Der Zusammenbau des von Schinkel im alten Dom zu Berlin aufgebauten Altarabschlusses.

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Schinkel,

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Response to antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: a pharmacogenetics study.

BACKGROUND:HIV-1-infected patients vary considerably by their response to antiretroviral treatment, drug concentrations in plasma, toxic events, and rate of immune recovery. This variability could have a genetic basis. We did a pharmacogenetics study to analyse the association between response to antiretroviral treatment and allelic variants of several genes. METHODS:In 123 patients, we did PCR analyses of the gene for the multidrug-resistance transporter (MDR1), which codes for P-glycoprotein, of genes coding for isoenzymes of cytochrome P450, CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, and CYP2C19, and of the gene for the chemokine receptor CCR5. We measured concentrations in plasma of the antiretroviral agents efavirenz and nelfinavir by high-performance liquid-chromatography, and measured levels of P-glycoprotein expression, CD4-cell count, and HIV-1 viraemia. FINDINGS: Median drug concentrations in patients with the MDR1 3435 TT, CT, and CC genotypes were at the 30th, 50th, and 75th percentiles, respectively (p=0.0001). In patients with CYP2D6 extensive-metaboliser or poor-metaboliser alleles, median drug concentrations were at percentiles 45 and 62.5, respectively (p=0.04). Patients with the MDR1 TT genotype 6 months after starting treatment had a greater rise in CD4-cell count (257 cells/microL) than patients with the CT (165 cells/microL) and CC (121 cells/microL) genotype (p=0.0048), and the best recovery of naïve CD4-cells. INTERPRETATION:The polymorphism MDR1 3435 C/T predicts immune recovery after initiation of antiretroviral treatment. This finding suggests that P-glycoprotein has an important role in admittance of antiretroviral drugs to restricted compartments in vivo.

A matter of scale: apparent niche differentiation of diploid and tetraploid plants may depend on extent and grain of analysis

Aim: Emerging polyploids may depend on environmental niche shifts for successful establishment. Using the alpine plant Ranunculus kuepferi as a model system, we explore the niche shift hypothesis at different spatial resolutions and in contrasting parts of the species range. Location: European Alps. Methods: We sampled 12 individuals from each of 102 populations of R. kuepferi across the Alps, determined their ploidy levels, derived coarse-grain (100x100m) environmental descriptors for all sampling sites by downscaling WorldClim maps, and calculated fine-scale environmental descriptors (2x2m) from indicator values of the vegetation accompanying the sampled individuals. Both coarse and fine-scale variables were further computed for 8239 vegetation plots from across the Alps. Subsequently, we compared niche optima and breadths of diploid and tetraploid cytotypes by combining principal components analysis and kernel smoothing procedures. Comparisons were done separately for coarse and fine-grain data sets and for sympatric, allopatric and the total set of populations. Results: All comparisons indicate that the niches of the two cytotypes differ in optima and/or breadths, but results vary in important details. The whole-range analysis suggests differentiation along the temperature gradient to be most important. However, sympatric comparisons indicate that this climatic shift was not a direct response to competition with diploid ancestors. Moreover, fine-grained analyses demonstrate niche contraction of tetraploids, especially in the sympatric range, that goes undetected with coarse-grained data. Main conclusions: Although the niche optima of the two cytotypes differ, separation along ecological gradients was probably less decisive for polyploid establishment than a shift towards facultative apomixis, a particularly effective strategy to avoid minority cytotype exclusion. In addition, our results suggest that coarse-grained analyses overestimate niche breadths of widely distributed taxa. Niche comparison analyses should hence be conducted at environmental data resolutions appropriate for the organism and question under study.

Reliability of muscle fiber conduction velocity in the tibialis anterior

This document could not have been completed without the hard work of a number of individuals. First and foremost, my supervisor, Dr. David Gabriel deserves the utmost recognition for the immense effort and time spent guiding the production of this document through the various stages of completion. Also, aiding in the data collection, technical support, and general thought processing were Lab Technician Greig Inglis and fellow members of the Electromyographic Kinesiology Laboratory Jon Howard, Sean Lenhardt, Lara Robbins, and Corrine Davies-Schinkel. The input of Drs. Ted Clancy, Phil Sullivan and external examiner Dr. Anita Christie, all members ofthe assessment committee, was incredibly important and vital to the completion of this work. Their expertise provided a strong source of knowledge and went to ensure that this project was completed at exemplary level. There were a number of other individuals who were an immense help in getting this project off the ground and completed. The donation of their time and efforts was very generous and much needed in order to fulfill the requirements needed for completion of this study. Finally, I cannot exclude the contributions of my family throughout this project especially that of my parents whose support never wavers.

