d’une HAI. Les gènes du locus CMH sont essentiels mais insuffisants pour mener au développement d’une HAI et donc, la susceptibilité génétique à l’HAI est comme chez l’homme, multigénique. Les patients atteints d’HAI de type 2 sont généralement des jeunes filles. L’étude des influences de l’âge et du sexe dans ce modèle a permis de montrer que les souris femelles avant et au début de leur maturité sexuelle sont plus susceptibles au développement d’une HAI de type 2. De plus, les femelles ont un nombre réduit de lymphocytes T régulateurs, ce qui leur confère une susceptibilité accrue comparé aux mâles. L’ensemble de ces travaux nous a conduits à proposer un mécanisme où le développement d’une HAI chez les femelles d’un âge particulier résulterait de l’activation de cellules T CD4+ autoréactives ayant échappé aux mécanismes de tolérance centrale, via un mécanisme de mimétisme moléculaire avec un antigène exogène. En présence d’une tolérance périphérique réduite due à un faible nombre de cellules T régulatrices, les cellules T autoréactives proliféreraient et activeraient des cellules B autoréactives entraînant la sécrétion d’autoanticorps. L’activation subséquente de cellules T CD8+ cytotoxiques spécifiques amènerait la lyse des hépatocytes et la relâche d’autoantigènes permettant la perpétuation de l’autoimmunité.

Le rôle de la Télémachie dans l’Odyssée d’Homère

Pour comprendre les différents rôles que joue la Télémachie dans l’Odyssée d’Homère, il faut explorer à fond le thème de l’identité. La structure de la Télémachie et les rôles accessoires qu’elle joue dans l’Odyssée contribuent à définir l’identité de Télémaque et celle d’Ulysse. À la fin du poème, même si Télémaque a intériorisé et accepté son origine filiale, son rôle social et l’identité qui y est associée sont laissés indéterminés au moment du retour de son père et en sont même la conséquence. Cela peut expliquer le manque de consensus chez les auteurs modernes en ce qui a trait au développement de Télémaque, ou à son statut social et héroïque (i.e. épithète, maturité, etc.). La Télémachie agit à titre d’élément déclencheur de l’initiation de Télémaque dans la vie héroïque mais le processus qui se poursuit, à la fin de l’Odyssée, y est laissé incomplet. L’étape finale, l’incorporation, durant laquelle la communauté reconnaît la nouvelle identité de Télémaque en tant que héros et adulte, prêt à assumer de plus grandes responsabilités, n’est pas présentée dans l’œuvre d’Homère.

L'éclatement en géométrie algébrique, différentielle et symplectique

L'éclatement est une transformation jouant un rôle important en géométrie, car il permet de résoudre des singularités, de relier des variétés birationnellement équivalentes, et de construire des variétés possédant des propriétés inédites. Ce mémoire présente d'abord l'éclatement tel que développé en géométrie algébrique classique. Nous l'étudierons pour le cas des variétés affines et (quasi-)projectives, en un point, et le long d'un idéal et d'une sous-variété. Nous poursuivrons en étudiant l'extension de cette construction à la catégorie différentiable, sur les corps réels et complexes, en un point et le long d'une sous-variété. Nous conclurons cette section en explorant un exemple de résolution de singularité. Ensuite nous passerons à la catégorie symplectique, où nous ferons la même chose que pour le cas différentiable complexe, en portant une attention particulière à la forme symplectique définie sur la variété. Nous terminerons en étudiant un théorème dû à François Lalonde, où l'éclatement joue un rôle clé dans la démonstration. Ce théorème affirme que toute 4-variété fibrée par des 2-sphères sur une surface de Riemann, et différente du produit cartésien de deux 2-sphères, peut être équipée d'une 2-forme qui lui confère une structure symplectique réglée par des courbes holomorphes par rapport à sa structure presque complexe, et telle que l'aire symplectique de la base est inférieure à la capacité de la variété. La preuve repose sur l'utilisation de l'éclatement symplectique. En effet, en éclatant symplectiquement une boule contenue dans la 4-variété, il est possible d'obtenir une fibration contenant deux sphères d'auto-intersection -1 distinctes: la pré-image du point où est fait l'éclatement complexe usuel, et la transformation propre de la fibre. Ces dernières sont dites exceptionnelles, et donc il est possible de procéder à l'inverse de l'éclatement - la contraction - sur chacune d'elles. En l'accomplissant sur la deuxième, nous obtenons une variété minimale, et en combinant les informations sur les aires symplectiques de ses classes d'homologies et de celles de la variété originale nous obtenons le résultat.

