Studies toward the total synthesis of natural and unnatural aeruginosins

Nous avons démontré l’utilité du groupement protecteur tert-butylsulfonyle (N-Bus) pour la chimie des acides aminés et des peptides. Celui-ci est préparé en deux étapes, impliquant la réaction d’une amine avec le chlorure de tert-butylsulfinyle, suivie par l’oxydation par du m-CPBA, pour obtenir les tert-butylsulfonamides correspondants avec d’excellents rendements. Le groupement N-Bus peut être clivé par traitement avec 0.1 N TfOH/DCM/anisole à 0oC en 10h pour régénérer le sel d’ammonium. Une variété d’acides aminés N-Bus protégés ainsi que d’autres aminoacides peuvent alors être utilisés pour préparer divers dipeptides et tripeptides. A l’exception du groupe N-Fmoc, les conditions de déprotection du groupe N-Bus clivent également les groupements N-Boc, N-Cbz et O-Bn. Une déprotection sélective et orthogonale des groupes N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc et O-Bn est également possible en présence du groupe protecteur N-Bus. Le nouvel acide aminé non-naturel (3R, 2R) 3–méthyl-D-leucine (β-Me-Leu) et son régioisomère 2-méthyle ont été synthétisés par ouverture d’une N-Ts aziridine en présence d’un excès de LiMe2Cu. Chacun des régioisomères du mélange (1:1,2) a été converti en la méthylleucine correspondante, puis couplé à l’acide D-phényllactique puis au motif 2-carboxyperhydroindole 4-amidinobenzamide en présence de DEPBT. Des élaborations ultérieures ont conduit à des analogues peptidiques non-naturels d’aeruginosines telles que la chlorodysinosine A. Les deux analogues ont ensuite été évalués pour leur activité inhibitrice de la thrombine et la trypsine. La présumée aeruginosine 3-sulfate 205B et son anomère β ont été synthétisés avec succès à partir de 5 sous-unités : la 3-chloroleucine, l’acide D-phényllactique, le D-xylose, le 2-carboxy-6-hydroxyoctahydroindole et l’agmatine. La comparaison des données RMN 1H et 13C reportées avec celles obtenues avec l’aeruginosine synthétique 205B révèle une différence majeure pour la position du groupe présumé 3'-sulfate sur l’unité D-xylopyranosyle. Nous avons alors synthétisés les dérivés méthyl-α-D-xylopyranosides avec un groupement sulfate à chacune des positions hydroxyles, afin de démontrer sans ambiguïté la présence du sulfate en position C-4' par comparaison des données spectroscopiques RMN 1H et 13C. La structure de l’aeruginosine 205B a alors été révisée. Une des étapes-clés de cette synthèse consiste en la formation du glycoside avec le groupe hydroxyle en C-6 orienté en axial sur la sous-unité Choi. Le 2-thiopyridylcarbonate s’est avéré une méthode efficace pour l’activation anomérique. Le traitement par AgOTf et la tétraméthylurée en solution dans un mélange éther-DCM permet d’obtenir l’anomère α désiré, qui peut alors être aisément séparé de l’anomère β par chromatographie

Synthèse stéréosélective de motifs polypropionates via la chimie des radicaux : application à l'élaboration de l'hémisphère ouest de la narasine

Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité.

Ring-opening of cycloalkane epoxides and aziridines with aromatic amines : toward the total synthesis of pactamycin

