Impact d'une alcoolisation précoce sur le rat juvénile et conséquences sur la consommation d'alcool à l'âge adulte.

Contexte : l'adolescence est une période de transition au cours de laquelle l'enfant développe les capacités physiques et cognitives qui lui permettent de s'intégrer au monde adulte et qui se caractérise notamment par une prise de risque, une grande impulsivité et une constante recherche de sensations. Bien que des déterminants sociaux et familiaux entrent en jeu dans ce domaine, il y a également une composante neurobiologique importante. Les avancées techniques dans le domaine de l'imagerie ont permis de mettre en évidence plusieurs changements structurels à l'adolescence tels qu'un remodelage de la matière grise avec une perte de synapses plus ou moins importante selon la région observée et une augmentation de la myélinisation. En outre, le développement cérébral n'est pas uniforme dans le temps. En effet, la maturation du cortex préfrontal est ultérieure au développement du système limbique. Cet asynchronisme pourrait expliquer l'impulsivité des adolescents (consécutive à l'immaturité du cortex préfrontal) et leur comportement de recherche de sensation et/ou de prise de risque (consécutif au développement précoce du noyau accumbens notamment). Ces régions font également partie intégrante du système de récompense et modulent la motivation pour des récompenses naturelles et non-­‐naturelles, comme l'alcool et d'autres drogues. L'émergence d'une consommation d'alcool excessive est justement préoccupante chez les adolescents. En 2007, l'étude ESPAD (The European School Survey Project On Alcohol and Other Drugs) menée auprès de jeunes de 15 à 16 ans relève que 41% des jeunes questionnées ont régulièrement bu jusqu'à l'ivresse dans les 12 mois précédant l'entretien. Les conséquences neuropsychologiques à long terme de ce comportement de « binge-­‐drinking » commencent à alarmer le corps médical, mais l'interrogation demeure sur les risques de ce type de comportement vis-­‐à-­‐vis du développement d'un alcoolisme chronique à l'âge adulte. Objectifs du travail : en s'appuyant sur une revue de la littérature, ce travail a pour objectif d'expliquer les comportements qui émergent à l'adolescence à la lumière des modifications neurobiologiques qui s'opèrent durant cette période critique. Au niveau expérimental, nous proposons d'évaluer la propension de rats juvéniles exposés précocement à de l'alcool à développer un comportement d'abus de consommation d'alcool à l'âge adulte en comparaison avec un groupe contrôle. Dans un deuxième temps nous souhaitons déterminer la propension des rats exposés précocement à de l'alcool à montrer une préférence pour l'alcool par rapport à la saccharine, puis par rapport à de l'eau en comparaison au groupe contrôle. Méthode : nous comparons deux groupes de rongeurs adolescents (âgés de 32 jours à 67 jours). Le groupe test (groupe E, n=8), qui est exposé par un accès ad libitum à une solution d'éthanol 10 % contenant de la saccharine 0.2%, ceci afin de limiter l'aspect gustatif aversif de l'éthanol. Et le groupe témoin (groupe S, n=8), qui est exposé par un accès ad libitum à une solution de saccharine 0.2%. Ce conditionnement se fait sur 13 semaines. Une fois atteinte l'âge adulte, les animaux sont ensuite entraînés à appuyer sur un levier afin de recevoir de l'éthanol (0,1 ml d'une solution à 10%). Nous nous proposons d'évaluer la quantité d'alcool ainsi consommée, puis la motivation des animaux pour obtenir de l'éthanol et enfin leur capacité de résistance à un choc électrique non douloureux mais aversif, lorsque celui-­‐ci est associé à l'éthanol. Enfin, nous évaluerons, via un paradigme de choix à deux leviers, la propension des animaux à choisir de consommer volontairement de l'éthanol quand ils ont le choix entre de l'éthanol 10% et une solution de saccharine à différentes concentrations, puis entre de l'éthanol 10% et de l'eau. Résultats : la phase de tests de comportements à risque d'abus ne permet pas de mettre en évidence une différence significative entre les deux groupes. La phase de test de choix montre une diminution significative du pourcentage d'appuis sur le levier associé à la saccharine avec la diminution de la concentration de saccharine pour les deux groupes. Le groupe S a un pourcentage d'appuis sur le levier associé à l'éthanol significativement plus important que les rats du groupe E et a tendance à préférer l'éthanol pour une concentration de saccharine plus grande que le groupe E. Le groupe S montre également une préférence significative pour l'éthanol quand il n'a plus que le choix avec l'eau alors que le groupe E ne montre pas de préférence. Conclusions : chez des rats élevés dans les mêmes conditons, la consommation précoce d'éthanol n'est pas un facteur de risque de comportements d'abus de consommation d'alcool à l'âge adulte. Cependant un phénomène dit de « sensiblisation croisée » entre le goût sucrée et l'éthanol a été soulevé au cours de cette étude permettant de se questionner sur l'impact d'une consommation intermittente de substances au goût sucré à l'adolescence sur la consommation d'alcool à l'âge adulte.

