Neutralizing antibodies in Multiple Sclerosis a model-based analysis of Interferon beta signaling pathway in macrophages

Multiple Sclerosis is the most common non-traumatic cause of neurologicaldisability in young people. There is no cure yet, and until recently, few long-termtherapies existed. Interferon beta (IFNβ) was the first treatment, and remains the mostcommonly prescribed. One of the most significant problems of IFNβ therapy is theproduction of drug specific antibodies. Up to 45% of patients develop neutralizingantibodies (NAbs) to IFNβ products. The neutralizing antibody binds to the biologicalagent preventing its interaction with its receptor, inhibiting the biological action of theprotein, which abrogates the clinical efficacy of IFNβ treatment. Interferon-betamediates its response by binding to its high affinity cell surface receptor and initiatingthe JAK/STAT signalling cascade. In this project we have analyzed the IFNβ signalingpathway in macrophages when neutralizing antibodies are present. The response tothis pathway after IFNβ stimulation shows a transient oscillatory rhythm of STAT1phosphorylation, which varies as NAbs concentration increases. To improve ourunderstanding of that behavior, we extended an existing mathematical model based onnonlinear ordinary differential equations of JAK/STAT pathway by including IFN-NAbassociation and IFN-activation receptor. Combining our theoretical model withexperimental data we could study the role of neutralizing antibodies on the molecularresponse and determine its lifetime after cytokine stimulation.

Comparison of five commercial serological tests for the detection of anti-Chlamydia trachomatis antibodies.

Screening for Chlamydia trachomatis-specific antibodies is valuable in investigating recurrent miscarriage, tubal infertility and extrauterine pregnancy. We compared here the performance of immunofluorescence (IF) to four other commercial tests in detecting IgG antibodies directed against C. trachomatis: two enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs) using the major outer membrane protein (MOMP) as the antigen, commercialised respectively by Medac and R-Biopharm (RB), one ELISA using the chlamydial heat shock protein 60 (cHSP60) as the antigen (Medac), as well as a new automated epifluorescence immunoassay (InoDiag). A total of 405 patients with (n = 251) and without (n = 154) miscarriages were tested by all five tests. The prevalence of C. trachomatis-specific IgG antibodies as determined by the IF, cHSP60-Medac, MOMP-Medac, MOMP-RB and InoDiag was 14.3, 23.2, 14.3, 11.9 and 26.2%, respectively. InoDiag exhibited the highest sensitivity, whereas MOMP-RB showed the best specificity. Cross-reactivity was observed with C. pneumoniae using IF, MOMP-RB and InoDiag, and Parachlamydia acanthamoebae using the cHSP60 ELISA test. No cross-reactivity was observed between C. trachomatis and the other Chlamydiales (Neochlamydia hartmannellae, Waddlia chondrophila and Simkania negevensis). Given its high sensitivity, the new automated epifluorescence immunoassay from InoDiag represents an interesting alternative. The MOMP-based ELISA of R-Biopharm should be preferred for large serological studies, given the high throughput of ELISA and its excellent specificity.

Role of Chlamydia trachomatis and emerging Chlamydia-related bacteria in ectopic pregnancy in Vietnam.

In this case-control study, we investigated the seroprevalence and molecular evidence of Chlamydia trachomatis and Waddlia chondrophila in ectopic pregnancies (EP) and uneventful control pregnancies in 343 women from Vietnam. Whereas presence of C. trachomatis IgG was strongly associated with EP [adjusted odds ratio (aOR) 5·41, 95% confidence interval (CI) 2·58-11·32], its DNA remained undetected in all tubal lesions. We confirmed an independent association between antibodies against Waddlia and previous miscarriage (aOR 1·87, 95% CI 1·02-3·42). Further investigations are needed to understand the clinical significance of Waddlia's high seroprevalence (25·9% in control pregnancies) in this urban population.