Prevalencia de sintomatología musculoesquelética en trabajadores de una empresa avícola de Cundinamarca en el año 2013

RESUMEN Objetivos Determinar la prevalencia de sintomatología musculoesquelética en trabajadores en una empresa avícola de Cundinamarca en el año 2013. Metodología Se eligió un diseño observacional, descriptivo, transversal mediante un método de recolección de datos a través de una herramienta estandarizada el “Cuestionario Nórdico musculoesquelético”(1), se adicionaron datos sociodemográficos como edad, género, cargo laboral y antigüedad laboral. El análisis del presente estudio se realizó a través de herramienta informática estadística “EPIINFO versión 3.5.4”(2). Resultados Del total de la población estudiada en la empresa avícola de Cundinamarca que fue de 229 trabajadores, se excluyeron 65 trabajadores por llevar menos de un año de labor en la empresa; quedando 164 trabajadores de las que correspondieron al género femenino 36.0% (n=58) y del género masculino 64.0% (n=105). El promedio de edad fue de 38.1 ± 9.4 años con un mínimo de 18 años y un máximo de 56 años. La distribución de acuerdo a nivel educativo principalmente fueron bachilleres con el 48.8% (n=80) y primaria fueron 34.8% (n=57). La prevalencia de síntomas osteomusculares en los últimos 12 meses por segmentos corporales fue más frecuente en manos y muñecas con un 65.2%, seguido del segmento de columna lumbar con un 48.0%; por número de segmentos comprometidos se encontró una prevalencia de 4 o más segmentos del 52.2%. Conclusión La prevalencia global de sintomatología musculoesquelética de nuestro estudio aunque coincidente con la literatura, evidencia a nivel de segmentos diferencias importantes como en el de manos muñecas, donde la séptima encuesta nacional de condiciones de trabajo del Instituto Nacional de Higiene en el Trabajo de España (INHT) reporta el 10.8%(3). En nuestro estudio se encontró una mayor prevalencia de síntomas en 4 o más segmentos comprometidos, comparado con el estudio Prevalence of multisite musculoskeletal symptoms: a French cross-sectional working population-based study que reporta una prevalencia para 4 o más segmentos del 27.0% al 35.0%(12), lo que nos hace pensar en la coexistencia de múltiples factores de riesgos ergonómicos.

A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

The inotropic peptide ?ARKct improves ?AR responsiveness in normal and failing cardiomyocytes through G(??)-mediated L-type calcium current disinhibition

The G(βγ)-sequestering peptide β-adrenergic receptor kinase (βARK)ct derived from the G-protein-coupled receptor kinase (GRK)2 carboxyl terminus has emerged as a promising target for gene-based heart failure therapy. Enhanced downstream cAMP signaling has been proposed as the underlying mechanism for increased β-adrenergic receptor (βAR) responsiveness. However, molecular targets mediating improved cardiac contractile performance by βARKct and its impact on G(βγ)-mediated signaling have yet to be fully elucidated.

Ein Stadtschloss für Berlin

Der Palast der Republik war ein ungeliebtes, aber authentisches Denkmal der DDR-Geschichte. Nach der Wettbewerbsentscheidung vom November 2008 ist nun klar, dass an seiner Stelle eine Kopie des Berliner Stadtschlosses entstehen wird. Der hier vorgestellte Entwurf von Stefan Haupt illustriert, dass es möglich gewesen wäre, den authentischen DDR-Bau in seiner Substanz zu erhalten, ohne auf eine städtebaulich sinnvolle Teilrekonstruktion des Stadtschlosses zu verzichten.

