Regulation of excitotoxicity in thiamine deficiency : role of glutamate transporters.

L’excitotoxicité est un mécanisme physiopathologique majeur impliqué dans la pathogenèse de la déficience en thiamine (DT). Dans les régions cérébrales vulnérables à la DT, on observe une mort cellulaire induite par excitotoxicité dont l’origine semble être la conséquence d’une perturbation du métabolisme énergétique mitochondrial, d’une dépolarisation membranaire soutenue et d’une diminution de l’absorption du glutamate par les astrocytes suite à la diminution de l’expression des transporteurs EAAT1 et EAAT2. Il est clairement établi que le glutamate joue un rôle central dans l’excitotoxicité lors de la DT. Ainsi, la mise en évidence des mécanismes impliqués dans la diminution de l’expression des transporteurs du glutamate est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de la DT. L’objectif de cette thèse consiste en l’étude de la régulation des transporteurs astrocytaires du glutamate et la mise au point de stratégies thérapeutiques ciblant la pathogenèse de l’excitotoxicité lors de l’encéphalopathie consécutive à la DT. Les principaux résultats de cette thèse démontrent des perturbations des transporteurs du glutamate à la fois dans des modèles animaux de DT et dans des astrocytes en culture soumis à une DT. La DT se caractérise par la perte du variant d’épissage GLT-1b codant pour un transporteur du glutamate dans le thalamus et le colliculus inférieur, les régions cérébrales affectées lors d’une DT, en l’absence de modification des niveaux d’ARNm. Ces résultats suggèrent une régulation post-transcriptionnelle de l’expression des transporteurs du glutamate en condition de DT. Les études basées sur l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques des facteurs de transcription NFkB et de l’enzyme nucléaire poly(ADP)ribose polymérase-1 (PARP-1) démontrent que la régulation de l’expression du transporteur GLT-1 est sous le contrôle de voies de signalisation NFkB dépendantes de PARP-1. Cette étude démontre une augmentation de l’activation de PARP-1 et de NFkB dans les régions vulnérables chez le rat soumis à une DT et en culture d’astrocytes DT. L’inhibition pharmacologique du facteur de transcription NFkB par le PDTC induit une augmentation des niveaux d’expression de GLT-1, tandis que l’inhibition de PARP-1 par le DPQ conduit à l’inhibition de l’hyperactivation de NFkB observée lors de DT. L’ensemble de ces résultats met en évidence un nouveau mécanisme de régulation des transporteurs du glutamate par l’activation de PARP-1. L’accumulation de lactate est une caractéristique de la DT. Un traitement avec le milieu de culture d’astrocytes en condition de DT sur des cultures d’astrocytes naïfs induit une diminution de l’expression de GLT-1 ainsi qu’une inhibition de la capacité d’absorption du glutamate par les astrocytes naïfs. En revanche, l’administration de lactate exogène ne modifie pas le niveau d’expression protéique de GLT-1. Ainsi, des facteurs solubles autres que le lactate sont sécrétés par des astrocytes en condition de perturbation métabolique et peuvent potentiellement réguler l’activité des transporteurs du glutamate et contribuer à la pathogenèse du syncytium astroglial. En outre, la ceftriaxone, un antibiotique de la famille des β-lactamines, augmente de façon différentielle l’expression du variant-d’épissage GLT-1 dans le colliculus inférieur chez le rat DT et en culture d’astrocytes DT. Ces résultats suggèrent que la ceftriaxone peut constituer une avenue thérapeutique dans la régulation de l’activité des transporteurs du glutamate lors de DT. Pour conclure, la mort cellulaire d’origine excitotoxique lors de DT survient en conséquence d’une dysfonction mitochondriale associée à une perturbation du métabolisme énergétique cérébral. La modification de l’expression des transporteurs du gluatamate est sous le contrôle des voies de signalisation NFkB dépendantes du facteur PARP-1. De plus, l’inhibition métabolique et l’augmentation des sécrétions de lactate observées lors de DT peuvent également constituer un autre mécanisme physiopathologique expliquant la diminution d’expression des transporteurs de glutamate. Enfin, la ceftriaxone pourrait représenter une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement de la régulation de l’expression des transporteurs du glutamate et de la perte neuronale associés à l’excitotoxicité observée lors de DT.

