[Déneigement d'une avenue parisienne] : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 56916

Cancer du sein et obésité, une liaison dangereuse [Breast cancer and obesity, a dangerous relation].

Obesity is associated with different cancers including breast cancer, whose incidence is increased in postmenopausal women. It has an adverse impact on the prognosis of the patients, regardless of their menopausal status. The fact of receiving a systemic adjuvant therapy does not neutralize the prognostic role of obesity. Moderate weight loss after cancer diagnosis could improve the outcome of the patients, while a weight gain during treatment seems without significant effect. Currently available data are still too incomplete to justify systematic programs to lose weight with an oncologic therapeutic aim. However, it is worth to encourage and support our patients to have an optimal diet, physical activity, and to lose weight as promotion of general health.

Cigarette et affiche publicitaire: histoire d'une liaison dangereuse durant les Trente Glorieuses

The advertising poster's main characteristic is the ability to convey a commercial message quickly and publicly thanks to its straightforward image and text. The young people, being the tobacco industry's principal target, are particularly exposed to these messages. This kind of advertisement becomes a mean of counterstroke as soon as the cigarette's harmfulness is acknowledged. Some of the cigarette industry's strategies can be revealed by the historical analysis of a 253 posters corpus selected among the main cigarette manufacturers in Switzerland at the time of the post-war economic boom. With the misuse of sport's theme, the overvaluation of the filter's efficiency, the use of a vocabulary that implies lightness and by erasing the image of smoke in its advertisement, the industry tries to reassure the smoker wrongly.

Une prison parisienne sous la terreur. Le couvent des benédictines anglaises du Champ-de-l'Alouette.

Cover-title.

Une famille parisienne universitaire au XIX. siècle; lettres publiées par Mme. Charles Garnier née Bary.

Most of the letters are to or from the author's brother, Arthur Bary.

The Complications of the Erotic: Eroticism in Last Tango in Paris and Une liaison pornographique

Even more so than in other arts, film has tried to draw an artificial but clear line between eroticism and pornography, nonetheless perpetuating moral judgments about movies marketed as “erotic”. The explicit and repeated portrayal of sex in such films would place them dangerously near the vortex of the pornographic, and thus, since they are not concerned with transcendental issues, they would require little or no critical attention. I will however try to argue, using Last Tango in Paris and Une liaison pornographique, that many of these “erotic” films conclude that a relationship based solely on sex (i.e. “pornographic”), which ignores the complexities of individual identity and the interpersonal is doomed to fail. Also, I would like to show how these films ultimately conceive of sex as something that goes beyond the merely physical and walks the grounds of such transcendental issues as despair, loneliness, death, or love.

La bancarisation des tontine : une alternative de développement économique et social et une réponse à la crise de nos institutions financières

Face aux difficultés auxquelles sont confrontées pratiquement toutes les économies mondiales, ce mémoire propose dans le cas spécifique du Cameroun une modeste solution visant à résorber l'état de crise qui traverse l'ensemble de notre système financier. La crise des institutions financières camerounaises est caractérisée à la fois par la défaillance et la dégradation du secteur bancaire moderne, ainsi que par l'insuffisance de mécanismes adaptés à la collecte de l'épargne intérieure. Compte tenu de cette situation on ne peut plus alarmante, il apparaît inévitable et propice en raison même du caractère concret des problèmes de dysfonctionnement, qu'il faille réorganiser en profondeur les mécanismes de gestion et de collecte de l'épargne traditionnelle en les adaptant plus sainement non seulement aux exigences réelles de développement, mais surtout aux mentalités et aux habitudes de la population camerounaise. En d'autres termes, il est temps que les autorités camerounaises, de concert avec les autres agents économiques songent à une nouvelle pratique bancaire qui corresponde véritablement à la majorité des préoccupations socio-économiques de la population. Dans cette perspective, la ligne directrice de notre sujet de recherche repose sur un processus de recyclage local de l'épargne privée, dans le but de créer un cadre monétaire et financier optimal pour l'épargne et le crédit. Comme c'est le cas dans les économies en voie de développement, nous pensons que les comportements d'épargne au Cameroun demandent aussi à être développés et surtout orientés, pour que nos décisions individuelles d'investissement correspondent aux objectifs globaux de la production nationale. C'est dans ce sens que les institutions monétaires et financières se doivent de jouer un rôle déterminant. Les pays membres de la zone BEAC ont cette particularité qu'ils coexistent dans leurs économies des secteurs financiers formels et informels, dualistes ou complémentaires. Au Cameroun en l'occurrence, le système financier formel comprend outre la Banque Centrale, des banques commerciales, des banques de développement, ainsi que des institutions financières non monétaires. En marge à ces systèmes formels, existent des systèmes financiers informels caractérisés principalement par les tontines. Les deux types d'organisations concourent à leur manière et suivant leurs pratiques de fonctionnement au financement de l'économie, tant au niveau de la mobilisation des ressources (collecte de l'épargne) que de la distribution des liquidités (octroi de crédit). Le défi de ce mémoire consiste à présenter une approche plausible de développement économique et social basée sur une liaison effective entre les deux systèmes financiers.