Résumé Cette thèse consiste en trois thèmes résumés dans les paragraphes ci-dessous. L’influence de différents groupements protecteurs du groupe hydroxyle lors des réactions d’ouverture des cis- et trans- 3-hydroxy-1,2-époxycycloalcanes a été étudiée. Il a été montré que Yb(OTf)3 constituait un catalyseur doux pour l’ouverture régiosélective de cycles afin d’obtenir les -anilino cycloalcanols correspondants avec de bons rendements. Le chauffage du milieu réactionnel dans le toluène comme solvant a permis d’augmenter la cinétique de la réaction, au dépend du rendement. La partie aniline a été régiosélectivement introduite en position vicinale du groupe hydroxyle ou éther afin d’obtenir un unique régioisomère. La même tendance a été observée avec les époxydes du 3-azidocyclohex-1-ène et du 3-carbamate correspondant. Le temps de réaction a été réduit lorsque Yb(OTf)3 a été dissous dans l’acétonitrile. Le triflate d’ytterbium (III) a également été utilisé comme catalyseur pour l’ouverture de cycle régiosélective d’aziridines non-activées sur des cyclohexanes portant des substituants azotures ou éthers de benzyle. L’ion azoture ou l’aniline forment les produits trans correspondants, donnant alors accès à des diamines vicinales avec de bons rendements. Un éther ω-alcoxy p-méthoxybenzylique racémique, inhibiteur de HDAC, a été ainsi préparé en huit étapes synthétiques (rendement total de 26%) à partir du 1-((tert-butyldiphénylsilyl)oxy)hept-6-èn-2-ol. Ceci représente un progrès par rapport à la précédente méthode (9 étapes, rendement total de 16%). La métathèse croisée se montre particulièrement efficace et pratique dans cette stratégie et l’alkylation par le trichloroacétimidate de p-méthoxybenzyle en présence de Sc(OTf)3 améliore le rendement global de la synthèse. Un aminoalcool présent dans la pactamycine et contenant le squelette carboné, les groupements fonctionnels et la stéréochimie requise a été synthétisé en 27 étapes à partir de la L-thréonine. La méthodologie décrite dans cette thèse permet la synthèse de cet intermédiaire clé à l’échelle multigramme.

Modification d'acides biliaires à l'aide de polymères pour en moduler les propriétés d'agrégation

Les polymères amphiphiles sont largement utilisés pour les applications biomédicales et pharmaceutiques. Afin d’améliorer les chances de biocompatibilité des nouveaux polymères que nous voulons développer, nous avons utilisé des composés naturels, les acides biliaires, comme produits de départ dans la synthèse de ces polymères. De nouveaux polymères anioniques amphiphiles dérivés de l’acide cholique ont été préparés par polymérisation radicalaire par transfert d’atomes. Par un contrôle rigoureux des conditions de polymérisation, des bras de poly(acide acrylique) de différentes longueurs ont été greffés sur le squelette de l’acide cholique. L’architecture moléculaire des polymères a été étudiée par spectroscopie 1H RMN et par spectrométrie de masse. Ces polymères en étoile formés par l’acide biliaire modifié sont capables de s’agréger dans l’eau même si les groupements hydroxyles ont été remplacés par des segments plus volumineux. Il a été observé que les liaisons ester entre le polymère et le cœur d’acide cholique sont sensibles à l’hydrolyse en solution aqueuse. Pour remédier au problème de stabilité en solution aqueuse et pour avoir, en même temps, des bras hydrophiles non ioniques et biocompatibles, de l’oxyde d’éthylène a été polymérisé sur l’acide cholique par polymérisation anionique. Les liaisons éther formées entre le polymère et les groupements hydroxyles de l’acide biliaire sont plus stables que les liaisons ester sur le polymère de poly(acide acrylique). Les conditions de réaction de la polymérisation anionique ont été optimisées et ont donné des polymères aux architectures et aux masses molaires contrôlées. Les nouveaux polymères forment des agrégats sphériques tel qu’observé par microscopie électronique à transmission avec des échantillons préparés par la méthode de fracture à froid. Leur morphologie est différente de celle des agrégats cylindriques formés par les acides biliaires. Avec la méthode optimisée pour la polymérisation anionique, l’éther d’allyle et glycidyle a été polymérisé sur un dérivé d’acide cholique, suivi par une thiolation des liaisons doubles pour introduire l’amine ou l’acide sur la chaîne polymère. Cette addition radicalaire est efficace à plus de 90%. Les polymères qui en résultent sont solubles dans l’eau et s’agrègent à une certaine concentration critique. Il est particulièrement intéressant d’observer la thermosensibilité des polymères ayant des groupements amine, laquelle peut être modulée en acétylant partiellement les amines, donnant des points nuages entre 15 et 48°C.

