The role of IFNγ in higher brain function: in health and under chronic stress

Tese de Doutoramento em Ciências da Saúde

The state of art of biological processes in paternal care

This review of the state of art aimed to present the most recent data on neuronal, neurochemical, hormonal and genetic bases of paternal care using MEDLINE and PsycInfo databases (1970-2013). An integrated model of biological substrates that assist men in the transition to fatherhood is presented. Guided by a genetic background, hypothalamic-midbrain-limbic-paralimbic-cortical circuits were found to be activated in fathers when infant stimuli are presented. A set of specifi c neuropeptides and steroid hormones are produced and seem to be related to brain activation, potentiating the paternal phenotype. Together, genetic, brain and hormonal processes suggest the existence of biological bases of paternal care in humans, activated and enhanced by infant stimuli and responsive to variations in the father-infant relationship.

Influence of oxygen conditions on bacterial interactions within biofilms related with cystic fibrosis

Dissertação de mestrado em Bioengineering

Pre-clinical trials for Machado-Joseph Disease: Hypothesis-based and hypothesis-free therapeutic approaches

Tese de Doutoramento em Ciências da Saúde

The role of monocarboxylate transporters in 3-bromopyruvate effect in cancer cells

Tese de Doutoramento em Biologia Molecular e Ambiental (área de especialização em Biologia Molecular e Saúde).

Características clínicas demográficas em 99 episódios de febre reumática no Acre, Amazônia Brasileira

OBJETIVO: Relatar as manifestações clínicas e características demográficas de pacientes com febre reumática atendidos em serviço público no Estado do Acre. MÉTODOS: Estudo de corte transversal em pacientes atendidos consecutivamente no Ambulatório de Cardiologia da FUNDHACRE, avaliados através de questionário contendo dados demográficos, clínicos e laboratoriais. O diagnóstico de febre reumática foi realizado através da aplicação dos critérios de Jones, em associação com dados laboratoriais, eletrocardiograma, radiografia de tórax e ecocardiograma bidimensional. Excluídos portadores com outras cardiopatias, diabetes, obesidade, doenças inflamatórias, processos infecciosos, tabagismo, gestantes, uso de drogas anti-inflamatórias ou reposição hormonal. RESULTADOS: De julho/2003 a fevereiro/2004, foram avaliados 99 pacientes com febre reumática aguda (idade média de 11 anos, dp= ± 10,18) com predominância feminina (59,6%) e fenótipo racial mestiço de índio (60,6%). Excluídos 3 indivíduos, por não preencherem os critérios diagnósticos. A idade média de início foi de 9,1 anos, sendo que em 30,4% dos pacientes a doença foi diagnosticada no primeiro episódio de atividade reumática. As manifestações clínicas mais freqüentes foram cardite (69,7%), artrite (21,4%) e coréia (6,1%) e a regurgitação mitral (36,4%) a lesão mais comum seguida da associação de regurgitação mitral com aórtica (9,1%). CONCLUSÃO: Cardite reumática foi a manifestação mais freqüente de febre reumática, predominando no grupo racial mestiço de índio (60,6%), A baixa aderência à antibioticoprofilaxia contribuiu para recorrências e seqüelas cardíacas.

Tratamento hipolipemiante em situações especiais: pós-transplante e/ou terapia imunossupressora

Existem dados limitados sobre o uso concomitante de agentes hipolipemiantes e drogas imunosupressoras. As melhores evidências provêm do uso de estatinas e ciclosporina. Em termos farmacodinâmicos, estas duas drogas têm substratos diferentes. No tocante a farmacocinética, as estatinas não modificam as concentrações plasmáticas de ciclosporina. Entretanto, quando combinada a qualquer estatina, um controle rigoroso dos níveis de ciclosporina é recomendado, levando-se em conta o seu estreito intervalo terapêutico. Ciclosporina afeta a área sob a curva de muitas estatinas, pela inibição do CYP450 3A4, aumentando a exposição sistêmica dessas drogas. Pravastatina se apresenta como o composto de maior segurança, uma vez que é glucuronidado. A área sob a curva para as outras estatinas (sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina e rosuvastatina) pode aumentar em graus variáveis de acordo com o seu sítio de metabolização, extração hepática pelo OATP-transportador, secreção biliar, excreção renal, e extrusão da droga pelo sistema MDR.