Immediate and enduring effects of corticosterone administration during adolescence and adulthood on anxiety and depressive behavior in male rats

Previous research has shown that the stress hormone corticosterone can increase depressive and anxiety-like behavior in rats as well as dampen the HPA response to a novel stressor (Kalynchuk et aI., 2004; Johnson et aI., 2006). Several studies have also shown that adolescence is a period of increased sensitivity to the negative effects of stressors (reviewed in McCormick et aI., 2010), which are often the result of exposure to corticosterone, and yet there is no research to date examining the effects of corticosterone administration during adolescence. The purpose of these experiments is to determine both the immediate and enduring effects of prolonged exposure to corticosterone in adolescence and adulthood on anxiety-like behavior, depressive behavior, and the HPA response. In Experiment 1 adolescent and adult rats were administered an injection of 40 mg/kg of corticosterone or vehicle daily for 16 days. Ha l f of the rats were then tested on the elevated plus maze (EPM) one day after their last injection, and the following day were tested on the forced swim test (FST). After the FST, which is a stressor, blood samples were collected at three time points, and the plasma concentrations of corticosterone were determined using a radioimmunoassay. The remaining rats were left undisturbed for three weeks, and then underwent the same testing as the first group. Corticosterone treatment had little effect on anxiety-like and depressive behavior, but it did alter the HPA response to the FST. In those rats tested soon after the period of injections, corticosterone dampened the HPA response as compared to vehicle treated rats in both adolescent and adult treated rats. For the adolescent treated rats that were tested several weeks later, corticosterone treatment increased HPA response as compared to the vehicle treated rats, but the same was not true for the adult treated rats. I t was hypothesized that the lack of behavioral effects of the corticosterone treatment may be the result of the vehicle injections inducing a stress response and thereby both groups would have similarly altered behavior. In Experiment 2 rats were administered corticosterone dissolved in their drinking water with 2.5% ethanol, or jus t the 2.5% ethanol or plain water, to determine the effects of corticosterone treatment without a stressor present. The regular drinking water was replaced with treated water for 16 days either during adulthood or adolescence, and as before, rats were either tested in the FST one day after the water was removed or three weeks later. Again there was no effect of treatment on depressive behavior. Similar to what was observed in Experiment 1, corticosterone treatment dampened the HPA response to a stressor for the rats tested soon after the treatment period. However, in Experiment 2 there was no effect of treatment on HPA response in those rats tested several weeks after they were treated. These results indicate that corticosterone can have a lasting effect on the HPA when administered in adolescence by injections but not in drinking water, which is likely because of the different schedules of exposure and rates of absorption between the two administration methods.