L'élastographie ultrasonore dynamique vasculaire : une nouvelle modalité d'imagerie non-invasive pour la caractérisation mécanique de la thrombose veineuse

L’accident thromboembolique veineux, tel que la thrombose veineuse profonde (TVP) ou thrombophlébite des membres inférieurs, est une pathologie vasculaire caractérisée par la formation d’un caillot sanguin causant une obstruction partielle ou totale de la lumière sanguine. Les embolies pulmonaires sont une complication mortelle des TVP qui surviennent lorsque le caillot se détache, circule dans le sang et produit une obstruction de la ramification artérielle irriguant les poumons. La combinaison d’outils et de techniques d’imagerie cliniques tels que les règles de prédiction cliniques (signes et symptômes) et les tests sanguins (D-dimères) complémentés par un examen ultrasonographique veineux (test de compression, écho-Doppler), permet de diagnostiquer les premiers épisodes de TVP. Cependant, la performance de ces outils diagnostiques reste très faible pour la détection de TVP récurrentes. Afin de diriger le patient vers une thérapie optimale, la problématique n’est plus basée sur la détection de la thrombose mais plutôt sur l’évaluation de la maturité et de l’âge du thrombus, paramètres qui sont directement corrélées à ses propriétés mécaniques (e.g. élasticité, viscosité). L’élastographie dynamique (ED) a récemment été proposée comme une nouvelle modalité d’imagerie non-invasive capable de caractériser quantitativement les propriétés mécaniques de tissus. L’ED est basée sur l’analyse des paramètres acoustiques (i.e. vitesse, atténuation, pattern de distribution) d’ondes de cisaillement basses fréquences (10-7000 Hz) se propageant dans le milieu sondé. Ces ondes de cisaillement générées par vibration externe, ou par source interne à l’aide de la focalisation de faisceaux ultrasonores (force de radiation), sont mesurées par imagerie ultrasonore ultra-rapide ou par résonance magnétique. Une méthode basée sur l’ED adaptée à la caractérisation mécanique de thromboses veineuses permettrait de quantifier la sévérité de cette pathologie à des fins d’amélioration diagnostique. Cette thèse présente un ensemble de travaux reliés au développement et à la validation complète et rigoureuse d’une nouvelle technique d’imagerie non-invasive élastographique pour la mesure quantitative des propriétés mécaniques de thromboses veineuses. L’atteinte de cet objectif principal nécessite une première étape visant à améliorer les connaissances sur le comportement mécanique du caillot sanguin (sang coagulé) soumis à une sollicitation dynamique telle qu’en ED. Les modules de conservation (comportement élastique, G’) et de perte (comportement visqueux, G’’) en cisaillement de caillots sanguins porcins sont mesurés par ED lors de la cascade de coagulation (à 70 Hz), et après coagulation complète (entre 50 Hz et 160 Hz). Ces résultats constituent les toutes premières mesures du comportement dynamique de caillots sanguins dans une gamme fréquentielle aussi étendue. L’étape subséquente consiste à mettre en place un instrument innovant de référence (« gold standard »), appelé RheoSpectris, dédié à la mesure de la viscoélasticité hyper-fréquence (entre 10 Hz et 1000 Hz) des matériaux et biomatériaux. Cet outil est indispensable pour valider et calibrer toute nouvelle technique d’élastographie dynamique. Une étude comparative entre RheoSpectris et la rhéométrie classique est réalisée afin de valider des mesures faites sur différents matériaux (silicone, thermoplastique, biomatériaux, gel). L’excellente concordance entre les deux technologies permet de conclure que RheoSpectris est un instrument fiable pour la mesure mécanique à des fréquences difficilement accessibles par les outils actuels. Les bases théoriques d’une nouvelle modalité d’imagerie élastographique, nommée SWIRE (« shear wave induced resonance dynamic elastography »), sont présentées et validées sur des fantômes vasculaires. Cette approche permet de caractériser les propriétés mécaniques d’une inclusion confinée (e.g. caillot sanguin) à partir de sa résonance (amplification du déplacement) produite par la propagation d’ondes de cisaillement judicieusement orientées. SWIRE a également l’avantage d’amplifier l’amplitude de vibration à l’intérieur de l’hétérogénéité afin de faciliter sa détection et sa segmentation. Finalement, la méthode DVT-SWIRE (« Deep venous thrombosis – SWIRE ») est adaptée à la caractérisation de l’élasticité quantitative de thromboses veineuses pour une utilisation en clinique. Cette méthode exploite la première fréquence de résonance mesurée dans la thrombose lors de la propagation d’ondes de cisaillement planes (vibration d’une plaque externe) ou cylindriques (simulation de la force de radiation par génération supersonique). DVT-SWIRE est appliquée sur des fantômes simulant une TVP et les résultats sont comparés à ceux donnés par l’instrument de référence RheoSpectris. Cette méthode est également utilisée avec succès dans une étude ex vivo pour l’évaluation de l’élasticité de thromboses porcines explantées après avoir été induites in vivo par chirurgie.