Éthéréalisation : amorces d'une contre-histoire

Cette thèse est une enquête épistémologique qui s’interroge sur la persistance de « l’éther » dans le champ de la technologie. De façon générale, le mot « éther » évoque un modèle conceptuel de la physique pré-einsteinienne, celui d’un milieu invisible permettant la propagation de la lumière et des ondes électromagnétiques. Or, ce n’est là qu’une des figures de l’éther. Dans plusieurs mythologies et cosmogonies anciennes, le nom « éther » désignait le feu originel contenu dans les plus hautes régions célestes. Aristote nommait « éther », par exemple, le « cinquième être », ou « cinquième élément ». La chimie a aussi sa propre figure de l’éther où il donne son nom à un composé chimique, le C4H10O, qui a été utilisé comme premier anesthésiant général à la fin du XIXe siècle. L’apparition soutenue dans l’histoire de ces figures disparates de l’éther, qui a priori ne semblent pas entretenir de relation entre elles, est pour nous la marque de la persistance de l’éther. Nous défendons ici l’argument selon lequel cette persistance ne se résume pas à la constance de l’attribution d’un mot ou d’un nom à différents phénomènes dans l’histoire, mais à l’actualisation d’une même signature, éthérogène. À l’invitation d’Agamben et en nous inspirant des travaux de Nietzsche et Foucault sur l’histoire-généalogie et ceux de Derrida sur la déconstruction, notre thèse amorce une enquête historique motivée par un approfondissement d’une telle théorisation de la signature. Pour y parvenir, nous proposons de placer l’éther, ou plutôt la signature-éther, au cœur de différentes enquêtes historiques préoccupées par le problème de la technologie. En abordant sous cet angle des enjeux disparates – la légitimation des savoirs narratifs, la suspension des sens, la pseudoscience et la magie, les révolutions de l’information, l’obsession pour le sans-fil, l’économie du corps, la virtualisation de la communication, etc. –, nous proposons dans cette thèse autant d’amorces pour une histoire autre, une contre-histoire.

Encore ; suivi de Les « monstrueuses anomalies » du Bleu du ciel

Encore est le récit d’une jeune femme hantée par un avortement qui lui semble n’avoir jamais eu lieu et pourtant se rappelle sans cesse à elle, comme un mauvais rêve. C’est l’histoire de son désir, écrite contre la domestication de son corps, et par laquelle elle tente de se réapproprier le néant de son ventre et d’y faire apparaître les traces de sa mémoire. Mon essai porte sur Le Bleu du ciel de Georges Bataille, dont j’ai voulu interroger les « monstrueuses anomalies » — expression qu’emploie Bataille lui-même dans la préface de son livre. Comment faire un monstre de récit, comment transgresser la loi d’un genre réputé sans contrainte ? Mon projet aura été de mettre en évidence, plutôt que la monstruosité de l’histoire racontée, le travail, ou la besogne, dans l’écriture de ce récit, de l’informe et de la chance, termes que j’emprunte à Bataille et soumets au jeu de sa fiction.

Propriétés supramoléculaires des cations diimidazolium disubstitués : des complexes d’inclusion en solution aux interactions à l’état cristallin et cristal liquide

Les sels d’imidazolium ont un rôle important dans certaines protéines et acides nucléiques et ont été utilisés à de nombreuses reprises dans des assemblages supramoléculaires en raison de leurs propriétés uniques. Les sels de diimidazolium dérivés sont toutefois moins connus. Ils ont pour l’instant uniquement été utilisés comme des précurseurs de carbènes N-hétérocycliques. Ils sont donc à la base de plusieurs catalyseurs utilisés pour des réactions de couplage croisés mais leurs propriétés sont toutefois méconnues dans le cadre de la chimie supramoléculaire. Cette classe de composés a nottament attiré notre attention en raison de la facilité de modification de leurs propriétés physico-chimiques par modification de leur structure chimique. L’objectif général des travaux présentés dans cette thèse est l’étude des propriétés supramoléculaires des sels de diimidazolium disubstitués en solution (aqueuse ou organique), ainsi qu’en phase solide ou cristal-liquide. L’influence de l’espaceur entre les deux noyaux imidazolium ainsi que l’influence des substituants latéraux et des contre-ions a été étudiée. Dans un premier temps, les propriétés de complexation des sels de diimidazolium à des macrocycles sont étudiées. Les sels bromure sont étudiés en solution aqueuse avec plusieurs cyclodextrines et le cucurbit[7]uril, et les sels hexafluorophosphate sont étudiés en solution organique pour leur complexation avec l’éther couronne DB24C8 et un calix[4]arène. Cette nouvelle classe de composés a montré de très bonnes propriétés de complexation à ces différents macrocycles en solution et a également permis de contrôler différents assemblages supramoléculaires à l’interface air-eau. Dans un deuxième temps, l’étude des sels de phénylènediimidazolium a permis de modifier les propriétés de complexation en solution pour obtenir la formation de complexes multiples avec le cucurbit[7]util en solution aqueuse. Cette même famille de composés a également permis la formation de cristaux liquides ioniques lorsque les substituants sont des chaînes alkyles plus longues. La résolution de plusieurs structures cristallines de différents sels de diimidazolium a finalement permis de comprendre la nature des interactions intermoléculaires à l’état cristallin. La recherche présentée dans cette thèse a donc permis une étude détaillée des propriétés supramoléculaires des sels de diimidazolium dans tous les états de la matière qui leur sont accessibles.

