Hémato-oncologie pédiatrique: de la biologie cellulaire aux traitements ciblés et individualisés [Pediatric hemato-oncology: from cellular biology to individualized targeted therapies].

Progresses in pediatric oncology over the last decades have been dramatic and allow current cure rates above 80%. There are mainly due to multicentre clinical trials aiming at optimizing chemotherapy protocols as well as local therapies in a stepwise approach. Most of the new anticancer drugs currently in development are based on targeted therapies, directed to specific targets present only in or on tumor cells, like growth factor receptors, mechanisms involved in proliferation, DNA repair, apoptosis, tumor invasion or angiogenesis. Concerning bone marrow transplantation also, new strategic approaches are in advanced development. They aim at reducing treatment induced toxicity and enhancing efficacy at the same time. This short paper would like to point out these new technologies, which should be known by the general practitioner.

Le déconditionnement en oncologie pédiatrique : l’approche physiothérapique basée sur les évidences scientifiques

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Étude rétrospective de la qualité de la chirurgie oncologique pédiatrique dans un centre académique suisse

Introduction : Il essentiel pour les patients, mais aussi pour l'utilisation appropriée des ressources médicales et financières, que les centres pédiatriques oncologiques de moindre envergure répondent de manière adéquate aux normes de soins et atteignent des résultats comparables à ceux des grands centres. Étant donné que l'impact économique des soins de santé est devenu un important modulateur des décisions politiques, il est urgent que les institutions abordent le sujet de la qualité en chirurgie pédiatrique oncologique, et fournissent des éléments pour appuyer ou modifier les lignes directrices existantes Patients et méthode : Par cette étude monocentrique rétrospective de 13 ans, nous avons analysé la qualité de la chirurgie pédiatrique de tumeurs abdominales ou thoraciques du Département Médico-Chirurgical du CHUV pratiquée sur 48 enfants. Afin d'y parvenir, nous avons choisi et analysé deux indicateurs de la qualité de ces soins. Le premier est la conformité de la pratique de ce service, avec les directives des protocoles de traitements internationaux. Le second paramètre étudié est la mesure du taux d'événements indésirables liés à la chirurgie du cancer observés dans notre population de patients. Résultats : La conformité avec les protocoles de traitement est très élevée avec un taux de 96%. L'incidence des événements indésirables liés à la chirurgie est de 34 patients sur 48 (66%). Les complications graves sont rares, avec 85% ne nécessitant pas plus qu'un traitement médical simple. Aucune mortalité chirurgicale n'a été identifiée. Conclusion : Nos données suggèrent que la planification méticuleuse de la chirurgie et l'exécution de celle-ci par des chirurgiens dédiés à l'oncologie pédiatrique, ainsi qu'une étroite collaboration avec des oncologues pédiatres sont des conditions essentielles à la qualité des soins apportés à ces patients. Dans ces conditions, même un centre d'oncologie pédiatrique de moindre envergure peut répondre aux normes établies par les grands centres internationaux.

Stabilité temporelle du Thermomètre de détresse et de l'Échelle d'évaluation des symptômes d'Edmonton-révisée chez des parents de survivants d'une tumeur pédiatrique

Essai doctoral présenté à la Faculté des arts et des sciences en vue de l’obtention du grade de Docteur en psychologie, option psychologie clinique (D.Psy.)