ASIC1a oligomerization structure-function of its extracellular vestibule and functional characterization of αS243Pβɣ ENaC

Quatre cristaux du canal ASIC1a ont été publiés et soutiennent une stoechiométrie trimérique. Cependant, ces données contredisant de précédentes analyses fonctionnelles effectuées sur des canaux de la même famille, notre intérêt fut porté sur l'oligomérisation d'ASIC1a. Dans ce sens, un nouvel essai couplant la méthode d'analyse par substitution de cystéines (SCAM) avec l'utilisation de réactifs sulfhydryls bifonctionnels (crosslinkers) a été mis en place. Le but étant de stabiliser, puis sélectionner les canaux fonctionnels, pour ensuite les séparer selon leur taille par SDS-PAGE. Grâce à cette technique, nous avons démontré que le complexe stabilisé a une taille coïncidant avec une organisation tétramérique. En plus de son oligomérisation, le chemin emprunté par les ions pour traverser le canal n'est pas clairement défini dans ces structures. De ce fait, utilisant une approche électrophysiologique, nous avons étudié le lien entre la structure et la fonction du vestibule extracellulaire d'ASIC1a. Dans ce but, nous nous sommes intéressés l'accessibilité de cystéines spécifiques localisées dans ce vestibule pour des réactifs méthanethiosulfonates (MTS). Ainsi, nous avons pu corréler les cinétiques de modification de ces cystéines par les MTS avec les effets sur le courant sodique, et donc avoir des informations supplémentaires sur la voie empruntée par les ions. De plus, la simulation informatique de liaison de ces réactifs illustre le remplissage total de ce vestibule. Fonctionnellement, cette interaction ne perturbe pas le passage de ions, c'est pourquoi il nous apparaît probable que le vestibule présente une taille plus large que celle illustrée par les cristaux. Dans un deuxième temps, notre intérêt fut porté sur ENaC. Ce canal est composé des trois sous-unités (a, ß et y) et est exprimé dans divers épithéliums, dont les tubules des reins. Il participe à l'homéostasie sodique et est essentiellement régulé par voie hormonale via l'aldostérone et la Vasopressine, mais également par des sérines protéases ou le Na+. Nous avons étudié la répercussion fonctionnelle de la mutation aS243P, découverte chez un nouveau-né prématuré atteint de pseudohypoaldostéronisme de type 1. Cette maladie autosomale récessive se caractérise, généralement, par une hyponatrémie liée à d'importantes pertes de sel dans les urines, une hyperkaliémie, ainsi qu'un niveau élevé d'aldostérone. Tout d'abord aucune des expériences biochimiques et électrophysiologiques n'a pu démontrer un défaut d'expression ou une forte diminution de l'activité soutenant les données cliniques. Cependant, en challengeant aS243PßyENaC avec une forte concentration de Na+ externe, une hypersensibilité de canal fut observée. En effet, ni les phénomènes régulateurs de « feedback inhibition » ou de « Na+ self-inhibition » n'étaient semblables au canal sauvage. De ce fait, ils apparaissaient exacerbés en présence de la mutation, amenant ainsi à une diminution de la réabsorption de Na+. Ceci corrobore entièrement l'hyponatrémie diagnostiquée. Le rein d'un prématuré étant immature, la quantité de Na+ atteignant la partie distale du néphron est plus élevée, du fait que les autres mécanismes de réabsorption en amont ne sont probablement pas encore en place. Cette hypothèse est renforcée par l'existence d'un frère présentant la même mutation, mais qui, né à terme, ne présentait aucun signe d'hyponatrémie. - The main topic of my thesis is the structure-function relationship of the ENaC/Deg family of ion channels, namely the Acid-Sensing Ion Channel ASIC1a and the Epithelial Na Channel ENaC. The primary part of this research is dedicated to the structure of ASIC1a. Four channel crystals have been published, which support a trimeric stoichiometry, although these data contradict previous functional experiments on other ENaC/Deg members. We are therefore interested in ASIC1a oligomerization and have set up a new assay combining the Substituted- Cysteine Accessibility Method (SCAM) with Afunctional sulfhydryl reagents (crosslinkers) allowing its study. The aim was to first stabilize the channels, then select those that are functional and then resolve them according to their size on SDS-PAGE. We demonstrated that the stabilized complex has a molecular weight corresponding to a tetrameric stoichiometry. In addition to our interest in the oligomerization of the ENaC/Deg family of ion channels, we also wanted to investigate the thus far undefined way of permeation for these channels. Therefore, taking the advantage of a more electrophysiological approach, we studied the accessibility of specific cysteines for methanethiosulfonate reagents (MTS) and were able to correlate the MTS association kinetics on cysteine residues with Na+ currents. These results have given us an insight into ion permeation and our functional evidence indicates that the extracellular is larger than that depicted by the crystal structures. As a side project, we focused on ENaC, which is made up of three subunits (a, ß and y) and is expressed in various epithelia, especially in the distal nephron of the kidneys. It plays a role in Na+ homeostasis and is essentially regulated by hormones via aldosterone and vasopressin, but also by serine proteases or Na+. We have studied the functional impact of the aS243P mutation, discovered in a premature baby suffering from pseudohypoaldosteronism of type 1. This autosomal recessive disease is characterized by hyponatremia, hyperkalemia and high aldosterone levels. Firstly, neither biochemical nor electrophysiological experiments indicated an expression defect or a strong decrease in activity. However, challenging aS243PßyENaC with increased external Na+ concentration showed channel hypersensitivity. Indeed, both the "feedback inhibition" and the "Na+ self-inhibition" regulatory mechanisms are impaired, leading to a decrease in Na+ reabsorption, entirely supports the diagnosis. The kidneys in preterm infants are immature and Na+ levels reaching the distal nephron are higher than normally observed. We hypothesize that the upstream reabsorption machinery is unlikely to be sufficiently matured and this assumption is supported by an asymptomatic sibling carrying the same mutation, but born at term. - La cellule, unité fonctionnelle du corps humain, est délimitée par une membrane plasmique servant de barrière biologique entre les milieux intra et extracellulaires. Une communication entre cellules est indispensable pour un fonctionnement adéquat. Sa survie dépend, entre autres, du maintien de la teneur en ions dans chacun des milieux qui doivent pouvoir être réabsorbés, ou sécrétés, selon les besoins. Les protéines insérées dans la membrane forment un canal et sont un moyen de communication permettant spécifiquement à des ions tel que le sodium (Na+) de traverser. Le Na+ se trouve dans la plupart des aliments et le sel, et est spécifiquement réabsorbé au niveau des reins grâce au canal sodique épithélial ENaC. Cette réabsorption se fait de l'urine primaire vers l'intérieur de la cellule, puis est transporté vers le sang. Pour maintenir un équilibre, une régulation de ce canal est nécessaire. En effet, des dysfonctionnements impliquant la régulation ou l'activité d'ENaC lui-même sont à l'origine de maladies telles que la mucoviscidose, l'hypertension ou encore, le pseudohypoaldostéronisme (PHA). Cette maladie est caractérisée, notamment, par d'importantes pertes de sel dans les urines. Des pédiatres ont diagnostiqué un PHA chez un nouveau-né, ce dernier présentant une modification du canal ENaC, nous avons recréé cette protéine afin d'étudier l'impact de ce changement sur son activité. Nous avons démontré que la régulation d'ENaC était effectivement perturbée, conduisant ainsi à une forte réduction de la réabsorption sodique. Afin de développer des molécules capables de moduler l'activité de protéines. Il est nécessaire d'en connaître la structure. Celle du canal sodique sensible à l'acidification ASIC1, un canal cousin d'ENaC, est connue. Ces données structurales contredisant cependant les analyses fonctionnelles, nous nous sommes penchés une nouvelle fois sur ASIC1. Une protéine est une macromolécule biologique composée d'une chaîne d'acides aminés (aa). De l'enchaînement d'aa à la protéine fonctionnelle, quatre niveaux de structuration existent. Chaque aa donne une indication quant au repliement et plus particulièrement la cystéine. Arborant un groupe sulfhydryle (SH) capable de former une liaison spécifique et stable avec un autre SH, celle-ci est souvent impliquée dans la structure tridimensionnelle de la protéine. Ce type de liaison intervient également dans la stabilisation de la structure quaternaire, qui est l'association de plusieurs protéines identiques (homomère), ou pas (hétéromère). Dans cette partie, nous avons remplacé des aa par des cystéines à des endroits spécifiques. Le but était de stabiliser plusieurs homomères d'ASICl ensemble avec des réactifs créant des ponts entre deux SH. Ainsi, nous avons pu déterminer le nombre de protéines ASIC1 participant à la formation d'un canal fonctionnel. Nos résultats corroborent les données fonctionnelles soutenant un canal tétramérique. Nous avons également étudié l'accessibilité de ces nouvelles cystéines afin d'obtenir des informations supplémentaires sur la structure du chemin emprunté par le Na+ à travers ASIC1 et plus particulièrement du vestibule extracellulaire.

Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing plasma and cellular antiretroviral drug disposition

Abstract: The improvement in antiretroviral drug therapy has transformed HIV infection into a chronic disease. However, treatment failure and drug toxicity are frequent. Inadequate response to treatment is clearly multifactorial and, therefore, dosage individualisation based on demographic factors, genetic markers and measurement of cellular and plasma drug level may enhance both drug efficacy and tolerability. At present, antiretroviral drugs levels are monitored in plasma, whereas only drugs penetrating into cells are able to exert an antiviral activity, suggesting that cellular drug determination may more confidently reflect drug exposure at the site of pharmacological action. The overall objective of this thesis is to provide a better understanding of the Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing the plasma and cellular disposition of antiretroviral drugs. To that endeavour, analytical methods for the measurements of plasma and cellular drug levels have been developed and validated using liquid chromatography methods coupled with ultraviolet and tandem mass spectrometry detection, respectively. Correlations between plasma and cellular exposures were assessed during observational and experimental studies. Cytochrome (CYP) 2B6, efflux transporters (ABCB1, ABCC1, ABCC2 and ABCG2) and orosomucoid (ORM) polymorphisms were determined and were related to plasma and cellular exposures, as well as toxicity of antiretroviral drugs. A Pharmacokinetic population model was developed to characterise inter- and intra-patient variability of atazanavir pharmacokinetics, and to identify covariates influencing drug disposition. In that context, a Pharmacokinetic interaction study between atazanavir and lopinavir, both boosted with ritonavir, has beén conducted to assess the safety and pharmacokinetics of this boosted double-protease inhibitors regimen. Well to moderately-correlated cellular and plasma drug levels are .observed or protease inhibitors, whereas for efavirenz and nevirapine these correlations are weak. Cellular exposure, and CYP2B6 genotype (516G>T) are predictors of efavirenz neuropsychological toxicity. Nevirapine plasma exposure is also influenced by CYPZB6 polymorphism. Nelfinavir cellular exposure appears to be significantly associated only with ABCB1 genotype (3435C>T and intron 26 + 80T>C). Indinavir and lopinavir clearance and lopinavir cellular/plasma exposure ratio are influenced by the concentration of the variant S of ORM, suggesting-a specific binding of these drugs to this variant. Nelfinavir and efavirenz are not influenced by ORM concentration and phenotype. The Pharmacokinetic parameters of atazanavir are adequately described by our population model. The atazanavir-lopinavir interaction study indicates no influence on plasma and cellular atazanavir pharmacokinetics, while limited decrease in lopinavir concentrations was observed after atazanavir addition. The residual variability unexplained by the considered variables suggests that other covariates either uncontrolled at present or remaining to be identified, such as genetic and environmental factors influence antiretroviral drug pharmacokinetics, with substantial impact on treatment efficacy and tolerability. In that context, a comprehensive approach taking into account drug pharmacokinetics and patient genetic background is expected to contribute to increase treatment success, and to reduce the occurrence of adverse drug reactions by stratifying patients in an individualised antiretroviral therapy approach. Résumé Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès de la thérapie antirétrovirale ont transformé l'infection par le VIH d'une affection mortelle à une maladie chronique. En dépit de ce succès, l'échec thérapeutique et la toxicité médicamenteuse restent fréquents. Une réponse inadéquate au traitement est clairement multifactorielle et une individualisation de la posologie des médicaments qui se baserait sur les facteurs démographiques et génétiques des patients et sur les taux sanguins des médicaments pourrait améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance de la thérapie. Par ailleurs, seules les concentrations plasmatiques sont actuellement considérées pour le suivi thérapeutique des médicaments, alors que les taux cellulaires pourraient mieux refléter l'activité de ses médicaments qui agissent au niveau intracellulaire. L'objectif global de cette thèse était de mieux comprendre les facteurs pharmacocinétiques et pharmacocénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des médicaments antirétroviraux. A cet effet, des méthodes pour quantifier les concentrations plasmatiques et cellulaires des antirétroviraux ont été développées et validées en utilisant la chromatographie liquide couplée à la détection ultraviolette et la spectrométrie de masse en tandem, respectivement. La corrélation entre l'exposition cellulaire et plasmatique de ces médicaments a été étudiée lors d'études observationnelles