Agressivité physique à l'enfance et criminalité à l'âge adulte : effet modérateur de la consommation d'alcool et de cannabis à l'adolescence

Les enfants présentant un niveau élevé d’agressivité physique sont davantage à risque de commettre des actes criminels à l’âge adulte. Ces enfants sont également plus à risque de consommer des substances psychoactives au cours de leur adolescence. Les études portant sur le lien entre la consommation de substances psychoactives et la criminalité arrivent à des conclusions différentes, dépendamment des substances à l’étude et des comportements criminels ciblés. Un lien positif a été démontré entre la consommation chronique d’alcool et la perpétration d’actes criminels contre la personne et contre la propriété, tandis que la consommation de cannabis a été associée positivement aux actes criminels contre la propriété et négativement aux crimes contre la personne. La présente étude visait à tester l’hypothèse que l’agressivité physique manifestée à l’enfance est associée à une augmentation du nombre de charges criminelles durant l’âge adulte et que cette association est spécifique au type de criminalité et modérée différemment par la consommation d’alcool et de cannabis durant l’adolescence. À cette fin, 887 participants de sexe masculin provenant de milieu défavorisé ont été suivis de 6 à 25 ans. Les analyses de régressions logistiques multinomiales indiquent que les individus cheminant sur une trajectoire modérée ou élevée d’agressivité physique durant l’enfance sont plus à risque de commettre des actes criminels. Cette association reste significative après avoir contrôlé pour l’adversité familiale et de la consommation de substances psychoactives. Les hypothèses des effets modérateurs de la consommation d’alcool et de cannabis sont infirmées. Toutefois, des effets principaux de la consommation d’alcool sur les crimes contre la personne et de la consommation de cannabis sur les crimes contre la propriété sont observés. Les implications de ces résultats sont discutées.

Facteurs de risque des problèmes attribuables à la consommation de drogues et d'alcool à l'adolescence

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Comportements de contrôle de poids et consommation de tabac, d'alcool et de marijuana à l'adolescence : le rôle modérateur du soutien parental

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Stress vulnerability during adolescence: comparison of chronic stressors in adolescent and adult rats

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Adversity in early adolescence alters female rats' anxiety-related behaviours and serotonergic innervation profiles in adulthood

Stress during early development produces lasting effects on psychopathological outcomes. The impact of prior intermittent, physical stress (IPS) during early-adolescence (PD 22-33) on anxiety-related behaviour of female rats was analyzed in adulthood. After behavioural testing, serotonergic innervation was evaluated using immunohistochemistry for the serotonin transporter (SERT) in the medial prefrontal cortex (mPFC) and ventral hippocampus. Administration of IPS (i.e., water immersion, elevated platform, foot shock) in early adolescence increased rats’ anxiety-like behaviour in the elevated plus-maze but had no effects in the shock-probe burying test. In the social interaction test, IPS decreased social interaction, and this effect was driven by selective decreases in the duration of playfighting with no evident changes in contact or investigative behaviour. Selective stress-induced increases in SERT-immunoreactive axon density were found in the infralimbic (IL) subregion of the mPFC, but not in the cingulate or prelimbic (PL) subregions. IPS in early adolescence did not affect serotonergic innervation profiles in any sub-fields of the ventral hippocampus. The findings confirm and extend on earlier evidence that stress during early adolescence promotes the emergence of an anxious phenotype, and provide novel evidence that these effects may be mediated, at least in part, by increased serotonergic innervation of the IL mPFC.