Le développement normatif et institutionnel relatif aux peuples autochtones en droit international au regard des fondements de leurs revendications politiques : le droit à l'autodétermination comme théorie unificatrice?

Le présent mémoire se consacre à la question des revendications normatives des peuples autochtones en droit international. On y constate que la reconnaissance de ces dernières représente un défi important autant pour les institutions internationales que pour la philosophie libérale qui en constitue le fondement. Cette reconnaissance sera graduellement admise par les institutions internationales majeures préoccupées par les droits humains. Un corpus normatif international spécifique et exclusif aux autochtones sera ainsi développé pour répondre à leurs aspirations et besoins. La définition de l’identité autochtone permet d’exposer cette particularité de traitement des autochtones en droit international. Elle se fonde sur deux axes. Le premier est culturel, suggérant une différence autochtone fondée sur une conception holistique du monde, laquelle est intimement liée au territoire. Le deuxième axe est historique; il fait appel à une longue présence sur un lieu, parfois qualifiée d’immémoriale, en tous les cas antérieure au contact avec un envahisseur qui mènera à leur situation actuelle de marginalisation. Ces fondements identitaires se trouvent à la source des justifications des revendications normatives autochtones. Cependant, ces fondements posent des problèmes de qualification difficiles à concilier avec la diversité des bénéficiaires des droits des autochtones. Ils entraînent également des difficultés importantes au regard de la théorie politique, laquelle s’efforce de réconcilier les revendications autochtones avec le libéralisme et les structures politiques actuelles. Une réconciliation entre les peuples autochtones et les États soulève en effet de délicates questions de légitimité et de justice. Afin d’éviter les pièges d’une autochtonie confinée dans un paradigme culturel et historique, S. J. Anaya propose le concept d’autodétermination comme fondement unique des revendications autochtones. Ce concept doit cependant lui-même faire face à un défi de conciliation avec les structures politiques existantes. Nous verrons que s’il permet de poser les jalons d’une nouvelle relation politique, le droit à l’autodétermination des peuples autochtones semble cependant incapable de dépasser les fondements de la culture et de l’histoire inhérents à l’identité autochtone.

Axe et rotaxane parapluie : vers de nouveaux transporteurs transmembranaires de chlorures et de médicaments cycliques

La membrane cellulaire est principalement une bicouche phospholipidique constituant une barrière qui régule les échanges entre la cellule et son environnement. Son intérieur hydrophobe empêche le passage d’espèces hydrophiles, chargées, de grande masse moléculaire et polaires, qui sont généralement transportées par des protéines à travers la bicouche. Dans certains cas de systèmes défectueux (e.g. les canalopathies), l’équilibre des concentrations en ions à l’intérieur et à l’extérieur des cellules est perturbé et les cellules sont compromises. C’est pourquoi le développement de transporteurs transmembranaires synthétiques est nécessaire. De nombreux travaux ont été faits dans le développement de transporteurs synthétiques d’anions (particulièrement du chlorure). Dans cette thèse, nous présentons nos travaux sur un nouveau transporteur d’anion appelé axe parapluie, capable de changer de conformation dépendamment de la polarité de son environnement. Dans un premier temps, nous avons conçu le design, puis synthétisé ces axes parapluie qui montrent une importante activité en tant que transporteur de chlorures. Ces composés réunissent deux concepts : - Le parapluie, constitué d’acides biliaires amphiphiles (une face hydrophile, une face hydrophobe). La flexibilité des articulations combinée à la grande surface des acides choliques permettent d’empêcher les interactions défavorables entre les parties hydrophiles et hydrophobes, ce qui facilite l’insertion dans la bicouche. - Un site ammonium secondaire en tant que site de reconnaissance, capable de former des ponts hydrogène avec des ions chlorure. De plus, l’axe peut complexer une roue de type éther couronne pour former un pseudo-rotaxane ou rotaxane parapluie ce qui résulte en l’inhibition partielle de leurs propriétés de transport. Ceci nous mène au second objectif de cette thèse, le développement d’un nouveau moyen de transport pour les médicaments cycliques. Certains macrocycles polaires et biologiquement actifs tels que les nactines ont besoin d’atteindre leur objectif à l’intérieur de la cellule pour jouer leur rôle. La membrane cellulaire est alors un obstacle. Nous avons imaginé tirer profit de notre axe parapluie pour transporter un médicament cyclique (en tant que roue d’un rotaxane parapluie). Les assemblages des rotaxanes parapluie furent accomplis par la méthode de clipage. Le comportement de l’axe et du rotaxane parapluie fut étudié par RMN et fluorimétrie. Le mouvement du parapluie passant d’une conformation fermée à exposée dépendamment du milieu fut observé pour le rotaxane parapluie. Il en fut de même pour les interactions entre le rotaxane parapluie et des vésicules constituées de phospholipides. Finalement, la capacité du rotaxane parapluie à franchir la bicouche lipidique pour transporter la roue à l’intérieur de la vésicule fut démontrée à l’aide de liposomes contenant de la α-chymotrypsine. Cette dernière pu cliver certains liens amide de l’axe parapluie afin de relarguer la roue.