Iterative reconstruction in CT : using mathematical model observers to determine low dose images' trustworthiness

La tomodensitométrie (TDM) est une technique d'imagerie pour laquelle l'intérêt n'a cessé de croitre depuis son apparition au début des années 70. De nos jours, l'utilisation de cette technique est devenue incontournable, grâce entre autres à sa capacité à produire des images diagnostiques de haute qualité. Toutefois, et en dépit d'un bénéfice indiscutable sur la prise en charge des patients, l'augmentation importante du nombre d'examens TDM pratiqués soulève des questions sur l'effet potentiellement dangereux des rayonnements ionisants sur la population. Parmi ces effets néfastes, l'induction de cancers liés à l'exposition aux rayonnements ionisants reste l'un des risques majeurs. Afin que le rapport bénéfice-risques reste favorable au patient il est donc nécessaire de s'assurer que la dose délivrée permette de formuler le bon diagnostic tout en évitant d'avoir recours à des images dont la qualité est inutilement élevée. Ce processus d'optimisation, qui est une préoccupation importante pour les patients adultes, doit même devenir une priorité lorsque l'on examine des enfants ou des adolescents, en particulier lors d'études de suivi requérant plusieurs examens tout au long de leur vie. Enfants et jeunes adultes sont en effet beaucoup plus sensibles aux radiations du fait de leur métabolisme plus rapide que celui des adultes. De plus, les probabilités des évènements auxquels ils s'exposent sont également plus grandes du fait de leur plus longue espérance de vie. L'introduction des algorithmes de reconstruction itératifs, conçus pour réduire l'exposition des patients, est certainement l'une des plus grandes avancées en TDM, mais elle s'accompagne de certaines difficultés en ce qui concerne l'évaluation de la qualité des images produites. Le but de ce travail est de mettre en place une stratégie pour investiguer le potentiel des algorithmes itératifs vis-à-vis de la réduction de dose sans pour autant compromettre la qualité du diagnostic. La difficulté de cette tâche réside principalement dans le fait de disposer d'une méthode visant à évaluer la qualité d'image de façon pertinente d'un point de vue clinique. La première étape a consisté à caractériser la qualité d'image lors d'examen musculo-squelettique. Ce travail a été réalisé en étroite collaboration avec des radiologues pour s'assurer un choix pertinent de critères de qualité d'image. Une attention particulière a été portée au bruit et à la résolution des images reconstruites à l'aide d'algorithmes itératifs. L'analyse de ces paramètres a permis aux radiologues d'adapter leurs protocoles grâce à une possible estimation de la perte de qualité d'image liée à la réduction de dose. Notre travail nous a également permis d'investiguer la diminution de la détectabilité à bas contraste associée à une diminution de la dose ; difficulté majeure lorsque l'on pratique un examen dans la région abdominale. Sachant que des alternatives à la façon standard de caractériser la qualité d'image (métriques de l'espace Fourier) devaient être utilisées, nous nous sommes appuyés sur l'utilisation de modèles d'observateurs mathématiques. Nos paramètres expérimentaux ont ensuite permis de déterminer le type de modèle à utiliser. Les modèles idéaux ont été utilisés pour caractériser la qualité d'image lorsque des paramètres purement physiques concernant la détectabilité du signal devaient être estimés alors que les modèles anthropomorphes ont été utilisés dans des contextes cliniques où les résultats devaient être comparés à ceux d'observateurs humain, tirant profit des propriétés de ce type de modèles. Cette étude a confirmé que l'utilisation de modèles d'observateurs permettait d'évaluer la qualité d'image en utilisant une approche basée sur la tâche à effectuer, permettant ainsi d'établir un lien entre les physiciens médicaux et les radiologues. Nous avons également montré que les reconstructions itératives ont le potentiel de réduire la dose sans altérer la qualité du diagnostic. Parmi les différentes reconstructions itératives, celles de type « model-based » sont celles qui offrent le plus grand potentiel d'optimisation, puisque les images produites grâce à cette modalité conduisent à un diagnostic exact même lors d'acquisitions à très basse dose. Ce travail a également permis de clarifier le rôle du physicien