Repeated exposure of adolescent rats to oral methylphenidate does not induce behavioral sensitization or cross-sensitization to nicotine

Several lines of evidence indicate that the use of stimulant drugs, including methylphenidate (MPD), increases tobacco smoking. This has raised concerns that MPD use during adolescence could facilitate nicotine abuse. Preclinical studies have shown that repeated treatment with an addictive drug produces sensitization to that drug and usually cross-sensitization to other drugs. Behavioral sensitization has been implicated in the development of drug addiction. We examined whether repeated oral MPD administration during adolescence could induce behavioral sensitization to MPD and long-lasting cross-sensitization to nicotine. Adolescent male Wistar rats were treated orally with 10 mg/kg MPD or saline (SAL) from postnatal day (PND) 27 to 33. To evaluate behavioral sensitization to MPD in adolescent rats (PND 39), the SAL pretreated group was subdivided into two groups that received intragastric SAL (1.0 mL/kg) or MPD (10 mg/kg); MPD pretreated rats received MPD (10 mg/kg). Cross-sensitization was evaluated on PND 39 or PND 70 (adulthood). To this end, SAL- and MPD-pretreated groups received subcutaneous injections of SAL (1.0 mL/kg) or nicotine (0.4 mg/kg). All groups had 8 animals. Immediately after injections, locomotor activity was determined. The locomotor response to MPD challenge of MPD-pretreated rats was not significantly different from that of the SAL-pretreated group. Moreover, the locomotor response of MPD-pretreated rats to nicotine challenge was not significantly different from that of the SAL-pretreated group. This lack of sensitization and cross-sensitization suggests that MPD treatment during adolescence does not induce short- or long-term neuroadaptation in rats that could increase sensitivity to MPD or nicotine.

Neonatal exposure to LPS leads to heightened exploratory activity in adolescent rats

Although several reports have demonstrated physiological and behavioral changes in adult rats due to neonatal immune challenges, little is known about their effects in adolescence. Since neonatal exposure to lipopolysaccharide (LPS) alters the neural substrates involved in cognitive disorders, we tested the hypothesis that it may also alter the response to novel environments in adolescent rats. At 3 and 5 days of age, male Wistar rats received intraperitoneal injections of either vehicle solution or E. coli LPS (0.05 mg/kg) or were left undisturbed. In the mid-adolescent period, between 40 and 46 days of age, the rats were exposed to the following behavioral tests: elevated plus-maze, open-field, novel-object exploration task, hole-board and the modified Porsolt forced swim test. The results showed that, in comparison with control animals, LPS-treated rats exhibited (1) less anxiety-related behaviors and enhanced patterns of locomotion and rearing in the plus-maze and the open-field tests, (2) high levels of exploration of both objects in the novel-object task and of corner and central holes in hole-board test, and (3) more time spent diving, an active behavior in the forced swim test. The present findings suggest that neonatal LPS exposure has long-lasting effects on the behavior profile adolescent rats exhibit in response to novelty. This behavioral pattern, characterized by heightened exploratory activity in novel environments, also suggests that early immune stimulation may contribute to the development of impulsive behavior in adolescent rats. (C) 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.

Poderá o carrapato transmitir a lepra?: mais quatro amostras de culturas de bacilos acido-alcool resistentes obtidas de carrapatos (2 de "Amblyomma cajennense"e 2 de "Boophilus microplus") infectados em leprosos do Paraná: 3ª nota

The AA. carried out experiments in the leprosarium São Roque, State of Paraná, South Brazil, to verify if the cattle tick Boophilus microplus could be experimentally infected in lepers, which was true. The AA. Tried also to be ascertained if Boophilus microplus and Amblyomma cajennense could change of hosts during their feedings which was true, both ticks continue feeding, the last species for many days, after being transferred from one to another leper. The junior A. describes in full their experiments and also a dermatites caused by tick bites. The senior A. brought to Rio de Janeiro most of the infected ticks for examination, which revealed a very high positivity. He smeared the sediments of lots of both species of ticks in Loewenstein medium and after a variable periode of incubation at 37° C. he obtained four new samples of cultures of acid-fast organisms, two from Amblyomma cajennense and two from Boophilus microplus. These cultures are being studied and will be inoculated into laboratory animals. The senior A. inoculated new batches of white rats with sediments of many ticks infected in lepers. Various hypotheses of both previous notes upon the subject now are verified facts. The A. is accumulating facts to draw the conclusions in the future. He also suggested the leprosy workers in the interior of the country to cooperate with him in such important studies, specially in the habitat of lepers in the rural zones of various States.