Metabolomics analysis in rats with thiamine deficiency identifies key metabolites in vulnerable brain regions and suggests neural stem progenitor cells play a role in ameliorating metabolic dysfunction

La documentation scientifique fait état de la présence, chez l’adulte, de cellules souches et progénitrices neurales (CSPN) endogènes dans les zones sous-ventriculaire et sous-granulaire du cerveau ainsi que dans le gyrus denté de l’hippocampe. De plus, un postulat selon lequel il serait également possible de retrouver ce type de cellules dans la moelle épinière et le néocortex des mammifères adultes a été énoncé. L’encéphalopathie de Wernicke, un trouble neurologique grave toutefois réversible qui entraîne un dysfonctionnement, voire une défaillance du cerveau, est causée principalement par une carence importante en thiamine (CT). Des observations récentes laissent envisager que les facteurs en cause dans la prolifération et la différenciation des CSPN pourraient également jouer un rôle important lors d’un épisode de CT. L’hypothèse, selon laquelle l’identification de nouveaux métabolites entrant dans le mécanisme ou la séquence de réactions se soldant en une CT pourraient en faciliter la compréhension, a été émise au moyen d'une démarche en cours permettant d’établir le profil des modifications métaboliques qui surviennent en de telles situations. Cette approche a été utilisée pour constater les changements métaboliques survenus au niveau du foyer cérébral dans un modèle de rats déficients en thiamine (rats DT), particulièrement au niveau du thalamus et du colliculus inférieur (CI). La greffe de CSPN a quant à elle été envisagée afin d’apporter de nouvelles informations sur la participation des CSPN lors d’un épisode de CT et de déterminer les bénéfices thérapeutiques potentiels offerts par cette intervention. Les sujets de l’étude étaient répartis en quatre groupes expérimentaux : un premier groupe constitué de rats dont la CT était induite par la pyrithiamine (rats DTiP), un deuxième groupe constitué de rats-contrôles nourris ensemble (« pair-fed control rats » ou rats PFC) ainsi que deux groupes de rats ayant subi une greffe de CSPN, soit un groupe de rats DTiP greffés et un dernier groupe constitué de rats-contrôles (rats PFC) greffés. Les échantillons de foyers cérébraux (thalamus et CI) des quatre groupes de rats ont été prélevés et soumis à des analyses métabolomiques non ciblées ainsi qu’à une analyse visuelle par microscopie à balayage électronique (SEM). Une variété de métabolites-clés a été observée chez les groupes de rats déficients en thiamine (rats DTiP) en plus de plusieurs métabolites dont la documentation ne faisait pas mention. On a notamment constaté la présence d’acides biliaires, d’acide cynurénique et d’acide 1,9— diméthylurique dans le thalamus, alors que la présence de taurine et de carnosine a été observée dans le colliculus inférieur. L’étude a de plus démontré une possible implication des CSPN endogènes dans les foyers cérébraux du thalamus et du colliculus inférieur en identifiant les métabolites-clés ciblant les CSPN. Enfin, les analyses par SEM ont montré une amélioration notable des tissus à la suite de la greffe de CSPN. Ces constatations suggèrent que l’utilisation de CSPN pourrait s’avérer une avenue thérapeutique intéressante pour soulager la dégénérescence symptomatique liée à une grave carence en thiamine chez l’humain.