médical en TDM: Les métriques standards restent utiles pour évaluer la conformité d'un appareil aux requis légaux, mais l'utilisation de modèles d'observateurs est inévitable pour optimiser les protocoles d'imagerie. -- Computed tomography (CT) is an imaging technique in which interest has been quickly growing since it began to be used in the 1970s. Today, it has become an extensively used modality because of its ability to produce accurate diagnostic images. However, even if a direct benefit to patient healthcare is attributed to CT, the dramatic increase in the number of CT examinations performed has raised concerns about the potential negative effects of ionising radiation on the population. Among those negative effects, one of the major risks remaining is the development of cancers associated with exposure to diagnostic X-ray procedures. In order to ensure that the benefits-risk ratio still remains in favour of the patient, it is necessary to make sure that the delivered dose leads to the proper diagnosis without producing unnecessarily high-quality images. This optimisation scheme is already an important concern for adult patients, but it must become an even greater priority when examinations are performed on children or young adults, in particular with follow-up studies which require several CT procedures over the patient's life. Indeed, children and young adults are more sensitive to radiation due to their faster metabolism. In addition, harmful consequences have a higher probability to occur because of a younger patient's longer life expectancy. The recent introduction of iterative reconstruction algorithms, which were designed to substantially reduce dose, is certainly a major achievement in CT evolution, but it has also created difficulties in the quality assessment of the images produced using those algorithms. The goal of the present work was to propose a strategy to investigate the potential of iterative reconstructions to reduce dose without compromising the ability to answer the diagnostic questions. The major difficulty entails disposing a clinically relevant way to estimate image quality. To ensure the choice of pertinent image quality criteria this work was continuously performed in close collaboration with radiologists. The work began by tackling the way to characterise image quality when dealing with musculo-skeletal examinations. We focused, in particular, on image noise and spatial resolution behaviours when iterative image reconstruction was used. The analyses of the physical parameters allowed radiologists to adapt their image acquisition and reconstruction protocols while knowing what loss of image quality to expect. This work also dealt with the loss of low-contrast detectability associated with dose reduction, something which is a major concern when dealing with patient dose reduction in abdominal investigations. Knowing that alternative ways had to be used to assess image quality rather than classical Fourier-space metrics, we focused on the use of mathematical model observers. Our experimental parameters determined the type of model to use. Ideal model observers were applied to characterise image quality when purely objective results about the signal detectability were researched, whereas anthropomorphic model observers were used in a more clinical context, when the results had to be compared with the eye of a radiologist thus taking advantage of their incorporation of human visual system elements. This work confirmed that the use of model observers makes it possible to assess image quality using a task-based approach, which, in turn, establishes a bridge between medical physicists and radiologists. It also demonstrated that statistical iterative reconstructions have the potential to reduce the delivered dose without impairing the quality of the diagnosis. Among the different types of iterative reconstructions, model-based ones offer the greatest potential, since images produced using this modality can still lead to an accurate diagnosis even when acquired at very low dose. This work has clarified the role of medical physicists when dealing with CT imaging. The use of the standard metrics used in the field of CT imaging remains quite important when dealing with the assessment of unit compliance to legal requirements, but the use of a model observer is the way to go when dealing with the optimisation of the imaging protocols.