L'eschatologie ouranienne au VIe et au Ve siècle avant J.-C.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'intégration au droit des valeurs des minorités

De 1997 à 2006, j’ai eu le privilège de travailler avec Andrée Lajoie, d’abord comme assistant de recherche puis, à compter de 2002, comme coordinateur en charge de la bonne marche administrative du projet Autochtonie et gouvernance, dont elle était la directeure scientifique. Ayant quitté ces fonctions quelques mois avant que ne débute la synthèse finale des résultats de ce projet, je laisse le soin d’en parler à Cécile Bergada, qui y était également étroitement liée. Pour ma part, je me contenterai ici de rappeler un autre projet d’Andrée Lajoie, portant sur l’intégration dans le droit des valeurs non dominantes des minorités. C’est en effet sur ce projet que j’ai commencé à travailler à mon arrivée au CRDP et que j’ai donc découvert ce que signifiait d’être l’assistant d’Andrée Lajoie.

Développement de tensioactifs à base d’acides biliaires pegylés pour des applications pharmaceutiques

Les acides biliaires sont reconnus comme des tensioactifs d’origine biologique potentiellement applicables dans le domaine pharmaceutique. Leurs structures en font une plateforme idéale pour l’obtention de nouvelles architectures polymères. Des composés synthétisés par polymérisation anionique de dérivés d’oxirane comme l’oxyde d’éthylène, offre des dérivés amphiphiles pegylés démontrant des propriétés d’agrégation intéressantes en vue d’une amélioration de la biocompatibilité et de la capacité d’encapsulation médicamenteuse. Une large gamme d’acides biliaires pegylés (BA(EGn)x) a été préparée avec comme objectif premier leurs applications dans la formulation de principes actifs problématiques. Pour cela, une caractérisation rigoureuse du comportement de ces dérivés (modulation de la longueur (2 < n < 19) et du nombre de bras (2 < x < 4) de PEG) en solution a été réalisée. Dans le but d’améliorer la biodisponibilité de principes actifs lipophiles (cas de l’itraconazole), des nanoémulsions spontanées, composées de BA(EGn)x et d’acide oléique, ont été développées. L’évaluation in vitro, de la toxicité (cellulaire), et de la capacité de solubilisation des systèmes BA(EGn)x, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques in vivo (chez le rat), suggèrent une livraison contrôlée par nos systèmes auto-assemblés lors de l’administration orale et intraveineuse. Aussi, la synthèse de copolymères en blocs en étoile à base d’acide cholique pegylés a été effectuée par polymérisation anionique par addition d’un second bloc au caractère hydrophobe de poly(éther d’allyle et de glycidyle) (CA(EGn-b-AGEm)4). Selon le ratio de blocs hydrophiles-hydrophobes CA(EGn-b-AGEm)4, des réponses thermiques en solution (LCST) ont été observées par un point de trouble (Cp) entre 8 oC et 37 oC. Un mécanisme de formation d’agrégats en plusieurs étapes est suggéré. La thiolation des allyles des PAGE permet une fonctionnalisation terminale à haute densité, comparable aux dendrimères. Les caractérisations physico-chimiques des CA(EGn-b-AGEm-NH2)4 et CA(EGn-b-AGEm-COOH)4 indiquent la formation de structures auto-assemblées en solution, sensibles à la température ou au pH. Cette fonctionnalisation élargie le domaine d’application des dérivés d’acides biliaires pegylés en étoile vers la transfection d’ADN, la livraison de siRNA thérapeutiques ou encore à une sélectivité de livraison médicamenteux (ex. sensibilité au pH, greffage ligands).