Molecular and Functional Characterization of Neuroblastoma-Initiating Cells

Neuroblastoma (NB) is the most common extracranial malignant tumor in young children and arises at any site of the sympathetic nervous system. The disease exhibits a remarkable phenotypic diversity ranging from spontaneous regression to fatal disease. Poor outcome results from a rapidly progressive, metastatic and drug-resistant disease. Recent studies have suggested that solid tumors may arise from a minor population of cancer stem cells (CSCs) with stem cell markers and typical properties such as self-renewal ability, asymmetric division and drug resistance. In this model, CSCs possess the exclusive ability to initiate and maintain the tumor, and to produce distant metastases. Tumor cell subpopulations with stem-like phenotypes have indeed been identified in several cancer including leukemia, breast, brain and colon cancers. CSC hypothesis still needs to be validated in the other cancers including NB.NB originates from neural crest-derived malignant sympatho-adrenal cells. We have identified rare cells that express markers in conformity with neural crest stem cells and their derived lineages within primary NB tissue and cell lines, leading us to postulate the existence of CSCs in NB tumors.In the absence of specific markers to isolate CSCs, we adapted to NB tumor cells the sphere functional assay, based on the ability of stem cells to grow as spheres in non-adherent conditions. By serial passages of spheres from bone marrow NB metastases, a subset of cells was gradually selected and its specific gene expression profile identified by micro-array time-course analysis. The differentially expressed genes in spheres are enriched in genes implicated in development including CD133, ABC-transporters, WNT and NOTCH genes, identified in others solid cancers as CSCs markers, and other new markers, all referred by us as the Neurosphere Expression Profile (NEP). We confirmed the presence of a cell subpopulation expressing a combination of the NEP markers within a few primary NB samples.The tumorigenic potential of NB spheres was assayed by in vivo tumor growth analyses using orthotopic (adrenal glands) implantations of tumor cells into immune-compromised mice. Tumors derived from the sphere cells were significantly more frequent and were detected earlier compared to whole tumor cells. However, NB cells expressing the neurosphere-associated genes and isolated from the bulk tumors did not recapitulate the CSC-like phenotype in the orthotopic model. In addition, the NB sphere cells lost their higher tumorigenic potential when implanted in a subcutaneous heterotopic in vivo model.These results highlighted the complex behavior of CSC functions and led us to consider the stem-like NB cells as a dynamic and heterogeneous cell population influenced by microenvironment signals.Our approach identified for the first time candidate genes that may be associated with NB self-renewal and tumorigenicity and therefore would establish specific functional targets for more effective therapies in aggressive NB.

Problèmes de comportement à long terme chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë

Les améliorations dans les protocoles de traitement pour la majorité des cancers pédiatriques ont augmenté de façon marquée les taux de survie. Cependant, des risques élevés de multiples problèmes de santé chez les survivants sont bien documentés. En ce qui concerne spécifiquement les problèmes neuropsychologiques, les principaux facteurs de risque individuels connus à ce jour (l’âge au diagnostic, le genre du patient, l’exposition aux radiations) demeurent insuffisants pour cibler efficacement et prévenir les séquelles à long terme. Les objectifs généraux de cette thèse étaient : 1) la caractérisation des trajectoires individuelles de problèmes de comportement chez une population de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë; 2) l’identification des principaux déterminants génétiques, médicaux et psychosociaux associés aux problèmes de comportements. Les hypothèses étaient : 1) Il existe une association entre les trajectoires individuelles de problèmes de comportement et a - des facteurs psychosociaux liés au fonctionnement familial, b - des polymorphismes dans les gènes modérateurs des effets thérapeutiques du méthotrexate et des glucocorticoïdes, c - des variables liées aux traitements oncologiques. 2) L'utilisation de modèles statistiques multi-niveaux peut permettre d’effectuer cette caractérisation des trajectoires individuelles et l’identification des facteurs de risque associés. 138 patients pédiatriques (0-18 ans) ayant reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë entre 1993 et 1999 au CHU Ste-Justine ont participé à une étude longitudinale d’une durée de 4 ans. Un instrument validé et standardisés, le Child Behavior Checklist, a été utilisé pour obtenir un indice de problèmes de comportement, tel que rapporté par la mère, au moment du diagnostic, puis 1, 2, 3 et 4 ans post-diagnostic. Des données génétiques, psychosociales et médicales ont aussi été collectées au cours de cette même étude longitudinale, puis ont été exploitées dans les modélisations statistiques effectuées. Les résultats obtenus suggèrent que les problèmes de comportement de type internalisés et externalisés possèdent des trajectoires et des facteurs de risque distincts. Les problèmes internalisés sont des manifestations de troubles affectifs chez le patient, tels que des symptômes dépressifs ou anxieux, par exemple. Ceux-ci sont très prévalents tôt après le diagnostic et se normalisent par la suite, indiquant des difficultés significatives, mais temporaires. Des facteurs médicaux exacerbant l'expérience de stress, soit le risque de rechute associé au diagnostic et les complications médicales affectant la durée de l'hospitalisation, ralentissent cette normalisation. Les problèmes externalisés se manifestent dans le contact avec autrui; des démonstrations d’agression ou de violence font partie des symptômes. Les problèmes externalisés sont plus stables dans le temps relativement aux problèmes internalisés. Des variables pharmacologiques et génétiques contribuent aux différences individuelles : l'administration d’un glucocorticoïde plus puissant du point de vue des effets pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que l’homozygotie pour l’haplotype -786C844T du gène NOS3 sont liés à la modulation des scores de problèmes externalisés au fil du temps. Finalement, le niveau de stress familial perçu au diagnostic est positivement corrélé avec le niveau initial de problèmes externalisés chez le patient, tandis que peu après la fin de la période d’induction, le niveau de stress familial est en lien avec le niveau initial de problèmes internalisés. Ces résultats supportent l'idée qu'une approche holistique est essentielle pour espérer mettre en place des interventions préventives efficaces dans cette population. À long terme, ces connaissances pourraient contribuer significativement à l'amélioration de la qualité de vie des patients. Ces travaux enrichissent les connaissances actuelles en soulignant les bénéfices des suivis longitudinaux et multidisciplinaires pour comprendre la dynamique de changement opérant chez les patients. Le décloisonnement des savoirs semble devenir incontournable pour aspirer dépasser le cadre descriptif et atteindre un certain niveau de compréhension des phénomènes observés. Malgré des défis méthodologiques et logistiques évidents, ce type d’approche est non seulement souhaitable pour étudier des processus dynamiques, mais les travaux présentés dans cette thèse indiquent que cela est possible avec les moyens analytiques actuels.