The effects of oxidative stress on the retinal structure and function

Des études antérieures ont démontré que le métabolisme de la rétine, son apport sanguin et sa consommation de l'oxygène sont plus élevés dans le noir (Riva C.E. et al. 1983, Wang L. et al. 1996, Tam B.M. and Moritz O.L. 2007). Les stimuli physiologiques jouent supposément un rôle important dans le développement des différents systèmes nerveux (Arthur W. Spira, David Parkinson 1991). La privation de la rétine de son stimulus physiologique, la lumière, est un moyen valable de démontrer la validité de ce concept. D'autres études ont affirmé que les injections de dichlorure de paraquat dans la cavité vitréenne causent une sévère rétinopathie (Rétinopathie induite par paraquat: RIP). Cette rétinopathie est provoquée par les dérivés réactifs de l'oxygène (DRO) générés par le paraquat (Cingolani C. et al. 2006, Lu L. et al. 2006). Le but de notre premier projet (''Dark rearing project'') était de déterminer si les conséquences nocives de l'hyperoxie postnatale chez les rats albinos SD pourraient être amoindries en élevant une portée de rats au noir. Nos résultats suggèrent qu'une augmentation du métabolisme de la rétine causée par la déprivation de lumière chez les ratons, pourrait protéger ou masquer certains effets néfastes de l'hyperoxie postnatale. Le but de notre deuxième étude (''Paraquat project'') était d'examiner les possibles points de similitude entre RIP et d'autres modèles de rétinopathies oxydatives étudiés présentement par notre équipe, à savoir: Rétinopathie induite par l'oxygène (RIO) et Rétinopathie induite par la lumière (RIL). Nos résultats suggèrent que l'injection de dichlorure de paraquat dans la cavité vitréenne cause des changements sévères de la fonction de la rétine, tandis que sa structure semble intacte. La sévérité de ces changements dépend inversement de la maturité de la rétine au moment de l'injection.

Mesure du développement de la capacité de discrimination auditive et visuelle chez des personnes malentendantes porteuses d’un implant cochléaire

L’implant cochléaire devient une ressource importante pour contrer la surdité alors qu’il a été démontré qu’une privation auditive précoce ou tardive affecte le développement des systèmes auditif et visuel. Le but des études présentées dans cette thèse est d’évaluer l’impact développemental d’une privation auditive sur les systèmes auditif et visuel. En premier lieu, l’étude du développement chez une population entendante a montré que les systèmes auditif et visuel se développent à des rythmes distincts et qu’ils atteignent leur maturité respective à des âges différents. Ces conclusions suggèrent que les mécanismes qui sous-tendent ces deux systèmes sont différents et que leur développement respectif est indépendant. Aussi, tel qu’observé par une mesure comportementale et électrophysiologique, la discrimination fréquentielle auditive chez les personnes porteuses d’un implant cochléaire est altérée et corrélée aux performances de perception de la parole. Ces deux études suggèrent que suite à une privation auditive, le traitement auditif diffère d’une personne malentendante à une autre, et que ces différences touchent les processus de bas-niveaux, tel que suggéré par la disparité présente dans les performances de discrimination fréquentielle. La dernière étude observe qu’une privation auditive affecte aussi le développement de la modalité visuelle, tel qu’indiqué par une diminution des capacités de discrimination visuelle observée chez des malentendants. Cette indication appuie l’hypothèse qu’un développement normal de chacun des sens est requis pour un développement optimal des autres sens. Globalement, les résultats présentés dans cette thèse suggèrent que les systèmes auditif et visuel se développent de façon distincte, mais demeurent toutefois interreliés. En effet, une privation auditive affecte non seulement le développement des habiletés auditives, mais aussi celui des habiletés visuelles, suggérant une interdépendance entre les deux systèmes.