Des soins de qualité pour la dépression en première ligne : une contribution à l’amélioration de l’état de santé de la population québécoise

Contexte De nombreuses études, utilisant des indicateurs de qualité variés, ont démontré que la qualité des soins pour la dépression n’est pas optimale en première ligne. Peu de ces études ont examiné les facteurs associés à la réception d’un traitement adéquat, en particulier en tenant compte simultanément des caractéristiques individuelles et organisationnelles. L'association entre un traitement adéquat pour un épisode dépressif majeur (EDM) et une amélioration des symptômes dépressifs n'est pas bien établie dans des conditions non-expérimentales. Les objectifs de cette étude étaient de : 1) réaliser une revue systématique des indicateurs mesurant la qualité du traitement de la dépression en première ligne ; 2) estimer la proportion de patients souffrant d’EDM qui reçoivent un traitement adéquat (selon les guides de pratique clinique) en première ligne ; 3) examiner les caractéristiques individuelles et organisationnelles associées à l’adéquation du traitement pour la dépression ; 4) examiner l'association entre un traitement minimalement adéquat au cours des 12 mois précédents et l'évolution des symptômes dépressifs à 6 et 12 mois. Méthodes La littérature sur la qualité du traitement de la dépression a été examinée en utilisant un ensemble de mots-clés (« depression », « depressive disorder », « quality », « treatment », « indicator », « adequacy », « adherence », « concordance », « clinical guideline » et « guideline ») et « 360search », un moteur de recherche fédérée. Les données proviennent d'une étude de cohorte incluant 915 adultes consultant un médecin généraliste, quel que soit le motif de consultation, répondant aux critères du DSM-IV pour l’EDM dans la dernière année, nichés dans 65 cliniques de première ligne au Québec, Canada. Des analyses multiniveaux ont été réalisées. Résultats Bien que majoritairement développés à partir de guides de pratique clinique, une grande variété d'indicateurs a été observée dans la revue systématique de littérature. La plupart des études retenues ont utilisé des indicateurs de qualité rudimentaires, surtout pour la psychothérapie. Les méthodes utilisées étaient très variées, limitant la comparabilité des résultats. Toutefois, quelque soit la méthode choisie, la plupart des études ont révélé qu’une grande proportion des personnes souffrant de dépression n’ont pas reçu de traitement minimalement adéquat en première ligne. Dans notre échantillon, l’adéquation était élevée (> 75 %) pour un tiers des indicateurs de qualité mesurés, mais était faible (< 60 %) pour près de la moitié des mesures. Un peu plus de la moitié de l'échantillon (52,2 %) a reçu au moins un traitement minimalement adéquat pour la dépression. Au niveau individuel, les jeunes adultes (18-24 ans) et les personnes de plus de 65 ans avaient une probabilité moins élevée de recevoir un traitement minimalement adéquat. Cette probabilité était plus élevée pour ceux qui ont un médecin de famille, une assurance complémentaire, un trouble anxieux comorbide et une dépression plus sévère. Au niveau des cliniques, la disponibilité de la psychothérapie sur place, l'utilisation d'algorithmes de traitement, et le mode de rémunération perçu comme adéquat étaient associés à plus de traitement adéquat. Les résultats ont également montré que 1) la réception d'au moins un traitement minimalement adéquat pour la dépression était associée à une plus grande amélioration des symptômes dépressifs à 6 et à 12 mois; 2) la pharmacothérapie adéquate et la psychothérapie adéquate étaient toutes deux associées à de plus grandes améliorations dans les symptômes dépressifs, et 3) l'association entre un traitement adéquat et l'amélioration des symptômes dépressifs varie en fonction de la sévérité des symptômes au moment de l'inclusion dans la cohorte, un niveau de symptômes plus élevé étant associé à une amélioration plus importante à 6 et à 12 mois. Conclusions Nos résultats suggèrent que des interventions sont nécessaires pour améliorer la qualité du traitement de la dépression en première ligne. Ces interventions devraient cibler des populations spécifiques (les jeunes adultes et les personnes âgées), améliorer l'accessibilité à la psychothérapie et à un médecin de famille, et soutenir les médecins de première ligne dans leur pratique clinique avec des patients souffrant de dépression de différentes façons, telles que le développement des connaissances pour traiter la dépression et l'adaptation du mode de rémunération. Cette étude montre également que le traitement adéquat de la dépression en première ligne est associé à une amélioration des symptômes dépressifs dans des conditions non-expérimentales.