Being a bereaved parent : early bereavement experiences and perspectives on paediatric palliative care and bereavement services

La mort d'un enfant est considérée comme l'une des expériences les plus difficiles à laquelle une personne puisse faire face. Les cliniciens, les hôpitaux et plusieurs organismes ont pour objectif d’aider les parents endeuillés, mais leurs efforts sont compliqués par un manque de recherche dans le domaine du deuil parental. Cette thèse est composée de trois articles, soit deux revues de littérature et une étude empirique, qui tentent de combler cette lacune et d’informer les services en soins palliatifs pédiatriques et les services de soutien au deuil en particulier. Le premier article porte sur les besoins des patients recevant des soins palliatifs pédiatriques et de leurs familles. Par le biais d’un méta-résumé de la recherche descriptive et qualitative récente, 10 domaines de besoins ont été identifiés qui correspondent aux lignes directrices actuelles en soins palliatifs pédiatriques et de fin de vie. Ces besoins sont présentés de manière à être facilement applicables à la pratique. Cependant, les résultats mettent aussi en évidence plusieurs aspects des soins identifiés comme déficitaires ou problématiques qui mériteraient une attention particulière dans le cadre de politiques futures. Dans le deuxième article, l'objectif était de résumer une vaste littérature d'une manière utile aux cliniciens. À cette fin, une synthèse narrative a permis d’intégrer la recherche quantitative et qualitative dans le domaine du deuil parental. Les résultats mettent en évidence les éléments susceptibles de favoriser l’adaptation des parents au deuil, éléments qui suggèrent par le fait même des avenues possibles de soutien et d'intervention. Cette synthèse a cependant cerné dans la littérature certaines failles méthodologiques qui rendent l'applicabilité clinique des résultats difficile. L'objectif du troisième article était d'informer les services de suivi et de soutien au deuil auprès des parents en se renseignant directement auprès de parents endeuillés. À cette fin, 21 parents (dont 8 couples) et 7 membres du personnel impliqués dans des activités de suivi de deuil de 2 hôpitaux pédiatriques ont été interrogés dans le cadre d’une description interprétative, et l'application clinique des résultats a été vérifiée par le biais de réunions avec des collaborateurs de recherche et les décideurs des centres hospitaliers. Les résultats décrivent comment les parents ont fait face à leur détresse dans la phase précoce de leur deuil, ainsi que leurs points de vue sur la façon dont les divers services de suivi de deuil ont été aidants. Les résultats suggèrent que les parents gèrent leurs sentiments intenses de douleur par une alternance de stratégies axées soit sur leur deuil ou sur leur quotidien et que dans plusieurs cas leurs relations avec autrui les ont aidé. Cette étude a également permis d'élucider la façon dont divers services de soutien aide les parents à aborder leur deuil. Les implications cliniques de ces résultats sont discutées ainsi que des recommandations à l’intention de ceux qui sont impliqués dans la provision des services en deuil.