et expérimentales. Les polymorphismes du cytochrome (CYP) 2B6, ainsi que des transporteurs d'efflux (ABCB1, ABCC1, ABCC2 et ABCG2) et de l'orosomucoïde (ORM) ont été déterminés et corrélés avec l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux, ainsi qu'à leur toxicité. Un modèle de pharmacocinétique de population a été établi afin de caractériser la variabilité inter- et intra-individuelle de l'atazanavir, et d'identifier les covariables pouvant influencer le devenir de ce médicament. Dans ce contexte, une étude d'interaction entre l'atazanavir et le lopinavir a été effectuée afin de déterminer la sécurité et le profil pharmacocinétique de ce régime thérapeutique. Des corrélations modérées à bonnes ont été observées entre les taux cellulaires et plasmatiques des inhibiteurs de protéase, alors que pour l'efavirenz et la névirapine ces corrélations sont faibles. L'exposition cellulaire, ainsi que le génotype du CYP2B6 (516G>T) sont des indices de la toxicité neuropsychologique de l'efavirenz. L'exposition plasmatique de la névirapine est également influencée par le polymorphisme du CYPZB6. L'exposition cellulaire du nelfinavir est significativement associée au génotype du ABCB1 (3435C>T et intron 26 + 80T>C). La clairance de l'indinavir et du lopinavir, ainsi que le rapport entre exposition cellulaire et plasmatique du lopinavir sont influencés par la concentration du variant S de l'ORM, suggérant une liaison spécifique de ces médicaments à ce variant. La clairance du nelfinavir et de l'efavirenz n'est pas influencée ni par la concentration ni par le phénotype de l'ORM. Les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été décrits de façon adéquate par le modèle de population proposé. De plus, le lopinavir n'influence pas les concentrations plasmatiques et cellulaires de l'atazanavir; alors que celui-ci conduit à une baisse limitée des taux de lopinavir. L'importante variabilité pharmacocinétique des antirétroviraux suggère que d'autres facteurs génétiques et environnementaux -qui restent encore à découvrir- influencent également leur disponibilité. Dans un proche futur, une prise en charge qui tienne. compte de la pharmacocinétique des médicaments et des caractéristiques génétiques du patient devrait permettre d'individualiser le traitement, contribuant certainement à une amélioration de la réponse thérapeutique et à une diminution de la toxicité. Résumé grand public Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès effectués dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine acquise (VIH), ont permis de transformer une maladie avec un pronostic sombre, en une maladie chronique traitable avec des médicaments de plus en plus efficaces. Malgré ce succès, de nombreux patients ne répondent pas de façon optimale à leur traitement et/ou souffrent d'effets indésirables médicamenteux entraînant fréquemment une modification de leur thérapie. Actuellement, le suivi de la réponse au traitement s'effectue par la mesure chez les patients de la quantité de virus et du nombre des cellules immunitaires dans le sang, ainsi que par la concentration sanguine des médicaments administrés. Cependant, comme le virus se réplique à l'intérieur de la cellule, la mesure des concentrations médicamenteuses au niveau intracellulaire pourrait mieux refléter l'activité pharmacologique au site d'action. De plus, il a été possible de mettre en évidence la grande variabilité des concentrations plasmatiques de médicaments chez des patients prenant pourtant la même dose de médicament. Comme cette variabilité est notamment due à des facteurs génétiques qui sont susceptibles d'influencer la réponse au traitement antirétroviral, des analyses génétiques ont été également effectuées chez ces patients. Cette thèse a eu pour objectif de mieux comprendre les facteurs pharmacologiques et génétiques influençant l'activité et la toxicité des médicaments antirétroviraux afin de réduire la variabilité de la réponse thérapeutique. A cet effet, une méthode de dosage permettant la quantification des médicaments anti-HIV au niveau intracellulaire a été développée. Par ailleurs, nos études ont également porté .sur les variations génétiques influençant la quantité et l'activité des protéines impliquées dans le métabolisme et dans le transport des médicaments antirétroviraux. Enfin, les conséquences de ces variations sur la réponse clinique et la toxicité du traitement ont été évaluées. Nos études ont mis en évidence des associations significatives entre les variations génétiques considérées et la concentration sanguine, cellulaire et la toxicité de quelques médicaments antirétroviraux. La complémentarité des connaissances pharmacologiques, génétiques et virales pourrait aboutir à une stratégie globale permettant d'individualiser le traitement et la dose administrée, en fonction des caractéristiques propres de chaque patient. Cette approche pourrait contribuer à une optimisation du traitement antirétroviral dans la perspective d'une meilleure- efficacité thérapeutique à long terme et d'une diminution des effets indésirables rencontrés.