Isolamento e estudo experimental de duas novas culturas de bacilos ácido-alcool resistentes de muco nasal de leprosos

The A. described on December 14, 1951, his first culture of acid-fast bacillus isolated from nasal mucus of a leprous girl. in this paper the A. describes two new strains of acid-fast bacilli gotten also from nasal mucus of other two leprous girls, L3 cases. The first patient (layse S) had her mucus treated by petroff's method on December 16, 1952 and sown onto three tubes of loewenstein medium and in glycerin broth. After two weeks incubation at 37°C all three tubes of Loewenstein showed many punctiforme and pin-head yellowish colonies, whose microscopic examination proved to be of a pure acid-fast bacillus culture. This sample inoculated in rats and mice produced, after 55 days incubation, small tumors from which the culture was easily recovered. On April, 9, 1953 a new sample of nasal mucus of the same patient was sown in three tubes of Loewenstein. After two weeks incubation at 37°C all 3 tubes showed germination of small yellowish colonies of acid-fast bacilli. Within four months being gotten two samples of identical cultures in all smeared tubes of Loewenstein medium sown, proved that such cultures were not an ordinary ambient contamination. Second patient: - Maria N. After various sowing of different kinds of material from her, february 26, 1953 her nasal mucus treated by soda and sown onto Loewenstein medium, after 25 days incubation showed in only one tube, one small round colony, at first white, becoming creamy after three months. Transplants in various media grew at first slowly and after 2 or 3 generations grew faster. The "Layse" strain produced pellicle in glycerin broth and Dubos medium; the "Maria N." strain did not produce as yet. Both strains (Layse I and II, and Maria N.) gave weak positive Dubos test in half-an-hour and negative after 24 hours reading. Both were strongly positive when stained by Gram, Ziehl-Neelsen and Fontes methods. Both strains gave also positive fluoroscopy. These cultures are being studied. The A. concludes that, according to his experience, the slower growing cultures of acid-fast bacilli isolated from leprosy material, are the more suitable for experimental work. Aknowledgement. The A. thanks to Miss MARIA DE LOURDES SANTANA for her valuable collaboration in the studies of the described cultures.

Intérêt de l'éthylglucuronide comme marqueur d'abus d'alcool, aspects analytiques, diagnostiques et médico-légaux