Nouvelles stratégies thérapeutiques en oncologie ophtalmo-pédiatrique [New strategies in pediatric ophthalmic oncology]

Le rétinoblastome représente 11% de tous les cancers apparaissant pendant la première année de vie. Pour éviter les effets secondaires de la chimiothérapie systémique ou de la radiothérapie externe, de nouveaux médicaments et de nouvelles techniques de traitement focalisé ont été développés. Des voies d'administration telles la voie périoculaire (topotécan) ou la voie artérielle ophtalmique directe (carboplatine) sont utilisées aujourd'hui dans certains cas résistants. La radiothérapie actuelle, appliquée exclusivement en deuxième intention, fait appel également à des techniques ciblées, permettant d'éviter les tissus sains et de réduire le risque de cancers radio-induits non oculaires. La radiothérapie stéréotaxique conformationnelle ou conformale et la proton-thérapie font ainsi partie du nouvel arsenal thérapeutique du rétinoblastome. Retinoblastoma represents 11% of all cancers during the first year of life. New drugs and focal treatments have been developed in order to avoid the side effects of systemic chemotherapy and external radiotherapy. New targeted and local administration strategies such as periocular chemotherapy (topotecan) or direct ophthalmic artery delivery (carboplatin), are already used today in selected resistant cases. Radiotherapy, presently indicated only as a second-line treatment, is also subject to new techniques, targeting tumors more closely to avoid involving healthy tissue and reduce the risk of radio-induced nonocular tumors. Stereotactic conformal radiotherapy and proton therapy may thus be included in the new range of treatment methods in retinoblastoma

Transplantation rénale pédiatrique: expérience lausannoise de 1971 à 1998 [Pediatric renal transplantation: Experience in Lausanne 1971 to 1998].

AIMS OF THE STUDY: Analysis of indications and results of paediatric renal transplantation in a single centre, before and after the introduction of cyclosporine A (CSA). METHODS: Historical retrospective study. RESULTS: 19 transplantations were performed in 14 patients (5 second grafts) between 1971 and 1987 (group I). 13 patients were transplanted between 1988 and 1998 (no second transplant) (group II). In group II, all the patients had immunosuppression with CSA, but none in group I. Group II, with CSA, showed better renal survival than patients without CSA. In group I, obstructive uropathies (posterior urethral valves, pyelo-ureteral junction stenosis, vesico-ureteral reflux) represent a common cause (35%) of terminal chronic renal failure (TCRF), whereas in group II they represent only 15% of the causes and chronic glomerulonephritis is the most common cause (69%) of TCRF. Acute and chronic graft rejections were the cause of 9 and 1 graft losses in group I and II respectively. Living related donors account for 14% of all renal transplantations in group I and 46% in group II. CONCLUSIONS: The incidence of paediatric patients referred to Lausanne for TCRF is stable. We have observed a constant and steady decrease in obstructive uropathies leading to TCRF and renal transplantations, whereas glomerulonephritis are increasingly frequent. Graft survival has much improved since the introduction of cyclosporine A, without an increase in morbidity. In carefully selected cases, intrafamilial renal transplantation provides good results and helps to shorten the time spent on dialysis.