Interactions between cells and functionalized nanoparticles

In this present thesis Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles (SPIONs) with 9 nm in diameter were selected as nanocarriers in order to study their potential application as drug delivery systems. Therefore the aim of the study was to demonstrate the proof of concept by establishing an efficient system of drug delivery, which would be a valuable tool in biomedical applications, such as the treatement of cancer, by reducing the side effects due to administration of a high concentration of therapeutic agents. As demonstrated in a previous study, the uptake of SPIONs by tumoral human cells was enhanced by the presence of amino groups on their surface. The stabilization of SPIONs were then performed and optimized by the coating of poly(vinylalcohol) and poly(vinylalcohol/vinylamine). Such nanoparticles were known as aminoPVA-SPIONs. The toxicity and the inflammatory reaction of aminoPVA-SPIONs were evaluated in order to establish their potentiel use in the human body. The results demonstrated that the human cells were able to invaginate aminoPVA-SPIONS without revealing any toxicity and inflammatory reaction. The analysis by transmission electron microscopy (TEM), scanning electron microscopy (SEM), cryo-TEM, confocal microscopy and histological staining (i.e. Prussian Blue) showed that the iron oxide core of SPIONs were located in the cytoplasm of cells and concentrated in vesicles. The evaluation of the mechanism of uptake of aminoPVA-SPIONs revealed that their uptake by monolayer cell culture was performed via an active mechanism, which was achieved by a clathrin-mediated endocytosis. Consequently, it was suggested that aminoPVA-SPIONs were good candidates as nanocarriers in drug delivery systems, which were able to reach the cytoplasm of cells. Their incubation with three-dimensional models mimicing tissues, such as differentiated rat brain cell-derived aggregates and spheroids, revealed that aminoPVA-SPIONs were able to invade into deep cell layers according to the stage of growth of these models. In the view of these promising results, drug-SPIONs were prepared by the functionalization of aminoPVA-SPIONs via a biological labile chemical bond by one of these three antineoplastic agents, which are widely used in clinical practice: 5-fluorourdine (Fur) (an antimetabolite), or camptothecin (CPT) (a topoisomerase inhibitor) or doxorubicin (DOX) (an anthracycline which interfere with DNA). The results shown that drug-SPIONs were internalized by human melanoma cells, as it was expected due the previous results with aminoPVA-SPIONs, and in addition they were active as anticancer agents, suggesting the efficient release of the drug from the drug-SPIONs. The results with CPT-SPIONs were the most promising, whereas DOX- SPIONs did not demonstrate a prononced activity of DOX. In conclusion, the results demonstrated that functionalized iron oxide nanoparticles are a promising tool in order to deliver therapeutic agents. - Dans le cadre de ce travail de thèse, les nanoparticules superparamagnétiques d'oxyde de fer (SPIONs) ayant un diamètre de 9 nm ont été choisies, afin d'étudier leur éventuelle