Metabolomics analysis in rats with thiamine deficiency identifies key metabolites in vulnerable brain regions and suggests neural stem progenitor cells play a role in ameliorating metabolic dysfunction

La documentation scientifique fait état de la présence, chez l’adulte, de cellules souches et progénitrices neurales (CSPN) endogènes dans les zones sous-ventriculaire et sous-granulaire du cerveau ainsi que dans le gyrus denté de l’hippocampe. De plus, un postulat selon lequel il serait également possible de retrouver ce type de cellules dans la moelle épinière et le néocortex des mammifères adultes a été énoncé. L’encéphalopathie de Wernicke, un trouble neurologique grave toutefois réversible qui entraîne un dysfonctionnement, voire une défaillance du cerveau, est causée principalement par une carence importante en thiamine (CT). Des observations récentes laissent envisager que les facteurs en cause dans la prolifération et la différenciation des CSPN pourraient également jouer un rôle important lors d’un épisode de CT. L’hypothèse, selon laquelle l’identification de nouveaux métabolites entrant dans le mécanisme ou la séquence de réactions se soldant en une CT pourraient en faciliter la compréhension, a été émise au moyen d'une démarche en cours permettant d’établir le profil des modifications métaboliques qui surviennent en de telles situations. Cette approche a été utilisée pour constater les changements métaboliques survenus au niveau du foyer cérébral dans un modèle de rats déficients en thiamine (rats DT), particulièrement au niveau du thalamus et du colliculus inférieur (CI). La greffe de CSPN a quant à elle été envisagée afin d’apporter de nouvelles informations sur la participation des CSPN lors d’un épisode de CT et de déterminer les bénéfices thérapeutiques potentiels offerts par cette intervention. Les sujets de l’étude étaient répartis en quatre groupes expérimentaux : un premier groupe constitué de rats dont la CT était induite par la pyrithiamine (rats DTiP), un deuxième groupe constitué de rats-contrôles nourris ensemble (« pair-fed control rats » ou rats PFC) ainsi que deux groupes de rats ayant subi une greffe de CSPN, soit un groupe de rats DTiP greffés et un dernier groupe constitué de rats-contrôles (rats PFC) greffés. Les échantillons de foyers cérébraux (thalamus et CI) des quatre groupes de rats ont été prélevés et soumis à des analyses métabolomiques non ciblées ainsi qu’à une analyse visuelle par microscopie à balayage électronique (SEM). Une variété de métabolites-clés a été observée chez les groupes de rats déficients en thiamine (rats DTiP) en plus de plusieurs métabolites dont la documentation ne faisait pas mention. On a notamment constaté la présence d’acides biliaires, d’acide cynurénique et d’acide 1,9— diméthylurique dans le thalamus, alors que la présence de taurine et de carnosine a été observée dans le colliculus inférieur. L’étude a de plus démontré une possible implication des CSPN endogènes dans les foyers cérébraux du thalamus et du colliculus inférieur en identifiant les métabolites-clés ciblant les CSPN. Enfin, les analyses par SEM ont montré une amélioration notable des tissus à la suite de la greffe de CSPN. Ces constatations suggèrent que l’utilisation de CSPN pourrait s’avérer une avenue thérapeutique intéressante pour soulager la dégénérescence symptomatique liée à une grave carence en thiamine chez l’humain.

Thiamine Deficiency Results in Downregulation of the GLAST Glutamate Transporter in Cultured Astrocytes

Pyrithiamine-induced thiamine deficiency (TD) is a well-established model of Wernicke's encephalopathy in which a glutamate-mediated excitotoxic mechanism may play an important role in determining selective vulnerability. In order to examine this possibility, cultured astrocytes were exposed to TD and effects on glutamate transport and metabolic function were studied. TD led to decreases in cellular levels of thiamine and thiamine diphosphate (TDP) after 24 h of treatment and decreased activities of the TDP-dependent enzymes alpha-ketoglutarate dehydrogenase and transketolase after 4 and 7 days, respectively. TD treatment for 10 days led to a reversible decrease in the uptake of [H-3]-D-aspartate, a nonmetabolizable analogue of glutamate. Kinetic analysis revealed that the uptake inhibition was caused by a 47% decrease in the V-max for uptake of [H-3]-D-aspartate, with no change in the K-m value. Immunoblotting showed that this decrease in uptake was due to an 81% downregulation of the astrocyte-specific GLAST glutamate transporter. Loss of uptake activity and GLAST protein were blocked by treatment with the protein kinase C inhibitor H7, while exposure to DCG IV, a group II metabotropic glutamate receptor (mGluR) agonist, resulted in improvement of [H-3]-D-aspartate uptake and a partial reversal of transporter downregulation. These results are consistent with our recent in vivo findings of a loss of astrocytic glutamate transporters in TD and provide evidence that TD conditions may increase phosphorylation. of GLAST, contributing to its downregulation. In addition, manipulation of group II mGluR activity may provide an important strategy in the treatment of this disorder. (C) 2003 Wiley-Liss, Inc.