Avaliação diagnóstica da cardiomiopatia hipertrófica em fase clínica e pré-clínica

A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença de origem genética e caráter familiar, causada por mutações em genes codificantes de proteínas do sarcômero. Determina hipertrofia ventricular esquerda de grau variável, geralmente difusa, com predominante acometimento do septo interventricular. A ocorrência de formas assintomáticas com hipertrofia segmentar, de grau leve ou ausente, dificulta o diagnóstico e o rastreamento de formas familiares. A penetrância elevada costuma ser incompleta, o que faz com que 20% a 30% dos adultos carreadores de mutações gênicas não expressem o fenótipo. A suscetibilidade à morte súbita e a possibilidade de expressão tardia tornam relevante o diagnóstico em fase pré-clínica. A investigação por meio do ecocardiograma Doppler e da ressonância magnética adicionada à análise detalhada do eletrocardiograma pode contribuir nesse processo. O diagnóstico genético-molecular identifica mutações em 60% a 80% dos casos. A complexidade, a demora e o elevado custo, aliados à insuficiente avaliação das relações genótipo/fenótipo restringem sua aplicação de rotina. O aprimoramento dos métodos de imagem e a introdução de técnicas moleculares mais simplificadas devem favorecer o diagnóstico clínico e pré-clínico da cardiomiopatia hipertrófica e possibilitar a futura introdução de medidas terapêuticas que possam impedir ou retardar o desenvolvimento da doença.

Búsqueda de nuevos extractos y sus principios activos obtenidos a partir de plantas nativas del centro de Argentina con actividad medicinal.

El uso de plantas para tratar diferentes patologías es tan ancestral como la humanidad misma y es un fuerte argumento para el sostenimiento y avance de la fitomedicina. Actualmente, se estima que un 25% del total de las drogas utilizadas en la clínica corresponden a principios activos aislados de plantas superiores y a drogas semi-sintéticas obtenidas a partir de estos precursores naturales. Sin embargo, a pesar de contar con un importante número de estas entidades farmacológicas al cual se le suman las moléculas sintéticas, aún no se dispone de medicamentos que satisfagan las actuales demandas de la terapéutica relacionadas a lograr simultáneamente efectividad, selectividad y mínimo impacto en el desarrollo de resistencia. Esta ausencia se torna crítica en lo que respecta al tratamiento de ciertas enfermedades. El hecho de que menos del 20% de las plantas existentes hayan sido investigadas con profundidad y que la cantidad real de metabolitos presentes en estas exceda las 100.000 estructuras, incentiva la búsqueda de sustancias con las características terapéuticas arriba mencionadas a partir de los vegetales, en especial, de aquellas derivadas de especies de nuestra región. En este contexto, el objetivo general del proyecto es encontrar fármacos a partir de metabolitos obtenidos en nuestro laboratorio de plantas pertenecientes a la flora nativa y naturalizada de la región central de Argentina. En particular, los trabajos apuntarán a determinar la capacidad de extractos y de los compuestos aislados a partir de ellos para inhibir enzimas asociadas a patologías como acetilcolinesterasa y tirosinasa, bacterias patógenas y bombas de resistencia a multidrogas (MDR), así como regular procesos intracelulares involucrados en proliferación y muerte celular como por ejemplo la vía de las MAPKs (mitogen-activated protein kinases). Es importante subrayar, que las sustancias encontradas podrán surgir en el futuro como drogas alternativas per se o como líderes para la síntesis o semi-síntesis de análogos a los fines de ser utilizadas en los tratamientos clínicos o veterinarios. Estos tópicos son de alta prioridad en el campo de la investigación, lo cual se desprende no sólo por el importante número de publicaciones relacionadas, sino también por la urgente necesidad de nuevos fármacos.