Ritonavir inhibits intratumoral docetaxel metabolism and enhances docetaxel antitumor activity in an immunocompetent mouse breast cancer model

Docetaxel (Taxotere(®) ) is currently used intravenously as an anticancer agent and is primarily metabolized by Cytochrome P450 3A (CYP3A). The HIV protease inhibitor ritonavir, a strong CYP3A4 inhibitor, decreased first-pass metabolism of orally administered docetaxel. Anticancer effects of ritonavir itself have also been described. We here aimed to test whether ritonavir co-administration could decrease intratumoral metabolism of intravenously administered docetaxel and thus increase the antitumor activity of docetaxel in an orthotopic, immunocompetent mouse model for breast cancer. Spontaneously arising K14cre;Brca1(F/F) ;p53(F/F) mouse mammary tumors were orthotopically implanted in syngeneic mice lacking Cyp3a (Cyp3a(-/-) ) to limit ritonavir effects on systemic docetaxel clearance. Over 3 weeks, docetaxel (20 mg/kg) was administered intravenously once weekly, with or without ritonavir (12.5 mg/kg) administered orally for 5 days per week. Untreated mice were used as control for tumor growth. Ritonavir treatment alone did not significantly affect the median time of survival (14 vs. 10 days). Median time of survival in docetaxel-treated mice was 54 days. Ritonavir co-treatment significantly increased this to 66 days, and substantially reduced relative average tumor size, without altering tumor histology. Concentrations of the major docetaxel metabolite M2 in tumor tissue were reduced by ritonavir co-administration, whereas tumor RNA expression of Cyp3a was unaltered. In this breast cancer model, we observed no direct antitumor effect of ritonavir alone, but we found enhanced efficacy of docetaxel treatment when combined with ritonavir. Our data, therefore, suggest that decreased docetaxel metabolism inside the tumor as a result of Cyp3a inhibition contributes to increased antitumor activity.

Prototipos experimentales modernos: la colonia de Schorlemerallee y las villas Am Rupenhorn de los Luckhardt y Anker. Berlín 1924-1930