Improving automation in model-driven engineering using examples

Cette thèse a pour but d’améliorer l’automatisation dans l’ingénierie dirigée par les modèles (MDE pour Model Driven Engineering). MDE est un paradigme qui promet de réduire la complexité du logiciel par l’utilisation intensive de modèles et des transformations automatiques entre modèles (TM). D’une façon simplifiée, dans la vision du MDE, les spécialistes utilisent plusieurs modèles pour représenter un logiciel, et ils produisent le code source en transformant automatiquement ces modèles. Conséquemment, l’automatisation est un facteur clé et un principe fondateur de MDE. En plus des TM, d’autres activités ont besoin d’automatisation, e.g. la définition des langages de modélisation et la migration de logiciels. Dans ce contexte, la contribution principale de cette thèse est de proposer une approche générale pour améliorer l’automatisation du MDE. Notre approche est basée sur la recherche méta-heuristique guidée par les exemples. Nous appliquons cette approche sur deux problèmes importants de MDE, (1) la transformation des modèles et (2) la définition précise de langages de modélisation. Pour le premier problème, nous distinguons entre la transformation dans le contexte de la migration et les transformations générales entre modèles. Dans le cas de la migration, nous proposons une méthode de regroupement logiciel (Software Clustering) basée sur une méta-heuristique guidée par des exemples de regroupement. De la même façon, pour les transformations générales, nous apprenons des transformations entre modèles en utilisant un algorithme de programmation génétique qui s’inspire des exemples des transformations passées. Pour la définition précise de langages de modélisation, nous proposons une méthode basée sur une recherche méta-heuristique, qui dérive des règles de bonne formation pour les méta-modèles, avec l’objectif de bien discriminer entre modèles valides et invalides. Les études empiriques que nous avons menées, montrent que les approches proposées obtiennent des bons résultats tant quantitatifs que qualitatifs. Ceux-ci nous permettent de conclure que l’amélioration de l’automatisation du MDE en utilisant des méthodes de recherche méta-heuristique et des exemples peut contribuer à l’adoption plus large de MDE dans l’industrie à là venir.

Étude de l’orientation par déformation de mélanges de polymères à base de polystyrène

La spectroscopie infrarouge à matrice à plan focal (PAIRS) est utilisée pour étudier la déformation et la relaxation des polymères à très haute vitesse, soit de 46 cm/s, grâce à sa résolution temporelle de quelques millisecondes. Des mesures complémentaires de spectroscopie infrarouge d’absorbance structurale par modulation de la polarisation (PM-IRSAS) ont été réalisées pour suivre des déformations plus lentes de 0,16 à 1,6 cm/s avec une résolution temporelle de quelques centaines de millisecondes. Notre étude a permis d’observer, à haute vitesse de déformation, un nouveau temps de relaxation (τ0) de l’ordre d’une dizaine de millisecondes qui n’est pas prédit dans la littérature. Le but de cette étude est de quantifier ce nouveau temps de relaxation ainsi que de déterminer les effets de la température, de la masse molaire et de la composition du mélange sur ce dernier. Des mesures effectuées sur du polystyrène (PS) de deux masses molaires différentes, soit 210 et 900 kg/mol, à diverses températures ont révélé que ce temps est indépendant de la masse molaire mais qu’il varie avec la température. Des mesures effectuées sur des films composés de PS900 et de PS deutéré de 21 kg/mol, ont révélé que ce temps ne dépend pas de la composition du mélange et que la longueur des chaînes de PS n’a aucun impact sur celui-ci. D’autres mesures effectuées sur des films de PS900 mélangé avec le poly(vinyl méthyl éther) (PVME) ont révélé que ce temps est identique pour le PS900 pur et le PS900 dans le mélange, mais qu’il est plus court pour le PVME, de l’ordre de quelques millisecondes.