RESUMEUne consommation excessive et chronique d'alcool est associée à une augmentation significative de la morbidité et de la mortalité. L'identification de marqueurs biologiques fiables, permettant de mettre en évidence une consommation excessive et chronique, présente donc un intérêt certain pour prévenir les conséquences néfastes de l'abus d'alcool. L'approche couramment employée consiste à mesurer les marqueurs biologiques indirects dans le sang, tels que les marqueurs hépatiques dont l'augmentation peut résulter d'une consommation chronique et excessive d'alcool. Cependant, leur valeur diagnostique est souvent limitée par leur manque de sensibilité et/ou de spécificité et leur combinaison est généralement recommandée pour améliorer le diagnostic. A ce jour, il n'existe pas de marqueur biologique permettant le diagnostic fiable d'une consommation chronique et excessive d'alcool.L'objectif principal de cette thèse était d'évaluer la pertinence de l'éthylglucuronide (EtG), un métabolite direct de l'éthanol présentant la particularité d'être incorporé dans les cheveux, comme marqueur d'une consommation chronique et excessive d'alcool. Dans un premier temps, une revue de la littérature a permis de dresser un état des lieux de l'usage de l'EtG et d'identifier les axes de réflexion. L'EtG s'est révélé être un marqueur efficace pour identifier une consommation chronique et excessive d'alcool. Cependant, l'absence de seuil de positivité fiable et une méconnaissance des facteurs influençant l'incorporation de l'EtG dans les cheveux ont été mises en évidence. Afin d'investiguer ces différents points, deux études ont été conduites : (1) une étude chez le rat pour tenter de comprendre les facteurs influençant l'incorporation de l'EtG dans les cheveux et étudier la relation entre la quantité d'alcool administrée et la concentration d'EtG mesurée dans les cheveux; et (2) une étude clinique afin de déterminer les performances diagnostiques de l'EtG comme marqueur d'une consommation excessive et chronique d'alcool. Une méthode analytique sensible et sélective par chromatographic gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem a été développée et appliquée à l'analyse de l'EtG dans les cheveux.Le sang semblait jouer un rôle majeur dans l'incorporation de l'EtG dans les poils. Son incorporation n'était pas influencée par la pigmentation. La concentration d'EtG mesurée dans les poils de rats reflétait la dose d'éthanol administrée. De plus, la mesure de l'EtG dans les cheveux humains a démontré de très bonnes performances diagnostiques pour détecter une consommation excessive et chronique d'alcool. Les performances diagnostiques de l'EtG surpassaient celles des marqueurs hépatiques usuels seuls ou combinés. L'EtG n'était pas influencé par l'âge, le sexe ou l'indice de masse corporelle. Un seuil de positivité de 25 pg/mg permettait de détecter les consommateurs à usage nocif avec une grande fiabilité. Un seuil de positivité de 9 pg/mg permettait de détecter les consommateurs à risque.SUMMARYChronic and excessive alcohol consumption is associated with a significant increase of morbidity and mortality. The identification of a reliable biomarker to detect chronic and excessive alcohol consumers would be valuable to prevent alcohol's harmful effects. The combined analysis of 2 or more hepatic biomarkers, which are known to be increased following sustained alcohol consumption, is usually applied to enhance the diagnostic performance in identifying chronic and excessive alcohol consumers. However, their diagnostic value is often limited by their lack of sensitivity and / or specificity and their combination is generally recommended to improve diagnosis. To date, there are no reliable biomarkers available for diagnosing chronic and excessive alcohol consumption.The main objective of this research was to evaluate the relevance of EtG, a direct alcohol metabolite, as a biomarker of chronic and excessive alcohol consumption, thanks to its characteristic to incorporate into hair. First, a review of literature on the use of EtG was carried out. EtG demonstrated strong potential in detecting chronic and excessive alcohol consumption. However, the lack of reliable cutoff and the unawareness of factors that affect the EtG incorporation into hair were stressed. To investigate these points, two studies have been conducted: (1) a nonclinical study in rats to determine the factors affecting the incorporation of EtG into hair as well as to investigate the relationship between the amount of alcohol administered and the EtG concentration measured in hair; and (2) a clinical study to determine the diagnostic performance of EtG as a biomarker for the identification of chronic and excessive alcohol consumers. A sensitive and specific Gas Chromatography-Mass Spectrometry coupled to tandem Mass Spectrometry method has been developed and applied to hair EtG analysis.Bloodstream seemed to play a major role in the EtG incorporation into hair. EtG incorporation into rat hair was not affected by hair pigmentation. EtG concentration in rat hair appeared to reflect the EtG concentration in blood. Besides, EtG demonstrated strong diagnostic performance in detecting both heavy alcohol consumption and at-risk alcohol consumption, and clearly outperformed diagnostic performance of hepatic biomarkers. In contrast with hepatic biomarkers, EtG was not associated with age, gender or body mass index. A reliable cutoff value of 25 pg/mg allowed to detect heavy drinkers; a reliable cutoff value of 9 pg/mg allowed to detect at-risk drinkers.