utilisation dans un système de délivrance d'agents thérapeutiques. Ainsi le but de la thèse est de démontrer la faisabilité de fabriquer un système efficace de délivrance d'agents thérapeutiques, qui serait un outil intéressant dans le cadre d'une utilisation biomédicale, par exemple lors du traitement du cancer, qui pourrait réduire les effets secondaires provoqués par le dosage trop élevé de médicaments. Comme il a été démontré dans une précédente étude, l'invagination des SPIONs par des cellules humaines cancéreuses est améliorée par la présence de groupes fonctionnels amino à leur surface. La stabilisation des SPIONs est ainsi effectuée et optimisée par l'enrobage de poly(vinylalcool) et de (poly(vinylalcool/vinylamine), qui sont connues sous le nom de aminoPVA-SPIONs. La toxicité et la réaction inflammatoire des aminoPVA-SPIONs ont été évaluées dans le but de déterminer leur potentielle utilisation dans le corps humain. Les résultats démontrèrent que les cellules humaines sont capables d'invaginer les aminoPVAS-SPIONs sans induire une réaction toxique ou inflammatoire. L'analyse par la microscopie électronique en transmission électronique (TEM), la microscopie électronique à balayage (SEM), le cryo-microscopie électronique (SEM), la microscopie confocale et la coloration histologique (par ex, le bleu de Prusse) a montré que l'oxyde de fer des SPIONs est localisé dans le cytoplasme des cellules et est concentré dans des vesicules. L'évaluation du méchanisme d'invagination des aminoPVA-SPIONs ont révélé que leur invagination par des monocultures de cellules est effectué par un méchanisme actif, contrôlé par une endocytose induite par les clathrins. Par conséquent, les aminoPVA-SPIONs sont de bons candidats en tant que transporteurs (nanocamers) dans un système de délivrance d'agents thérapeuthique, capable d'atteindre le cytoplasme des cellules. Leur incubation avec des modèles tridimenstionnels imitant les tissues, tels que les aggrégats de cellules de cerveau différenciées et les sphéroïdes, a montré que les aminoPVA-SPIONs sont capable de pénétrer dans les couches profondes des modèles, selon l'état d'avancement de leur croissance. En vue de ces résultats prometteurs, les drug-SPIONs ont été préparés en fonctionalisant les aminoPVA-SPIONs par le biai d'une liaison chimique labile par un des trois agents thérapeutiques, déjà utilisé en pratique : 5-fluorourdine (Fur) (un antimétabolite), or camptothecin (CPT) (un inhibiteur de la topoisomerase) or doxorubicin (DOX) (un anthracycline qui interfère avec le DNA). Les résultats ont montré que les drug-SPIONs sont capable d'être internalisés par les mélanomes, comme il a été attendu d'après les résultats obtenus précédemment avec les aminoPVA-SPIONs, et de plus, les drug-SPIONs sont actifs, ce qui suggère un relargage efficace de l'agent thérapeutique du drug-SPIONs. Les résultats obtenus avec les CPT-SPIONs sont les plus prometteurs, tandis que ceux avec les DOX-SPIONs, ce n'est pas le cas, dont l'activité thérapeutique de DOX n'a pas été aussi efficace. En conclusion, les résultats ont pu démontrer que les nanoparticules d'oxyde de fer fonctionnalisées sont un outil prometteur dans la délivrance d'agents thérapeutiques.