Mathematical model to estimate of the deterioration of wooden poles in contact with soil used in rural areas

In São Paulo State, mainly in rural areas, the utilization of wooden poles is observed for different purposes. In this context, wood in contact with the ground presents faster deterioration, which is generally associated to environmental factors and, especially to the presence of fungi and insects. With the use of mathematical models, the useful life of wooden structures can be predicted by obtaining "climatic indexes" to indicate, comparatively among the areas studied, which have more or less tendency to fungi and insects attacks. In this work, by using climatological data of several cities at São Paulo State, a simplified mathematical model was obtained to measure the aggressiveness of the wood in contact with the soil.

Infecção por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae em mulheres atendidas em serviço de planejamento familiar

OBJETIVO: estudar a prevalência de infecções por Chlamydia trachomatis (CT) e Neisseria gonorrhoeae (NG) entre mulheres adolescentes e jovens em ambulatório de planejamento familiar. MÉTODOS: um total de 230 mulheres com idade menor ou igual a 24 anos e antecedente de até quatro parceiros sexuais foram acompanhadas por até 48 meses, com coletas de urina para pesquisa de CT e NG pelo método da reação em cadeia da polimerase nos meses 1, 12, 24, 36 e 48. As variáveis estudadas foram faixa etária, escolaridade, estado marital, número de gestações, abortos e filhos vivos, idade de início da vida sexual, uso anterior e atual de condom, uso anterior de dispositivo intrauterino, número de parceiros nos últimos seis meses e tempo de seguimento. Realizou-se análise bivariada das variáveis segundo os testes positivos para CT e NG e análise múltipla por regressão logística. RESULTADOS: a frequência de infecções por CT foi de 13,5% e por NG de 3%, duas mulheres apresentaram ambos os testes positivos. O antecedente de uso de dispositivo intrauterino foi associado aos testes positivos para NG. CONCLUSÕES: as prevalências de infecção por CT e NG foram altas na faixa etária estudada e o rastreamento de mulheres jovens deve ser considerado em nossos serviços para controle da disseminação e prevenção de sequelas das doenças sexualmente transmissíveis.

Prevalência da infecção por Chlamydia Trachomatis e Neisseria Gonorrhoea em mulheres jovens sexualmente ativas em uma cidade do Sul do Brasil

OBJETIVO: conhecer a prevalência da clamídia e da gonorreia numa amostra de mulheres da cidade de Curitiba. MÉTODOS: estudo transversal com mulheres sexualmente ativas entre 16 e 23 anos, útero intacto, não gestantes, com até quatro parceiros sexuais, sem evidência de cervicite purulenta ou febre e que foram submetidas a exame pélvico e avaliadas pelo método PCR em amostra de urina para clamídia e gonorreia. Os critérios de exclusão foram: vacinação para o HPV, história de vacinação nos últimos 21 dias, citologia oncótica anterior anormal, história de verrugas genitais, esplenectomia, distúrbios imunológicos e uso de imunossupressores. Foi aplicada entrevista contendo dados sociodemográficos, gineco-obstétricos e de comportamento de risco para doença sexualmente transmissível. Para a análise estatística, utilizou-se o teste do c2 ou o teste exato de Fisher para avaliar a associação entre as variáveis. RESULTADOS: a prevalência da infecção por clamídia e gonorreia no grupo estudado foi de 10,7 e 1,5%, respectivamente, sendo a taxa de coinfecção de 0,9%. Não foi encontrada correlação entre as faixas de idade das voluntárias, a idade de início da atividade sexual, o número de parceiros sexuais e o número de novos parceiros sexuais nos últimos seis meses, com a presença de clamídia ou gonorreia. As mulheres que apresentavam corrimento ou ectrópio tiveram uma prevalência de infecção por clamídia duas vezes mais alta do que aquelas que não apresentavam esses sinais. CONCLUSÕES: os resultados foram similares aos estudos nacionais, utilizando PCR em amostra de urina para detecção de clamídia e gonorreia, com amostras de mulheres não gestantes nas mesmas faixas de idade e com os mesmos antecedentes. Por terem sido excluídas as voluntárias com mais de quatro parceiros sexuais e aquelas que apresentavam endocervicite purulenta, acredita-se que a prevalência da infecção pela clamídia e gonorreia poderia ter sido maior na população estudada.

Prevalência de infecção por Chlamydia trachomatis em mulheres candidatas à fertilização in vitro em serviço público de referência do Estado de São Paulo

OBJETIVO: Avaliar a prevalência de infecção por Chlamydia trachomatis (CT) e Neisseria gonorrhoeae (NG) em mulheres candidatas ao tratamento tópico e de fertilização in vitro (FIV) em serviço público de referência da Região Sudeste do Brasil. MÉTODOS: Mulheres que tiveram indicação de FIV, no período de 1º de abril de 2008 a 31 de outubro de 2009, foram admitidas sequencialmente no estudo. Foi aplicado um questionário sobre antecedentes ginecológicos e obstétricos e coletada amostra de swab endocervical para pesquisa de CT e NG através de captura híbrida e PCR. As variáveis estudadas foram: faixa etária, cor, escolaridade, tempo de infertilidade, número de gestações e filhos vivos, antecedentes de aborto, gestação ectópica, número de parceiros, Doença Inflamatória Pélvica (DIP), cirurgia pélvica, manipulação de cavidade uterina, tabagismo e uso de drogas ilícitas. As mulheres foram distribuídas segundo presença ou não de infecção por clamídia e a análise foi descritiva. RESULTADOS: Entre as 176 mulheres estudadas a prevalência de infecção por CT foi de 1,1%, não houve infecção por NG. Dois terços das mulheres tinham idade >30 anos, escolaridade >8 anos, <5 anos de infertilidade e 56,2% não tinham filhos. Os principais antecedentes foram cirurgia pélvica (77,8%), manipulação de cavidade uterina (62,5%) e DIP (27,8%). O fator tubário foi o mais prevalente, em 129 mulheres (73,3%), 37,5% com e 35,8% sem laqueadura, os demais fatores tiveram prevalência <30%. CONCLUSÕES: As infecções por CT e NG tiveram baixa prevalência na amostra estudada e são necessários estudos em outros centros do país para confirmar a prevalência de infecções nesse grupo particular de mulheres inférteis.