Kindergarten classroom engagement skills : the road to academic success in elementary school

Les caractéristiques de l’enfant à la maternelle prédisent le succès des transitions à travers les premières années scolaires ainsi que la poursuite académique à l’âge de 22 ans. Les habiletés en mathématiques et langagières à la maternelle sont étroitement liées au rendement scolaire. Cependant, il est également important de tenir compte du rôle de l’autocontrôle et de la maîtrise de soi dans la réussite académique. Spécifiquement, la capacité de suivre des instructions et travailler de manière autonome pourrait faciliter l’adaptation des enfants en milieu scolaire. La présente thèse examine la valeur potentielle de cibler l’engagement scolaire à la maternelle, sous forme d’orientation vers la tâche, pour améliorer l’ajustement académique des enfants au cours du primaire. Une première étude, a examiné si l’engagement scolaire à la maternelle est associé à un meilleur niveau de réussite scolaire et d’ajustement psychosocial à la quatrième année du primaire. Les résultats suggèrent que les habitudes de travail dès l’entrée à l’école représentent des prédicteurs robustes du rendement académique quatre ans plus tard. Un plus haut niveau d’engagement prédit également moins de comportements externalisés et de victimisation par les pairs en quatrième année. Ces résultats sont demeurés significatifs suite au contrôle statistique des habilités en mathématique, langagières et socio-émotionnelles des enfants ainsi que de facteurs de risques familiaux. Une deuxième étude a examiné l’origine de l’engagement scolaire au primaire. Cette étude a permis d’observer que le niveau de contrôle cognitif des enfants d’âge préscolaire représente un prédicteur significatif de l’engagement scolaire à la maternelle. Ces résultats suggèrent l’existence d’une continuité développementale du contrôle cognitif de la petite enfance à la maternelle, et que celle-ci pourrait servir de base pour le développement de bonnes habitudes de travail au primaire. Finalement dans une troisième étude, des analyses centrées sur la personne ont été effectués. Trois sous-groupes d’enfants ont été identifiés dans notre échantillon. Les résultats obtenus indiquent des trajectoires d’engagement bas, moyen et élevé respectivement, au primaire. Le faible contrôle cognitif et les facteurs de risques familiaux ont prédit l’appartenance à la trajectoire d’engagement faible. Dans l’ensemble, les résultats de ces trois études soulignent l’importance de tenir compte de l’engagement dans les évaluations de la maturité scolaire à la maternelle. Cette recherche pourrait également informer le développement de programmes d’interventions préscolaires visant à augmenter la préparation scolaire ainsi que la réduction des écarts au niveau de la réussite académique des enfants.

Évaluation de l’intégration "forme urbaine – transports durables" dans les trois grandes régions métropolitaines canadiennes : nouvelle approche exploratoire