Serum thiamine concentration and oxidative stress as predictors of mortality in patients with septic shock

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Thiamine supplementation in symptomatic chronic heart failure: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over pilot study

Diuretic treatment for heart failure may lead to an increased urinary thiamine excretion and in long-term thiamine deficiency, which may further compromise cardiac function. This study evaluated the effect of high dose thiamine supplementation in heart failure patients.

Efeito da deficiência de tiamina sobre a inflamação, estresse oxidante e migração celular em modelo experimental de sepse

A sepse é uma condição de elevada letalidade muito frequente em pacientes graves e pode estar associada à deficiência de vitamina B1 ou tiamina. Sendo a tiamina fundamental para produção de energia, restauração do poder redutor e síntese de ribose e desoxirribose celulares, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da deficiência de tiamina sobre a resposta inflamatória, através da medida de interleucinas, o estresse oxidante, pela determinação do 4-hidróxi 2-nonenal (4-HNE) um produto de peroxidação de lipídeos de membrana e a migração celular em modelo experimental de sepse. Em um primeiro experimento foi determinada a concentração de pirofosfato de tiamina (PPT) no sangue de camundongos c57bl6 alimentados com ração completa e com ração deficiente em tiamina, para determinação do tempo necessário para a indução de deficiência dessa vitamina. Em um segundo experimento foi utilizada a ligadura e perfuração cecal (CLP) como modelo de sepse em quatro grupos: SHAM ração completa, SHAM ração deficiente em tiamina, CLP ração completa, CLP ração deficiente em tiamina. As concentrações de PPT no sangue foram determinadas por cromatografia líquida de alta eficiência. As dosagens séricas e no líquido peritoneal de TNF-α, IL-1β, IL-6, KC e MCP-1/CCL2 foram realizadas por ELISA. O nível de 4-hidroxi,2-nonenal (4-HNE) no fígado foi avaliado por Western Blot. Contagem de leucócitos no sangue e no líquido peritoneal foi feita por microscopia óptica. Foi avaliada a concentração de bactérias no líquido peritoneal. Nos animais alimentados com ração completa a concentração média de PPT foi 303 42,6 nM, e a deficiência de tiamina foi induzida após 10 dias de ingestão da ração pobre em tiamina, quando observou-se concentração de 12,5 2,4 nM. No lavado peritoneal dos animais submetidos à CLP e privados de tiamina observou-se nível significativamente maior de TNF-α e MCP-1. A IL-1β foi menor no sangue do mesmo grupo. A expressão de 4-HNE foi maior nos grupos privados de tiamina. Quanto à celularidade sanguínea, observou-se apenas maior contagem de mononucleares no grupo submetido à CLP e privado de tiamina. No líquido peritoneal, a contagem de leucócitos totais, mononuleares e monócitos foi mais elevada nos grupos CLP, mas sem relação com o tipo de dieta. No entanto, no líquido peritoneal o grupo CLP deficiente