Sensibilización a Anfetamina y Cocaína: Mecanismos Neurobiológicos involucrados y factores ambientales que la modulan. Amphetamine and cocaine sensitization: neurobiological mechanisms involved and modulation by environmental factors.

La exposición a drogas de abuso, estrés o noxas perinatales puede producir una respuesta sensibilizada a las propiedades estimulantes y reforzantes de la droga. Este proceso de sensibilización, que comparte muchas de las características de otras formas de plasticidad neural, ha sido asociado con etapas tempranas de la adicción o reincidencia a la misma. El objetivo primario de este proyecto es identificar si los mecanismos neurobiológicos que median la sensibilización inducida por cocaína también ocurren en un modelo de sensibilización inducido por estrés de inmovilización y una noxa perinatal tal como la exposición a plomo, y determinar la relevancia de estas adaptaciones mediante intervenciones farmacológicas o manipulación de los productos génicos. Se estudiaran neuroadaptaciones identificadas en un modelo de sensibilización inducido por cocaína, en núcleos específicos del cerebro relevantes para el proceso de sensibilización, Núcleo Accumbens (NAc) y Corteza prefrontal (CPf). Neuropéptidos como met-encefalina y el sistema renina-angiotensina (RAS), interactúan con dopamina (DA) y glutamato (GLU) en este circuito. Considerando que la liberación de GLU, la expresión de receptores AMPA (GluR1) y los metabotrópicos mGluR2/3 como cambios en el remodelado del citoesqueleto de actina de NAc y CPf, han sido afectados por la administración repetida de cocaína en forma no contingente o por autoadministración, determinaremos los niveles o el estado de fosforilación proteínas y de GLU, en los distintos modelos de sensibilización. Además, la participación de RAS cerebral ser evaluada en el desarrollo y expresión del fenómeno de sensibilización a anfetamina y cocaína. Se utilizarán técnicas de inmunoblotting, inmunoprecipitación y de microdiálisis, y pruebas conductuales para determinar las propiedades estimulantes y reforzantes de las drogas. Encontrar un paralelo en los mecanismos neurobiológicos que median la sensibilización inducida por estrés, drogas o noxas perinatales es muy relevante para entender como redes celulares comunes pueden ejercer un rol en la adicción. La identificación de nuevas moléculas que modulen la sensibilización abre una perspectiva sumamente interesante para el estudio de futuros blancos terapéuticos a ser probados para el tratamiento de la adicción a sicoestimulantes.

Efecto de los ácidos grasos poliinsaturados y sus metabolitos en la modulación de factores de transcripción sobre la carcinogénesis. Effects of Polyunsaturatd fatty acids and their metabolites on transcriptional factors modulation in carcinogenesis.

El cáncer se origina por mutaciones, competición y selección natural en células somáticas de tejidos de diferentes órganos,siendo un proceso complejo y multifactorial que ocurre en una secuencia de etapas: iniciación, promoción y progresión (1). Factores hereditarios,genéticos y epigenéticos como los lípidos dietarios, estrés oxidativo, hormonas, pesticidas y otros, influyen tanto en el desarrollo como en la inhibición de esta enfermedad (2). Datos epidemiológicos y experimentales tanto nuestros como de otros laboratorios han demostrado que el consumo de dietas ricas en ácidos grasos de la familia n-3, n-6 o n-9 cambian la fluidez, la actividad de enzimas, el nivel de proteínas y favorecen la formación de moléculas bioactivas derivadas de los lípidos como los eicosanoides y endocanabinoides que modulan el proceso carcinogénico (3-15). Estos derivados lípídicos activan vias de señalización produciendo cambios especificos en la expresión génica, un proceso fundamental durante la transformación neoplásica (1-2).También ha sido demostrado que estos cambios en la expresión génica inducidos por derivados lipídicos modulan funciones en células cancerosas como proliferación y muerte celular, migración y producción de matriz extracelular (16-17). A pesar de estos conocimientos, la identidad de los derivados lipídicos implicados en la modulación de la expresión génica durante la transformación neoplásica asi como los mecanismos utilizados por estas moléculas permanecen aun poco conocidos. HIPOTESIS: En los modelos a utilizar en el presente proyecto, la variación lipídica de las membranas que se induzca por manipulación dietaria deberán generar también variaciones en los eicosanoides . endocanabinoides y otros peróxidos que afecten factores de transcripción nucleares como el p53 y GLI incidiendo en los mecanismos responsables de la muerte y proliferación de células cancerosas. OBJETIVOS: Nos proponemos establecer el impacto de dietas enriquecidas con ácidos grasos de las familias n-3, n-6 o n-9 sobre modelos experimentales in-vivo e in-vitro. Se estudiarán los ácidos grasos de membrana plasmática, la generación de eicosanoides y endocanabinoides derivados de las vias COX y LOX Además se determinará el efecto de los peróxidos en la expresión y actividad de los factores nucleares de transcripción p53 y GLI como mecanismos responsables de la muerte y proliferación celular. MATERIALES Y MÉTODO: Se utilizará un modelo in-vivo de cáncer de mama empleando ratones C57BL6J inducidos con DMBA que se alimentarán con una dieta base semi-sintética suplemetada con diferentes PUFAs (Chia: n-3, Maíz: n-6 y Oleico: n-9 , empleada en estudios previos (8).Modelos in vitro: se utilizarán lineas celulares cancerígenas humanas de mama MCF-7 y MDA, las cuales se tratarán exógenamente con diferentes PUFAS (GLA:n-6,EPA:n-3, Oleico n-9)(9). Se determinarán ácidos grasos de membranas por Cromatografía de gas (CG)(10-11). El análisis de eicosanoides en células tumorales se realizará por HPLC (9-11). Los endocanabinoides por GC-Espectometría de Masa (18).La formación de peróxidos intracelulares se determinará por análisis de Glutation reducido (GSH)(16).La apoptosis se medirá por actividad caspasas y por Citometria de flujo usando Annexina V FICT (19).La expresión celular de Tp53 y GLI se realizará por Western Blot, PCR e inmunohistoquímica (20-21).RESULTADOS ESPERADOS: Se espera que los lípidos añadidos en las dietas de ratones inyectados con DMBA o al medio de cultivo de células tumorales de mama o páncreas modifiquen los ácidos grasos de membrana y sus derivados lipídicos los eicosanoides y endocanabionoides que suponemos afectarán la activación y expresión de factores de transcripción regulando la carcinogénesis. IMPORTANCIA: Diseñar nuevos modelos experimentales para implementar en terapias génicas y aplicar los resultados sobre factores nutricionales que pudieran actuar como inhibidores o promotores del desarrollo del cáncer en humanos.