La planification intégrée du développement urbain et des transports durables est aujourd’hui cruciale au double impératif d’une plus grande maîtrise des déplacements automobiles et d’une diminution de la « dépendance automobile », éléments essentiels au développement durable des grandes métropoles. La présente recherche visait l‘approfondissement des connaissances sur l‘évolution récente de la forme urbaine dans les trois régions métropolitaines canadiennes de Toronto, Montréal et Vancouver, sous l’angle particulier de l’intégration « forme urbaine – transports durables ». Notre stratégie de recherche a consisté en l’élaboration d’un cadre d‘analyse qui devait permettre une opérationnalisation complète du paradigme d‘aménagement à l‘étude ainsi qu’une évaluation de sa mise en œuvre. Ce cadre tire parti des opportunités analytiques qu‘offrent les systèmes d‘information géographique (SIG) ainsi que certains outils Internet courants de « visite virtuelle des lieux » tel que Google Earth. Il en est résulté une approche méthodologique originale, multidimensionnelle et multi-échelle. Son application a permis des analyses particulières de la forme urbaine pour chacune des trois régions cibles, structurées selon trois axes principaux : leur performance globale (autour de 2006), leur performance en périphérie métropolitaine ainsi que l’évolution de leur performance entre 2001 et 2006. De nos analyses comparatives, Vancouver se démarque avec des performances supérieures pour les trois axes, tout particulièrement pour l‘évolution de ses performances. Montréal arrive quant à elle troisième, en raison notamment de sa faible performance en périphérie. Globalement, les trois régions métropolitaines affichent de faibles niveaux d’intégration entre la forme urbaine et les réseaux de transport durable et souffrent d’une grande dépendance automobile structurelle, particulièrement en leur périphérie. Par ailleurs, en dépit d’objectifs de planification adéquats, les déficiences de leur forme urbaine et leurs progrès relativement modestes laissent présager une prédominance de la dépendance automobile qui perdurera au cours des prochaines années. Il nous apparaît primordial que tous les acteurs du domaine public fassent preuve d‘une plus grande « lucidité », voire maturité, face aux lourds constats exposant la difficile mise en œuvre de leurs objectifs ainsi que la dichotomie entre ce qui « se passe sur le terrain » et le contenu de leurs politiques. Une première étape obligée vers un raffinement des politiques et, peut-être, vers leur plus grande efficacité passe sans doute par la pleine reconnaissance des limites du paradigme d’aménagement actuel et de l‘immense défi que représente un inversement des tendances. Cela implique notamment une plus grande transparence en matière d‘évaluation des politiques ainsi que des efforts communs pour le développement et la diffusion de données de qualité dans les domaines connexes de la forme urbaine et des transports urbains, de meilleurs outils de monitoring, etc., qui pourraient aider à instituer une nouvelle synergie entre tous les acteurs impliqués tant dans la recherche urbaine, le développement urbain que les politiques d’aménagement et de transport. Le raffinement de notre propre approche méthodologique pourrait aussi bénéficier de telles avancées, approche qui constitue une des avenues possibles pour la poursuite de l‘exploration de l‘enjeu de l‘intégration « forme urbaine – transports durables » dans les régions métropolitaines canadiennes.

Le raisonnement sociomoral à l’adolescence : la contribution spécifique des fonctions exécutives

Le raisonnement sociomoral (RSM) est une habileté essentielle durant l’adolescence, car elle guide les décisions sociales, facilitant le fonctionnement social. Quelques facteurs sociocognitifs et socioémotionnels semblent favoriser l’évolution du RSM, cependant leur contribution particulière reste nébuleuse, car ils ont été étudiés de façon isolée. Cette étude explore les habiletés associées au RSM mature chez les adolescents en santé, ainsi que la contribution spécifique des fonctions exécutives, en utilisant un outil écologiquement valide pour cette population. Nous avons détecté quatre contributeurs indépendants du RSM mature : l’âge, l’intelligence, la flexibilité cognitive et la fluence verbale, ainsi que des différences de genre concernant la maturité du RSM et la prise de décision sociomorale. Les résultats de cette étude contribuent à améliorer la compréhension du développement moral à l’adolescence et soulignent l’importance d’utiliser des outils écologiquement valides pour mesurer les habiletés sociales.

Implication des peptides RALFs dans les communications cellulaires lors du développement du gamétophyte femelle chez Solanum chacoense et Arabidopsis thaliana.