em tiamina revelou população bacteriana significativamente menor que o grupo alimentado com ração completa e os grupos sham. Concluiu-se que a deficiência de tiamina associou-se com aumento da morte bacteriana na cavidade peritoneal, aumento do estresse oxidante, e mudanças na resposta inflamatória. Palavras-chave: Tiamina. Sepse. Estresse oxidante. Inflamação. Modelo de sepse.A sepse é uma condição de elevada letalidade muito frequente em pacientes graves e pode estar associada à deficiência de vitamina B1 ou tiamina. Sendo a tiamina fundamental para produção de energia, restauração do poder redutor e síntese de ribose e desoxirribose celulares, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da deficiência de tiamina sobre a resposta inflamatória, através da medida de interleucinas, o estresse oxidante, pela determinação do 4-hidróxi 2-nonenal (4-HNE) um produto de peroxidação de lipídeos de membrana e a migração celular em modelo experimental de sepse. Em um primeiro experimento foi determinada a concentração de pirofosfato de tiamina (PPT) no sangue de camundongos c57bl6 alimentados com ração completa e com ração deficiente em tiamina, para determinação do tempo necessário para a indução de deficiência dessa vitamina. Em um segundo experimento foi utilizada a ligadura e perfuração cecal (CLP) como modelo de sepse em quatro grupos: SHAM ração completa, SHAM ração deficiente em tiamina, CLP ração completa, CLP ração deficiente em tiamina. As concentrações de PPT no sangue foram determinadas por cromatografia líquida de alta eficiência. As dosagens séricas e no líquido peritoneal de TNF-α, IL-1β, IL-6, KC e MCP-1/CCL2 foram realizadas por ELISA. O nível de 4-hidroxi,2-nonenal (4-HNE) no fígado foi avaliado por Western Blot. Contagem de leucócitos no sangue e no líquido peritoneal foi feita por microscopia óptica. Foi avaliada a concentração de bactérias no líquido peritoneal. Nos animais alimentados com ração completa a concentração média de PPT foi 303 42,6 nM, e a deficiência de tiamina foi induzida após 10 dias de ingestão da ração pobre em tiamina, quando observou-se concentração de 12,5 2,4 nM. No lavado peritoneal dos animais submetidos à CLP e privados de tiamina observou-se nível significativamente maior de TNF-α e MCP-1. A IL-1β foi menor no sangue do mesmo grupo. A expressão de 4-HNE foi maior nos grupos privados de tiamina. Quanto à celularidade sanguínea, observou-se apenas maior contagem de mononucleares no grupo submetido à CLP e privado de tiamina. No líquido peritoneal, a contagem de leucócitos totais, mononuleares e monócitos foi mais elevada nos grupos CLP, mas sem relação com o tipo de dieta. No entanto, no líquido peritoneal o grupo CLP deficiente em tiamina revelou população bacteriana significativamente menor que o grupo alimentado com ração completa e os grupos sham. Concluiu-se que a deficiência de tiamina associou-se com aumento da morte bacteriana na cavidade peritoneal, aumento do estresse oxidante, e mudanças na resposta inflamatória.