Estudo de mutações causadoras de cardiomiopatia hipertrófica em um grupo de pacientes no Espírito Santo, Brasil

FUNDAMENTO: A cardiomiopatia hipertrófica (CH) é a doença cardíaca hereditária mais frequente, causada por mutações nos genes codificadores para proteínas do sarcômero. Embora mais de 430 mutações tenham sido identificadas em vários continentes e países, não há relato de que isso tenha sido estudado no Brasil. OBJETIVO: Conduzir um estudo genético para identificar mutações genéticas que causam a CH em um grupo de pacientes no estado do Espírito Santo, Brasil. MÉTODOS: Usando a técnica SSCP, 12 exons dos três principais genes envolvidos com a CH foram estudados: exons 15, 20, 21, 22 e 23 do gene da cadeia pesada da β-miosina (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 e 24 do gene da proteína C ligada à miosina (MYBPC3) e exons 8 e 9 do gene da troponina T (TNNT2). RESULTADOS: 16 alterações foram encontradas, incluindo duas mutações, uma delas possivelmente patogênica no gene MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) e a outra patogênica já descrita no gene TNNT2 (p.Arg92Trp); 8 variações de seqüência raras e 6 variações de seqüência com frequência alélica maior do que 1% (polimorfismos). CONCLUSÃO: Com esses dados, é possível concluir que a genotipagem dos pacientes é factível em nosso meio. É possível que a variante p.Glu441Lys no exon 16 do gene MYBPC3 seja patogênica, resultando em um fenótipo mais leve do que o encontrado em associação com outras mutações. A variante p.Arg92Trp no exon 9 do gene TNNT2 não resulta em um fenótipo tão homogêneo como descrito anteriormente e pode levar à hipertrofia grave.

Óxido nítrico e sistema cardiovascular: ativação celular, reatividade vascular e variante genética

O óxido nítrico (NO), primariamente identificado como um fator relaxante derivado do endotélio, é um radical livre atuante na sinalização de diferentes processos biológicos. A identificação das isoformas das sintases do NO (NOS) e a subsequente caracterização dos mecanismos de ativação celulares das enzimas possibilitaram tanto a compreensão de parte das interações fisiológicas como a compreensão de parte dos mecanismos de doença, na qual o NO está envolvido. A isoforma endotelial da NOS (eNOS), expressa principalmente no endotélio vascular, desempenha importante papel na regulação da reatividade vascular e no desenvolvimento e na progressão da aterosclerose. Esta revisão tem o propósito de contextualizar o leitor sobre a estrutura da eNOS e seus mecanismos de ativação celular. Tendo em vista os avanços da biologia molecular, trataremos ainda dos conhecidos mecanismos de regulação da expressão gênica e do papel de variantes no código genético da eNOS associados a fenótipos cardiovasculares. Embora se reconheça a importância do NO como molécula ateroprotetora, nossa atenção estará voltada à revisão de literatura envolvendo NO e sua participação na modulação do fenótipo de vasodilatação muscular.

Combinação de fatores de risco relacionados à síndrome metabólica em militares da Marinha do Brasil

FUNDAMENTO: As doenças cardiovasculares representam a principal causa de morte na população, e a síndrome metabólica (SM) é uma condição clínica significativamente associada ao aumento da morbimortalidade. OBJETIVO: Descrever o padrão de combinação dos fatores de risco relacionados ao diagnóstico de SM em militares da Marinha do Brasil e identificar eventuais variáveis associadas à presença da referida síndrome nessa população. MÉTODOS: Estudo transversal envolvendo 1.383 homens (18-62 anos) lotados nas organizações militares da Grande Natal-RN. O critério utilizado para diagnóstico de SM foi o proposto pela International Diabetes Association. A razão entre a prevalência observada e a esperada e os respectivos intervalos de confiança foram utilizados para identificar as combinações de fatores de risco que excediam o esperado para a população. A análise de regressão logística foi utilizada para identificar variáveis associadas à SM. RESULTADOS: A prevalência de SM foi de 17,6%. Aproximadamente um terço dos militares apresentou dois ou mais fatores de risco para SM. Todas as combinações específicas dos fatores de risco para SM que excederam a prevalência esperada apresentaram a obesidade abdominal como um de seus componentes. Nas análises ajustadas, idade, tabagismo e nível de atividade física mantiveram-se associados à SM. CONCLUSÃO: Nossos achados reforçam a constante presença da obesidade abdominal no fenótipo da SM. Além disso, nossos dados também suportam a ideia de que idade, tabagismo e baixo nível de atividade física são variáveis independentes para a ocorrência de SM.