La colonia experimental de Schorlemerallee y las villas Am Rupenhorn son dos proyectos concluidos en 1930 por los hermanos Wassili y Hans Luckhardt con Alfons Anker en Berlín. Ambos proyectos forman parte del mismo proceso, que comienza en la Colonia -una exploración sobre el lenguaje moderno en una serie de fases sucesivas- y culmina con las Villas. Éstas últimas, realizadas inmediatamente después de la Colonia, son la síntesis de esa experiencia, aunque finalmente acabaron trascendiéndola, ya que se convirtieron en un modelo sobre la casa en la naturaleza, sobre la idea de la villa clásica y sobre los nuevos modos de habitar, alcanzando con el tiempo la condición de canon moderno. A pesar de ello, no es esta condición lo más importante. Lo singular en este caso, es el propio proceso de proyecto –Colonia versus Villas- un verdadero experimento en su concepción, método y resultados, a través del cual sus autores investigan nuevas tecnologías aplicadas a nuevas formas de habitar y desarrollan un nuevo lenguaje, cuyo resultado son unos prototipos tecnológicos, con los que pretenden, como diría Mies van der Rohe: “Me he esforzado por construir una arquitectura para una sociedad tecnológica. He intentado que todo resultara razonable y claro.....para que cualquiera pueda hacer arquitectura.” El momento y lugar no pueden ser más propicios: Berlín entre 1924 y 1930, en el mismo origen del Movimiento Moderno. El experimento se plantea con auténtico rigor científico. Los arquitectos diseñan, construyen y financian su proyecto, controlando todas sus variables. Especialmente, por lo insólito, es el control de la variable económica. Porque este factor, la economía, es para ellos una clave fundamental del proceso. Se trataba de demostrar que la Nueva Arquitectura (o Neues Bauen, como les gustaba denominarla) era capaz de construir mejor y más rápido la vivienda para una nueva sociedad. La revolución y la vanguardia van de la mano: son el Zeitgeist o espíritu de la época, un contexto que es parte sustancial del proceso, y como lo calificarían los Smithson, un contexto heroico. El concepto se centra en la tríada Bauhaus: diseño + tecnología x economía. En cuanto al método, se fijan una serie de parámetros –las variables del experimento- que se agrupan en tres categorías distintas: topología, tipología y tecnología. La combinación de las variables de cada categoría dará lugar a un sistema con unas características determinadas: una definición del espacio, una forma, un lenguaje y una tecnología, características que permiten establecer las reglas para su desarrollo. Los sistemas resultantes son tres, denominados según su doble condición tipológica/ tecnológica: 1. Sistema de muro de carga: Viviendas adosadas en zig-zag o Mauerwerksbauten. 2. Sistema de esqueleto de acero: Viviendas aisladas o Stahlskelettbauten 3. Sistema de hormigón armado: Viviendas en hilera recta o Betonbauten Las villas Am Rupenhorn se plantean a continuación como verificación de este proceso: la síntesis de las categorías desarrolladas en la Colonia. Pero llegan en un momento de gracia, justo cuando los Luckhardt y Anker se encuentran profundamente implicados en el proceso de desarrollo de un nuevo lenguaje y con la reciente experiencia de la Colonia, que ha sido un éxito en casi todos los aspectos posibles. “En 1930, están en la cumbre”, como diría su mejor crítico y antiguo colaborador: Achim Wendschuh. En las Villas, los arquitectos integran su lenguaje, ya plenamente moderno, con sus experiencias previas: las que los relacionan con su reciente expresionismo (que se podría calificar como Kunstwollen) y con la tradición clásica de la cultura arquitectónica alemana: el sentido del material que deben a Semper y la sensibilidad hacia el paisaje, que toman de Schinkel. El extraordinario interés de las Villas se debe a factores como el tratamiento de la relación dual, poco habitual en la arquitectura moderna, la síntesis de lenguajes y las circunstancias de su momento histórico, factores que las han convertido en una propuesta única e irrepetible de una de las vías experimentales más interesantes y desconocidas de la Modernidad. ABSTRACT The experimental Housing Estate of Schorlemerallee and the Am Rupenhorn Villas are two projects completed by the brothers Wassili and Hans Luckhardt with Alfons Anker in Berlin in 1930. Both projects are part of the same process, starting with the Housing Estate --an exploration of the modern language in a series of phases- which culminates with the Villas project. The Villas Am Ruperhorn, designed immediately after the Housing development, are the synthesis and crowning point of this experience, even finally over passing it, since they have become a model of the house in nature, related with both the ideal of the classical villa and the new ways of life, reaching the condition of a modern canon. However, this is not its most important issue. The most remarkable condition is the project process itself -Housing versus Villas- a true experiment in concept, method and results, in which the authors research new technologies for new ways of living, developing an innovative language, with results in new prototypes, in the way Mies van der Rohe was looking for: “I have tried to make an architecture for a technological society. I have wanted to keep everything reasonable and clear… to have an architecture that anybody can do." The time and place could not be more favourable: Berlin from 1924 to 1930, in the very origin of Modern Movement. The experiment takes place with genuine scientific accuracy. Architects design, build and finance their own project, controlling all variables. Especially, and quite unusual, the control of the economic variable. Precisely the economic factor is for them a fundamental key to the process. It was shown to prove that the new architecture (or Neues Bauen, as they liked to call it) was able to build not only faster, better and more efficient dwellings for a new society, but also at lower cost. Revolution and Avant-garde use to move forward together, because they share the Zeitgeist --or time's spirit--, a context which is a substantial part of the process, and as the Alison & Peter Smithsons would describe, an heroic context. The concept focuses on the Bauhaus triad: Design + Technology x Economy. For the method, a number of variables are fixed --the experimental parameters-- that are later grouped into three distinct categories: Topology, Typology and Technology. The combination of these variables within each category gives way to several systems, with specific characteristics: a definition of space, a form, a language and a technology, thus allowing to establish the rules for its development: The resulting systems are three, called by double typological / technological issue: 1. Terraced Housing in zig-zag or Mauerwerksbauten (bearing wall system) 2. Detached Housing or Stahlskelettbauten (steel skeleton system) 3. Terraced Housing in one row or Betonbauten (reinforced concrete system) The Am Rupenhorn Villas are planned as the check of this process: the synthesis of the categories developed all through the Housing Estate research. The Am Ruperhorn project is developed in a crucial moment, just as the Luckhardts and Anker are deeply involved in the definition process of a new language after the recent experience of Schorlemerallee, which has been a success in almost all possible aspects. "In 1930, they are on the top” has said his best critic and long-time collaborator, Achim Wendschuh. In the Villas, the authors make up their fully modern language with their own background, related with their recent Expressionist trend (Kunstwollen) and with the classical tradition of the German architectural culture: the notion of material related with Semper and the sensible approach to the landscape, linked with Schinkel. Its extraordinary interest lay on diverse factors, such as dual relationships, unusual in modern architecture, synthesis of languages and circumstances of their historical moment, all factors that have become a unique and unrepeatable proposal in one of the most extraordinary experimental ways of Modernity.