Chez les angiospermes, la reproduction passe par la double fécondation. Le tube pollinique délivre deux cellules spermatiques au sein du gamétophyte femelle. Une cellule féconde la cellule œuf pour produire un zygote; l’autre féconde la cellule centrale pour produire l’endosperme. Pour assurer un succès reproductif, le développement du gamétophyte femelle au sein de l’ovule doit établir un patron cellulaire qui favorise les interactions avec le tube pollinique et les cellules spermatiques. Pour ce faire, un dialogue doit s’établir entre les différentes cellules de l’ovule lors de son développement, de même que lors de la fécondation. D’ailleurs, plusieurs types de communications intercellulaires sont supposées suite à la caractérisation de plusieurs mutants développementaux. De même, ces communications semblent persister au sein du zygote et de l’endosperme pour permettre la formation d’un embryon viable au sein de la graine. Malgré les développements récents qui ont permis de trouver des molécules de signalisation supportant les modèles d’interactions cellulaires avancés par la communauté scientifique, les voies de signalisation sont de loin très incomplètes. Dans le but de caractériser des gènes encodant des protéines de signalisation potentiellement impliqués dans la reproduction chez Solanum chacoense, l’analyse d’expression des gènes de type RALF présents dans une banque d’ESTs (Expressed Sequence Tags) spécifiques à l’ovule après fécondation a été entreprise. RALF, Rapid Alcalinization Factor, est un peptide de 5 kDa qui fait partie de la superfamille des «protéines riches en cystéines (CRPs)», dont les rôles physiologiques au sein de la plante sont multiples. Cette analyse d’expression a conduit à une analyse approfondie de ScRALF3, dont l’expression au sein de la plante se limite essentiellement à l’ovule. L’analyse de plantes transgéniques d’interférence pour le gène ScRALF3 a révélé un rôle particulier lors de la mégagamétogénèse. Les plantes transgéniques présentent des divisions mitotiques anormales qui empêchent le développement complet du sac embryonnaire. Le positionnement des noyaux, de même que la synchronisation des divisions au sein du syncytium, semblent responsables de cette perte de progression lors de la mégagamétogénèse. L’isolement du promoteur de même que l’analyse plus précise d’expression au sein de l’ovule révèle une localisation sporophytique du transcrit. La voie de signalisation de l’auxine régule également la transcription de ScRALF3. De surcroît, ScRALF3 est un peptide empruntant la voie de sécrétion médiée par le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi. En somme, ScRALF3 est un important facteur facilitant la communication entre le sporophyte et le gamétophyte pour amener à maturité le sac embryonnaire. L’identification d’un orthologue potentiel chez Arabidopsis thaliana a conduit à la caractérisation de AtRALF34. L’absence de phénotype lors du développement du sac embryonnaire suggère, cependant, de la redondance génétique au sein de la grande famille des gènes de type RALF. Néanmoins, les peptides RALFs apparaissent comme d’importants régulateurs lors de la reproduction chez Solanum chacoense et Arabidopsis thaliana.

Incidence des développements du paramètre harmonique sur la périodisation et la structuration formelle des mélodies de Serge Garant.

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).

Cohomologie de fibrés en droite sur le fibré cotangent de variétés grassmanniennes généralisées

Cette thèse s'intéresse à la cohomologie de fibrés en droite sur le fibré cotangent de variétés projectives. Plus précisément, pour $G$ un groupe algébrique simple, connexe et simplement connexe, $P$ un sous-groupe maximal de $G$ et $\omega$ un générateur dominant du groupe de caractères de $P$, on cherche à comprendre les groupes de cohomologie $H^i(T^*(G/P),\mathcal{L})$ où $\mathcal{L}$ est le faisceau des sections d'un fibré en droite sur $T^*(G/P)$. Sous certaines conditions, nous allons montrer qu'il existe un isomorphisme, à graduation près, entre $H^i(T^*(G/P),\mathcal{L})$ et $H^i(T^*(G/P),\mathcal{L}^{\vee})$ Après avoir travaillé dans un contexte théorique, nous nous intéresserons à certains sous-groupes paraboliques en lien avec les orbites nilpotentes. Dans ce cas, l'algèbre de Lie du radical unipotent de $P$, que nous noterons $\nLie$, a une structure d'espace vectoriel préhomogène. Nous pourrons alors déterminer quels cas vérifient les hypothèses nécessaires à la preuve de l'isomorphisme en montrant l'existence d'un $P$-covariant $f$ dans $\comp[\nLie]$ et en étudiant ses propriétés. Nous nous intéresserons ensuite aux singularités de la variété affine $V(f)$. Nous serons en mesure de montrer que sa normalisation est à singularités rationnelles.