Comprehensive assessment of alcohol-related brain damage (ARBD): gap or chasm in the evidence?

Alcohol-related brain damage (ARBD) is primarily caused by chronic alcohol misuse and thiamine deficiency, and results in a broad range of impairments. Despite the increasing incidence of ARBD in the UK in recent decades, it is currently underdiagnosed, managed inappropriately and treated inadequately. Moreover, information about assessments for individuals with ARBD is currently absent from clinical guidelines and policy documents. The aim of this paper was to review the evidence relating to the neurological, neuropsychological, psychosocial, physical and nutritional assessment of individuals with ARBD to identify appropriate assessment tools that could be used to measure and monitor the impact of ARBD over time. A systematic online database search revealed a total of 160 separate references, 133 of which were rejected and two of which could not be accessed. Twenty-five papers were included in the review, including six neuroimaging studies, 17 neuropsychological studies and two studies using psychosocial methods of assessment. A lack of evidence for nutritional and physical assessment of individuals with ARBD was found. The review findings are inconclusive; most instruments currently used in ARBD research have not specifically been validated for use within an ARBD context. Further research is required to identify comprehensive methods of ARBD assessment.

Stress oxydatif cérébrovasculaire et rupture de la barrière hémato-encéphalique dans le syndrome de Wernicke-Korsakoff expérimental

Le syndrome de Wernicke-Korsakoff (SWK) est un désordre neuropsychiatrique causé par la déficience en thiamine (DT). Dans la DT expérimentale comme dans le SWK, on observe une mort neuronale et des hémorragies dans certaines régions précises du diencéphale et du tronc cérébral. Les lésions diencéphaliques du SWK sont particulièrement sévères et entraînent souvent des séquelles amnésiques permanentes. Le lien entre la dysfonction métabolique induite par la DT et la mort neuronale n’est pas connu. Des rapports précédents ont démontré que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) était altérée et ce, précédant l’apparition du dommage neuronal, suggérant un rôle critique de la dysfonction vasculaire. Les jonctions serrées (JS) interendothéliales, la base anatomique de la BHE, constituent un réseau moléculaire incluant l’occludin et les zonula occludens (ZOs). Cette thèse démontre une perte d’expression et une altération de la morphologie de ces protéines en relation avec la dysfonction de la BHE dans le thalamus de souris déficientes en thiamine, fournissant une explication pour la présence d’hémorragies. Le stress oxydatif peut entraîner des dommages directs aux protéines des JS et interférer avec leurs mécanismes de régulation. De plus, l’oxyde nitrique (NO) peut induire la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) impliquée dans la dégradation de ces protéines. L’endothélium vasculaire cérébral (EVC) semble être une source importante de NO dans la DT, l’expression de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) étant sélectivement induite dans les régions vulnérables. Le NO peut réagir avec les espèces réactives oxygénées et former du peroxynitrite, entraînant un stress oxydatif/nitrosatif endothélial. Les résultats présentés démontrent que la délétion du gène de eNOS prévient le stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, l’extravasation des immunoglobulins G (IgGs) et l’altération de l’occludin et des ZOs dans le thalamus de souris déficientes en thiamine. De plus, cette délétion prévient l’induction de l’expression de MMP-9 dans l’EVC. Des résultats similaires ont été obtenus avec l’antioxydant N-acétylcystéine (NAC). Les mécanismes précis par lesquels les espèces réactives altèrent les protéines des JS sont inconnus. Caveolin-1, une composante majeure du caveolæ de l’EVC, est impliquée dans la régulation de l’expression des protéines des JS, et celle-ci est modulée par le stress oxydatif/nitrosatif; l’altération de l’expression de caveolin-1 a été récemment associée à la rupture de la BHE. Les résultats présentés démontrent que l’expression de caveolin-1 est sélectivement altérée dans l’EVC du thalamus de souris déficientes en thiamine, coïcidant avec la rupture de la BHE, et démontrent que la normalisation de l’expression de caveolin-1 par le NAC est associée avec l’atténuation du dommage à la BHE. Pris ensemble, ces résultats démontrent un rôle central du stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, particulièrement celui provenant de eNOS, dans l’altération des JS de la BHE via des dommages directs et via l’induction de MMP-9 et de caveolin-1. Cette rupture de la BHE contribue par conséquent à la mort neuronale dans le thalamus, puisque la prévention des altérations cérébrovasculaires par la délétion du gène de eNOS et le NAC atténue significativement la mort neuronale. L’administration précoce d’antioxydants en combinaison avec la thiamine devrait donc être une considération importante pour le traitement du SWK.

Deficiência de tiamina como causa de cor pulmonale reversível

A deficiência de tiamina pode apresentar quatro formas clássicas de apresentação clínica: polineuropatia periférica, anorexia e fraqueza muscular (beribéri seco); insuficiência cardíaca de alto débito com sinais congestivos (beribéri úmido); beribéri associado ao choque (Shoshin beribéri) e encefalopatia de Wernicke. Neste relato, descrevemos quadro sugestivo de hipertensão pulmonar grave e cor pulmonale, com estase jugular, hepatite congestiva e edema generalizado, que apresentou reversão completa após administração de tiamina.

[An Uncommon Diagnosis].