Diferenciação de células-tronco mesenquimais derivadas do tecido adiposo em cardiomiócitos

FUNDAMENTO: O potencial de renovação e proliferação dos cardiomiócitos, in vivo, é pequeno, e por isso, o músculo cardíaco apresenta limitada capacidade de repor células perdidas. Na tentativa de minimizar os danos oriundos de lesões hipóxico-isquêmicas e daquelas que acometem o sistema de condução do coração, a terapia celular com células-tronco mesenquimais (MSC) vem sendo utilizada, inclusive com cardiomiócitos diferenciados a partir de MSC. OBJETIVO: O presente trabalho comparou três protocolos distintos de indução de diferenciação objetivando a sugestão de um método viável para a diferenciação de maior número de células funcionais que expressem fenótipo cardiomiogênico. MÉTODOS: Culturas de MSC obtidas de tecido adiposo de ratos jovens da linhagem Lewis transgênicos para proteína verde fluorescente (GFP) foram submetidos a três diferentes meios de diferenciação cardiogênica: Planat-Bérnard, 5-azacitidina e meio Planat-Bérnard + 5-azacitidina e observadas quanto a expressão de marcadores celulares cardíacos. RESULTADOS: Nos três protolocos utilizados observou-se formação da proteína alfa-actinina sarcomérica no citoesqueleto das células submetidas à diferenciação, expressão de conexina 43 na membrana nuclear e citoplasmática e formação de gap junctions, necessárias para a propagação do impulso elétrico no miocárdio, contudo, em nenhum protocolo foi observada contração espontânea das células submetidas à diferenciação cardiogênica. CONCLUSÃO: A indução com 5-azacitidina proporcionou diferenciação celular cadiomiogênica efetiva e similar à encontrada com o meio Planat-Bénard e, por ser um protocolo mais simples, rápido e com menor custo torna-se o método de eleição.

O polimorfismo do gene AKL7 está associado ao risco de síndrome metabólica e à remodelação cardiovascular

FUNDAMENTO: Quinase Tipo Receptor de Ativina 7 (ALK7) é um tipo de receptor I para a superfamília TGF-β e recentemente apresentou ter uma função importante na manutenção de homeostase metabólica. OBJETIVO: Investigar a associação do polimorfismo do gene ALK7 à síndrome metabólica (SMet) e remodelação cardiovascular em pacientes com SMet. MÉTODOS: O polimorfismo de nucleotídeo único rs13010956 no gene ALK7 foi genotipado em 351 indivíduos chineses submetidos à ultrassonografia cardíaca e das carótidas. As associações do polimorfismo do gene ALK7 ao fenótipo e aos parâmetros da síndrome metabólica e características ultrassônicas cardiovasculares foram analisadas. RESULTADOS: O polimorfismo de rs13010956 no gene ALK7 foi considerado significativamente relacionado ao fenótipo de SMet em mulheres (p < 0,05) e significativamente associado à pressão sanguínea em populações totais (p < 0,05) e femininas (p < 0,01). Outras análises revelaram que rs13010956 estava associado à média da espessura íntima-média de artérias carótidas em mulheres (p < 0,05). Após o controle do índice de massa corporal, pressão arterial, glicemia em jejum e triglicérides, o rs13010956 também foi considerado significativamente associado ao índice de massa do ventrículo esquerdo em populações totais (p < 0,05) e femininas (p < 0,05). CONCLUSÃO: Nossos achados sugeriram que o polimorfismo de rs13010956 do gene ALK7 estava significativamente vinculado ao risco de SMet em mulheres e pode estar envolvido na remodelação cardiovascular em pacientes com SMet.

Cardiomiopatia Hipertrófica: Como as Mutações Levam à Doença?

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca genética monogênica mais comum, com uma prevalência estimada de 1:500 na população em geral. Clinicamente, CMH é caracterizada por hipertrofia das paredes do ventrículo esquerdo, principalmente o septo, geralmente assimétrica, na ausência de qualquer doença cardíaca ou sistêmica que leve a uma hipertrofia secundária. A manifestação clínica da doença tem grande heterogeneidade, variando desde sintomas leves até insuficiência cardíaca, em idade avançada, e morte cardíaca súbita, em jovens, sendo causada por uma mutação em um dos genes que codificam uma proteína do sarcômero, disco Z ou controladores intracelulares de cálcio. Apesar de muitos genes e mutações já serem conhecidos por causar CMH, as vias moleculares que levam ao fenótipo ainda não são claras. Esse artigo teve como foco os mecanismos moleculares da CMH, as vias da mutação ao fenótipo clínico e como o genótipo da doença se correlaciona com o fenótipo.