Antigen and superantigen presentation as defined by the MHCII-accessory proteins and associated-peptides

MHCII molecules expose a weave of antigens, which send survival or activation signals to T lymphocytes. The ongoing process of peptide binding to the MHC class II groove implicates three accessory molecules: the invariant chain, DM and DO. The invariant chain folds and directs the MHCII molecules to the endosomal pathway. Then, DM exchanges the CLIP peptide, which is a remnant of the degraded invariant chain, for peptides of better affinity. Expressed in highly specialized antigen presenting cells, DO competes with MHCII molecules for DM binding and favors the presentation of receptor-internalized antigens. Altogether, these molecules exhibit potential immunomodulatory properties that can be exploited to increase the potency of peptide vaccines. DO requires DM for maturation and to exit the ER. Interestingly, it is possible to monitor this interaction through a conformation change on DOβ that is recognized by the Mags.DO5 monoclonal antibody. Using Mags.DO5, we showed that DM stabilizes the interactions between the DO α1 and β1 chains and that DM influences DO folding in the ER. Thus, the Mags.DO5+ conformation correlates with DO egress from the ER. To further evaluate this conformation change, directed evolution was applied to DO. Of the 41 unique mutants obtained, 25% were localized at the DM-DO binding interface and 12% are at the solvent-exposed β1 domain, which is thought to be the Mags.DO5 epitope. In addition, I used the library to test the ability of HLA-DO to inhibit HLA-DM and sorted for the amount of CLIP. Interestingly, most of the mutants showed a decrease inhibitory effect, supporting the notion that the intrinsic instability of DO is a required for its function. Finally, these results support the model in which DO competes against classical MHCII molecules by sequestering DM chaperone’s function. MHCII molecules are also characterized by their ability to present superantigens, a group of bacterial or viral toxins that coerces MHCII-TCR binding in a less promiscuous fashion than what is observed in a canonical setting. While the mechanism of how bacterial superantigens form trimeric complexes with TCR and MHCII is well understood, the mouse mammary tumor virus superantigens (vSAG) are poorly defined. In the absence of a crystal structure, I chose a functional approach to examine the relation between vSAG, MHCII and TCR with the goal of uncovering the overall trimolecular architecture. I showed that TCR concomitantly binds both the MHCII α chain and the vSAG and that TCR-MHCII docking is almost canonical when coerced by vSAGs. Because many peptides may be tolerated in the MHCII groove, the pressure exerted by vSAG seems to tweak conventional TCR-MHCII interactions. Furthermore, my results demonstrate that vSAG binding to MHCII molecules is conformation-dependent and abrogated by the CLIP amino-terminal residues extending outside the peptide-binding groove. In addition, they also suggest that vSAGs cross-link adjacent MHCIIs and activate T cells via a TGXY motif.

Pertinence de la référence en orthopédie pédiatrique des cas suspectés de scoliose idiopathique : association avec la morbidité perçue et les itinéraires de soins des patients