Prevalência de Chlamydia trachomatis e fatores de risco associados à infecção detectada em amostra endocervical

OBJETIVO: Foi avaliar a prevalência de Chlamydia trachomatis e os fatores de risco associados à infecção em amostras endocervicais de mulheres atendidas em ambulatório de Ginecologia e Obstetrícia. MÉTODOS: Amostras de secreção endocervical de 200 mulheres atendidas em Hospital Universitário foram avaliadas para diagnosticar C. trachomatis com uso da reação em cadeia da polimerase (PCR) utilizando primers CT05/CT06 que amplificam 281 pares de bases da principal proteína de membrana externa de C. trachomatis. Todas as participantes responderam a um questionário pré-codificado e autoaplicável. Os dados foram analisados no programa do software SPSS 17.0; para a análise multivariada foi utilizada a regressão de Poisson. RESULTADOS: Das 200 mulheres que foram incluídas no estudo, a prevalência de infecção por C. trachomatis foi de 11% (22 pacientes) e destas 55 (27,5%) foram positivas para o HPV. Os fatores de risco associados à infecção por C. trachomatis foram: ter 8 anos ou menos de escolaridade (p<0,001), renda familiar de até 1 salário mínimo (p=0,005), primeira relação sexual com 15 anos ou menos (p=0,04) e ser portadora do vírus HIV (p<0,001). Após a análise multivariada, apenas as variáveis escolaridade igual ou inferior a oito anos (RP 6,0; IC95% 1,26 - 29,0; p=0,02) e presença do HIV (RP 14,1; IC95% 3,4 - 57,5; p<0,001) permaneceram significantes. CONCLUSÕES: A prevalência de C. trachomatis em amostras endocervicais pelo método de PCR foi de 11%. Os fatores associados à maior infecção por C. trachomatis foram menor escolaridade e ser portar o vírus HIV.

Infecção por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae: fatores associados à infertilidade em mulheres atendidas em um serviço público de reprodução humana

OBJETIVO: Avaliar a prevalência de infecção por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae em mulheres submetidas à reprodução assistida em um serviço público de referência da região Centro-Oeste do Brasil.MÉTODOS: Estudo transversal com 340 mulheres com idade entre 20 e 47 anos, histórico de infertilidade, submetidas às técnicas de reprodução assistida. Foram analisadas as infecções por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae detectadas em amostras de urina pela técnica de PCR e o perfil da infertilidade. Utilizou-se o teste do χ2 ou o teste exato de Fisher para avaliar a associação entre a infecção e as variáveis.RESULTADOS: Observou-se prevalência de 10,9% das mulheres com infecção por Chlamydia trachomatis, sendo que houve coinfecção por Neisseria gonorrhoeaeem 2 casos. Mulheres infectadas por Chlamydia trachomatis apresentaram mais de 10 anos de infertilidade (54,1%; p<0,0001). O fator tubário foi a principal causa nos casos com infecção (56,8%; p=0,047). A obstrução tubária foi encontrada em 67,6% dos casos com infecção positiva (p=0,004).CONCLUSÃO: Houve associação da obstrução tubária com a infecção por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae, reforçando a necessidade de estratégias efetivas para detecção precoce das doenças sexualmente transmissíveis, principalmente em mulheres assintomáticas em idade fértil.