Evidence for an overestimated vulnerability of adolescent rats to develop signs of drug addiction

Drug addiction is a multi-etiological disorder to which some individuals are more vulnerable an others. Whereas converging clinical and epidemiological studies report a peak of drug use ring adolescence, many behavioral traits characterizing teenagers have been proposed to contribute to this vulnerability, including a heightened sensation-seeking, an enhanced impulsivity d a larger influence exerted by peers. By many aspects, juvenile rodents display behavioral traits at resemble those of teenagers. However, the concept of increased vulnerability to drug addiction juvenile rats remains in debate. Indeed, only a few studies directly compared juvenile and adult fdents regarding behavioral predictors of drug abuse. Moreover, some key features of drug diction have never been investigated in juvenile rats yet. For this very reason, we conducted a arge-scale behavioral comparison of adult and adolescent rats with the aim of dissecting their espective behavioral traits and vulnerabilities to drug addiction. We first have shown that juvenile rats exhibited an enhanced motor impulsivity, and a loss of control over reward seeking assessed by a persistent reward taking despite adverse consequences mild electric footshocks]. We also report that juvenile rats displayed a higher anxiety profile, ind we discuss why these behaviors might represent key underpinning mechanisms leading to an enhanced vulnerability to drug abuse. Meanwhile, we collected clear cut observations that do not support such an interpretation. In Articular, juvenile and adult rats displayed identical novelty-induced habituation and preference at are considered to represent two potent predictors of cocaine initiation and compulsive intake, "pre strikingly, juvenile rats were less attracted by cues predicting reward in a Pavlovian utoshaping task, suggesting a lower propensity for cues or context to trigger the reinstatement of a^previously extinguished reward seeking behavior. Finally, using a paradigm assessing schedule- ciuced polydipsia, juvenile and adult rats exhibited similar compulsive drinking, under control conditions and following a chronic cocaine treatment as well. Hence, these observations call for a cautious interpretation of adolescent vulnerability to drug use. In particular, we underlined that even the most compulsive young rats did not consume ärger amounts of cocaine than adults, nor exhibited larger efforts in a cue-induced relapse aradigm, despite a transient increased motivation for lever-pressing. And further, despite a higher ensitivity to the behavioral effects of cocaine, juvenile rats did not differ from adults in their ropensity to constantly prefer saccharin over cocaine in a discrete-choice procedure, even after a ?'Id chronic stress procedure. Altogether, our results shape an objective overview of the juvenile rats' behavior in relation to oth drug and non-drug rewards, suggesting a heterogeneous and task-specific profile. Despite elements potentially underlying a real risk for substance use, adolescent rats do not exhibit a ehavioral repertoire suggesting increased vulnerability for compulsive drug abuse. Our conclusions strongly encourage deeper neurobiological investigations of the developing brain, and also open a debate on a possible overestimation of juvenile rats' and teenager's risk to develop aladaptive behaviors and drug addiction. - L'addiction aux drogues est une pathologie d'origine multifactorielle, à laquelle certains individus sont plus vulnérables que d'autres. De nombreuses études cliniques et épidémiologiques suggèrent une consommation excessive de drogues pendant l'adolescence, et plusieurs explications ont été avancées pour justifier cette tendance, parmi lesquelles on note une augmentation de la recherche de sensation, une impulsivité plus marquée et une plus forte influence de l'entourage. Le rat juvénile présente de nombreuses caractéristiques développementales similaires à l'adolescence humaine. En revanche, la vulnérabilité des rats juvéniles à l'abus de drogue est encore sujette à caution. En effet, peu d'études ont directement comparé des traits de comportements pouvant refléter un accroissement du risque d'abus chez les rats juvéniles par comparaison aux rats adultes. En outre, certaines caractéristiques fondamentales de l'addiction chez l'homme n'ont pas encore été étudiées chez le rat adolescent. Ce travail de thèse s'est donc donné pour objectif de comparer le comportement de rats adultes vis-à-vis de celui de rats adolescents, afin d'évaluer dans quelle mesure ces derniers seraient plus vulnérables à l'abus de drogues. Nos résultats indiquent que les rats juvéniles présentent une augmentation des comportements impulsifs, ainsi qu'une plus grande persistance à rechercher de manière compulsive une récompense en dépit de légers chocs électriques. Les rats juvéniles présentent également un profil anxieux plus élevé, ce qui peut constituer une autre source de vulnérabilité. Cependant, certaines caractéristiques comportementales ne suggèrent pas de vulnérabilité chez les rats juvéniles. Aucune différence entre rats adultes et adolescents n'a été trouvée pour l'habituation et la préférence pour la nouveauté, deux traits prédisant l'initiation et la prise compulsive de drogue. De plus, nous avons montré que les rats adolescents attribuent moins d'intérêt à des stimuli prédisant la disponibilité d'une récompense, suggérant une vulnérabilité plus faible à la rechute induite par les stimuli associés à la prise de drogue. Une étude complémentaire des comportements compulsifs indique une absence de différence entre rats adultes et adolescents, à la fois en condition basale ou après un traitement chronique à la cocaïne. L'étude des comportements de prise de drogue ne va pas non plus dans le sens d'une vulnérabilité des rats adolescents. Bien que les rats compulsifs sélectionnés pendant la période juvénile présentent une plus grande motivation à prendre de la cocaïne, ils ne diffèrent ni dans la quantité de cocaïne consommée, ni dans la rechute induite par les stimuli environnementaux. En dépit d'une sensibilisation comportementale plus importante, les rats adolescents présentent la même préférence que les adultes face à un choix entre une drogue et une récompense alternative, suggérant une résilience à la cocaïne comparable à celle des adultes. Enfin, cette résilience pour la cocaïne n'est pas affectée par un stress chronique lors de l'adolescence. En résumé, cette étude dresse un regard objectif sur les comportements en lien avec une vulnérabilité à l'abus de drogues chez le rat juvénile, suggérant que celle-ci est hétérogène et spécifique au protocole utilisé. En dépit de certains éléments de vulnérabilité, les rats adolescents ne présentent pas d'attirance excessive pour la cocaïne, ni de prédisposition à la consommation compulsive de cette drogue. L'ensemble de ces éléments pourra constituer une base solide pour l'investigation neurobiologique du cerveau en développement, et ouvre un débat sur une possible surestimation de la vulnérabilité des rats juvéniles et de leurs homologues humains aux pathologies psychiatriques telles que l'addiction aux drogues.