La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est le type de déformation musculosquelettique le plus fréquent dans la population pédiatrique, pour une prévalence d’environ 2,0%. Depuis l’arrêt des programmes scolaires de dépistage de la SIA dans les années 1980 au Canada, nous ne disposions d’aucune donnée sur l’utilisation des services de santé par les patients présentant une SIA suspectée. En l’absence de tels programmes, des changements dans les patrons d’utilisation des services spécialisés d’orthopédie pédiatrique sont anticipés. La thèse a donc pour but d’étudier la pertinence de la référence dans ces services des jeunes avec SIA suspectée. Elle est structurée autour de trois principaux objectifs. 1) Valider un instrument de mesure de la morbidité perçue (perception des symptômes) dans la clientèle d’orthopédie pédiatrique; 2) Étudier la relation entre la morbidité perçue par les profanes (le jeune et le parent) et la morbidité objectivée par les experts; 3) Caractériser les itinéraires de soins des patients avec SIA suspectée, de façon à en élaborer une taxonomie et à analyser les relations entre ceux-ci et la pertinence de la référence. En 2006-2007, une vaste enquête a été réalisée dans les cinq cliniques d’orthopédie pédiatrique du Sud-Ouest du Québec : 831 patients référés ont été recrutés. Ils furent classés selon des critères de pertinence de la référence (inappropriée, appropriée ou tardive) définis en fonction de l’amplitude de la courbe rachidienne et de la maturité squelettique à cette première visite. La morbidité perçue par les profanes a été opérationnalisée par la gravité, l’urgence, les douleurs, l’impact sur l’image de soi et la santé générale. L’ensemble des consultations médicales et paramédicales effectuées en amont de la consultation en orthopédie pédiatrique a été documenté par questionnaire auprès des familles. En s’appuyant sur le Modèle comportemental de l’utilisation des services d’Andersen, les facteurs (dits de facilitation et de capacité) individuels, relatifs aux professionnels et au système ont été considérés comme variables d’ajustement dans l’étude des relations entre la morbidité perçue ou les itinéraires de soins et la pertinence de la référence. Les principales conclusions de cette étude sont : i) Nous disposons d’instruments fidèles (alpha de Cronbach entre 0,79 et 0,86) et valides (validité de construit, concomitante et capacité discriminante) pour mesurer la perception de la morbidité dans la population adolescente francophone qui consulte en orthopédie pédiatrique; ii) Les profanes jouent un rôle important dans la suspicion de la scoliose (53% des cas) et leur perception de la morbidité est directement associée à la morbidité objectivée par les professionnels; iii) Le case-mix actuel en orthopédie est jugé non optimal en regard de la pertinence de la référence, les mécanismes actuels entraînant un nombre considérable de références inappropriées (38%) et tardives (18%) en soins spécialisés d’orthopédie pédiatrique; iv) Il existe une grande diversité de professionnels par qui sont vus les jeunes avec SIA suspectée ainsi qu’une variabilité des parcours de soins en amont de la consultation en orthopédie, et v) La continuité des soins manifestée dans les itinéraires, notamment via la source régulière de soins de l’enfant, est favorable à la diminution des références tardives (OR=0,32 [0,17-0,59]). Les retombées de cette thèse se veulent des contributions à l’avancement des connaissances et ouvrent sur des propositions d’initiatives de transfert des connaissances auprès des professionnels de la première ligne. De telles initiatives visent la sensibilisation à cette condition de santé et le soutien à la prise de décision de même qu’une meilleure coordination des demandes de consultation pour une référence appropriée et en temps opportun.

Développement langagier des tout-petits : étude de cas de l'articulation problème – solution chez les acteurs de la petite-enfance d’un territoire pluriethnique de Montréal

Ce mémoire porte sur la perception des acteurs multisectoriels de la petite enfance concernant le développement langagier des tout-petits et les interventions qu’ils proposent pour le soutenir. L’origine de cette question vient de l’Enquête sur la maturité scolaire des enfants montréalais. En route pour l'école! (DSPM, 2008a) qui révélait que les tout-petits montréalais étaient plus vulnérables dans les domaines du développement cognitif et langagier et des habiletés de communication et connaissances générales que ceux de l’échantillon normatif canadien, jumelée à la préoccupation des acteurs eux-mêmes relativement à cette problématique. Les objectifs sont de décrire le portrait qu’ont ces acteurs du développement langagier des enfants de leur milieu et analyser ces représentations sur le plan de leur articulation problème – solution. Pour y répondre, un cadre conceptuel écologique mettant en relation quatre niveaux d’influence (enfant, famille, voisinage, environnement général) et cinq axes d’intervention a été conçu. La méthodologie adoptée fut une étude de cas qualitative à base d’analyses documentaires et d’entrevues (n=10) auprès des six secteurs engagés dans l’intervention intersectorielle en petite enfance dans un CSSS montréalais. Les résultats montrent que ces acteurs connaissent les facteurs influençant le développement langagier des tout-petits. Les interventions actuelles ou souhaitées sont cohérentes avec les écrits scientifiques et partiellement stratégiques par rapport aux facteurs de risques identifiés. Des actions doivent toutefois être posées pour soutenir davantage les jeunes familles, dont celles visant à hausser la qualité du voisinage ou encore, l’accès à des services publics de qualité.