Thyroid hormone modulation of early neocortical network development

Magdeburg, Univ., Fak. für Naturwiss., Diss., 2012

Interaction of the brain-specific Arf-GAP protein p42 I P 4 (centaurin α1, ADAP1) with the metalloendopeptidase nardilysin and modulation by tubulin

Magdeburg, Univ., Fak. für Naturwiss., Diss., 2012

Sättigungsabhängige Modulation der neuralen Verarbeitung von Nahrungsreizen bei Anorexia nervosa

Anorexie, fMRT, Nahrung, Hunger, Sattheit

Emotional modulation of memory encoding and performance monitoring

Performance monitoring, ERN, CRN, Pe, Memory, Llist learning, Emotion, IAPS, N2, Reinforcement Learning Hypothesis, Conflict Monitoring Hypothesis

Task-dependent modulation of reward and novelty processing in human ventral striatum and midbrain

Magdeburg, Univ., Fak. für Naturwiss., Diss., 2008

Modulation of Ca 2+ dependent inactivation of Ca 2+ channels by intracellular signalling

Magdeburg, Univ., Fak. für Naturwiss., Diss., 2009

Modulation des kanonischen Wnt/[Beta]-Catenin-Signalweges in der Helicobacter pylori-Infektion

Magdeburg, Univ., Fak. für Naturwiss., Diss., 2010

Modulation of the activity of the mitochondrial BK-channel and the permeability transition pore by hypoxia and apoptotic factors

Magdeburg, Univ., Fak. für Naturwiss., Diss., 2010

Influence of Smoking Consumption and Nicotine Dependence Degree in Cardiac Autonomic Modulation

Abstract Background: Smoking consumption alters cardiac autonomic function. Objective: Assess the influence of the intensity of smoking and the nicotine dependence degree in cardiac autonomic modulation evaluated through index of heart rate variability (HRV). Methods: 83 smokers, of both genders, between 50 and 70 years of age and with normal lung function were divided according to the intensity of smoking consumption (moderate and severe) and the nicotine dependency degree (mild, moderate and severe). The indexes of HRV were analyzed in rest condition, in linear methods in the time domain (TD), the frequency domain (FD) and through the Poincaré plot. For the comparison of smoking consumption, unpaired t test or Mann-Whitney was employed. For the analysis between the nicotine dependency degrees, we used the One-way ANOVA test, followed by Tukey's post test or Kruskal-Wallis followed by Dunn's test. The significance level was p < 0,05. Results: Differences were only found when compared to the different intensities of smoking consumption in the indexes in the FD. LFun (62.89 ± 15.24 vs 75.45 ± 10.28), which corresponds to low frequency spectrum component in normalized units; HFun (37.11 ± 15.24 vs 24.55 ± 10.28), which corresponds to high frequency spectrum component in normalized units and in the LF/HF ratio (2.21 ± 1.47 vs 4.07 ± 2.94). However, in the evaluation of nicotine dependency, significant differences were not observed (p > 0.05). Conclusion: Only the intensity of smoking consumption had an influence over the cardiac autonomic modulation of the assessed tobacco smokers. Tobacco smokers with severe intensity of smoking consumption presented a lower autonomic modulation than those with moderate intensity.

Modulation of [My]-opioid receptor signal transduction and endocytosis by ADP-ribosylation factor proteins

Magdeburg, Univ., Fak. für Naturwiss., Diss., 2010

Modulation funktioneller Plastizität in der hippokampalen CA1 Region der frei beweglichen Ratte

Magdeburg, Univ., Fak. für Naturwiss., Diss., 2011

Untersuchung mit fMRT zu hämodynamischen Veränderungen im Gehirn von Katatonen bei der Verarbeitung von emotionalen Reizen und ihre Modulation mit Lorazepam

Magdeburg, Univ., Medizin. Fakultät, Diss., 2007

Modulation der physiologischen Zellfunktion in intestinalen porcinen Epithelzellen (IPEC) durch das Mykotoxin Deoxynivalenol (DON)

Magdeburg, Univ., Fak. für Naturwiss., Diss., 2012