Effect of cocaine on periadolescent rats with or without early maternal separation

Cocaine-induced behavioral sensitization and weight loss were investigated in periadolescent Wistar rats kept with their mothers or subjected to repeated maternal separation. Litters allocated to the separation procedure were placed in a temperature-controlled (33ºC) chamber for 3 h per day from postnatal day 6 (P6) to P20. Non-handled rats were left undisturbed until weaning. Treatments were started on P30-31 and the test was performed on P36-37. Animals received injections of saline or cocaine (10 mg/kg, sc) twice daily for 5 days. On day 6 all animals received saline. On day 7 animals were challenged with 10 mg/kg cocaine and their locomotion was evaluated in activity cages. A third group received saline throughout the 7-day period. Body weights were recorded on P30-31 and P36-37. Two-way ANOVA on body weights showed a main effect of treatment group (F(1,35) = 10.446, P = 0.003; N = 10-12). Non-handled rats treated with cocaine for 5 days gained significantly less weight, while no significant effect was observed in maternally separated rats. Two-way ANOVA revealed a main effect of drug treatment on locomotor activity (F(2,32) = 15.209, P<0.001; N = 6-8), but not on rearing condition (F(1,32)<0.001, P = 0.998). Animals pretreated with cocaine showed a clear behavioral sensitization relative to the saline group. No difference in the magnitude of sensitization was found between separated and non-handled animals. Only the effect of cocaine on weight gain was significantly affected by repeated episodes of early maternal separation during the pre-weaning period.