We report on a 61-year-old patient who suffered from severe protein-energy malnutrition due to an inadequately treated exocrine pancreatic insufficiency. In this context, a thiamine deficiency was not recognized and there were clinical manifestations of beriberi disease with decompensated biventricular heart failure. In the course of time, a manifest niacin deficiency (pellagra) with dermatitis, diarrhea and persistent delirium occurred, which was recognized and could be treated. We highlight differential diagnostic considerations about the consequences and the treatment of malnutrition, with special focus on the classical deficiency diseases beriberi and pellagra.

Effect of diet on phosphine toxicity, rate of development and reproduction of the rice weevil Sitophilus oryzae (Linnaeus)

One of the loci responsible for strong phosphine resistance encodes dihydrolipoamide dehydrogenase (DLD). The strong co-incidence of enzyme complexes that contain DLD, and enzymes that require thiamine as a cofactor, motivated us to test whether the thiamine deficiency of polished white rice could influence the efficacy of phosphine fumigation against insect pests of stored grain. Three strains of Sitophilus oryzae (susceptible, weak and strong resistance) were cultured on white rice (thiamine deficient), brown rice or whole wheat. As thiamine is an essential nutrient, we firstly evaluated the effect of white rice on developmental rate and fecundity and found that both were detrimentally affected by this diet. The mean time to reach adult stage for the three strains ranged from 40 to 43 days on brown rice and 50–52 days on white rice. The mean number of offspring for the three strains ranged from 7.7 to 10.3 per female over a three day period on brown rice and 2.1 to 2.6 on white rice. Growth and reproduction on wheat was similar to that on brown rice except that the strongly resistant strain showed a tendency toward reduced fecundity on wheat. The susceptible strain exhibited a modest increase in tolerance to phosphine on white rice as expected if thiamine deficiency could mimic the effect of the dld resistance mutation at the rph2 locus. The strongly resistant strain did not respond to thiamine deficiency, but this was expected as these insects are already strongly resistant. We failed, however, to observe the expected synergistic increase in resistance due to combining thiamine deficiency with the weakly resistant strain. The lack of interaction between thiamine content of the diet and the resistance genotype in determining the phosphine resistance phenotype suggests that the mode of inhibition of the complexes is a critical determinant of resistance.

High-density lipoprotein deficiency and dyslipoproteinemia associated with venous thrombosis in men

Background-Although dyslipoproteinemia is associated with arterial atherothrombosis, little is known about plasma lipoproteins in venous thrombosis patients. Methods and Results-We determined plasma lipoprotein subclass concentrations using nuclear magnetic resonance spectroscopy and antigenic levels of apolipoproteins AI and B in blood samples from 49 male venous thrombosis patients and matched controls aged <55 years. Venous thrombosis patients had significantly lower levels of HDL particles, large HDL particles, HDL cholesterol, and apolipoprotein AI and significantly higher levels of LDL particles and small LDL particles. The quartile-based odds ratios for decreased HDL particle and apolipoprotein AI levels in patients compared with controls were 6.5 and 6.0 (95% CI, 2.3 to 19 and 2.1 to 17), respectively. Odds ratios for apolipoprotein B/apolipoprotein AI ratio and LDL cholesterol/HDL cholesterol ratio were 6.3 and 2.7 (95% CI, 1.9 to 21 and 1.1 to 6.5), respectively. When polymorphisms in genes for hepatic lipase, endothelial lipase, and cholesteryl ester transfer protein were analyzed, patients differed significantly from controls in the allelic frequency for the TaqI B1/B2 polymorphism in cholesteryl ester transfer protein, consistent with the observed pattern of lower HDL and higher LDL. Conclusions-Venous thrombosis in men aged <55 years old is associated with dyslipoproteinemia involving lower levels of HDL particles, elevated levels of small LDL particles, and an elevated ratio of apolipoprotein B/apolipoprotein AI. This dyslipoproteinemia seems associated with a related cholesteryl ester transfer protein genotype difference. © 2005 American Heart Association, Inc.