Prediction of Multi-Target Networks of Neuroprotective Compounds with Entropy Indices and Synthesis, Assay, and Theoretical Study of New Asymmetric 1,2-Rasagiline Carbamates

In a multi-target complex network, the links (L-ij) represent the interactions between the drug (d(i)) and the target (t(j)), characterized by different experimental measures (K-i, K-m, IC50, etc.) obtained in pharmacological assays under diverse boundary conditions (c(j)). In this work, we handle Shannon entropy measures for developing a model encompassing a multi-target network of neuroprotective/neurotoxic compounds reported in the CHEMBL database. The model predicts correctly >8300 experimental outcomes with Accuracy, Specificity, and Sensitivity above 80%-90% on training and external validation series. Indeed, the model can calculate different outcomes for >30 experimental measures in >400 different experimental protocolsin relation with >150 molecular and cellular targets on 11 different organisms (including human). Hereafter, we reported by the first time the synthesis, characterization, and experimental assays of a new series of chiral 1,2-rasagiline carbamate derivatives not reported in previous works. The experimental tests included: (1) assay in absence of neurotoxic agents; (2) in the presence of glutamate; and (3) in the presence of H2O2. Lastly, we used the new Assessing Links with Moving Averages (ALMA)-entropy model to predict possible outcomes for the new compounds in a high number of pharmacological tests not carried out experimentally.

Étude moléculaire de la fonction du gène Bmi1 dans le processus de sénescence du système nerveux

Des études présentées dans cette thèse ont permis de démontrer que le gène du groupe Polycomb (PcG) Bmi1 est essentiel à l’auto-renouvellement des progéniteurs rétiniens immatures et pour le développement rétinien après la naissance. Ce travail illustre chez l’embryon que Bmi1 est hautement enrichie dans une sous-population de progéniteurs rétiniens exprimant le marqueur de surface SSEA-1 et différents marqueurs de cellules souches. À tous les stades de développement analysés, l’absence de Bmi1 résulte en une diminution de la prolifération et de l’auto-renouvellement des progéniteurs immatures. Pour mieux comprendre la cascade moléculaire en absence de Bmi1, nous avons inactivé p53 dans les colonies Bmi1-/-. Cette inactivation a permis une restauration partielle du potentiel d’auto-renouvellement. De plus, en absence de Bmi1, la prolifération et la maintenance de la population de progéniteurs rétiniens immatures localisés dans le corps ciliaire sont aussi affectées après la naissance. Bmi1 permet donc de distinguer les progéniteurs immatures de la population principale de progéniteurs, et est requis pour le développement normal de la rétine. Nous avons également démontré que l’oncogène Bmi1 est requis dans les neurones pour empêcher l’apoptose et l’induction d’un programme de vieillissement prématuré, causé par une baisse des défenses anti-oxydantes. Nous avons observé dans les neurones Bmi1-/- une augmentation des niveaux de p53, de la concentration des ROS et de la sensibilité aux agents neurotoxiques. Nous avons démontré ainsi que Bmi1 contrôle les défenses anti-oxydantes dans les neurones en réprimant l’activité pro-oxydante de p53. Dans les neurones Bmi1-/-, p53 provoque la répression des gènes anti-oxydants, induisant une augmentation des niveaux de ROS. Ces résultats démontrent pour la première fois que Bmi1 joue un rôle critique dans la survie et le processus de vieillissement neuronal.

La neurotoxicité développementale associée au méthylmercure, au plomb et aux biphényles polychlorés : l’attention et le traitement visuel à l’étude

L’influence des contaminants environnementaux (CE) a été largement étudié en contexte d’exposition aigüe et d’intoxication. Qu’en est-il d’une exposition chronique à plus faibles doses sur le développement cognitif et sensoriel des enfants? Les études longitudinales de la présente thèse ont été réalisées au Nunavik. Bien que géographiquement éloignée des centres industriels, la communauté inuite est exposée aux CE via leur transport par les courants atmosphériques et océaniques ainsi que par leur bioaccumulation dans le poisson et les mammifères marins. Puisque l’alimentation autochtone traditionnelle, notamment la chair de béluga, est encore fréquemment consommée par la communauté, une proportion substantielle d’enfants inuits est exposée in utero aux CE. Ceux-ci sont également continuellement exposés à ces agents neurotoxiques durant leur développement postnatal. Or, la variation considérable dans l’adoption de l’alimentation traditionnelle au sein de la communauté représente une opportunité pour étudier la relation entre les niveaux d’exposition aux CE et le développement cognitif et sensoriel des enfants. Bien que certains déficits aient déjà été mis en lien avec l’exposition chronique aux CE dans la littérature, la présente thèse s’intéressa à cette relation plus spécifiquement chez les enfants inuits vivant dans le Grand Nord et plus exposés aux CE en raison de leur alimentation. Par ailleurs, les protocoles qui ont été développés pour cette thèse permettront d’évaluer des aspects qui ont été peu étudiés en lien avec les CE, soit l’attention visuospatiale et le traitement visuel cérébral précoce. Dans le premier volet de cette thèse, la relation entre trois CE et l’attention visuospatiale a été étudiée à l’aide d’une version adaptée de la tâche de Posner (M.I. Posner et al., 1980). Cette tâche psychophysique a été administrée à des enfants inuits (âge moyen = 11.2 ans) dont les niveaux d’exposition au mercure (Hg), au plomb (Pb) et aux biphényles polychlorés (BPCs) ont été documentés durant les périodes pré et postnatale. Les expositions in utero au Pb et aux BPCs ont été significativement associées à de l’impulsivité et de l’inattention, respectivement, alors que l’exposition postnatale au Pb a été associée à des temps de réaction plus longs. Bien qu’aucune relation spécifique avec l’attention visuospatiale n’ait été trouvée, les résultats de cette étude suggèrent que l’exposition aux CE est associée à une diminution des capacités attentionnelles générales chez les enfants résidant au Nunavik. Dans le second volet, le traitement cérébral précoce de l’information visuelle a été examiné à l’aide de potentiels évoqués visuels auprès d’enfants de la même communauté (âge moyen = 10.9 ans). La concentration de Hg dans le sang de cordon ombilical mesurée à la naissance a été associée à une réduction de l’amplitude et à une augmentation de la latence de la composante N75. L’exposition prénatale au Pb a quant à elle été associée à un délai dans la latence de la composante N150. Les résultats obtenus suggèrent ainsi que l’exposition aux métaux lourds, en particulier durant la période gestationnelle, serait associée à des altérations dans le développement visuel. Les résultats présentés dans cette thèse soutiennent l’hypothèse selon laquelle le cerveau en développement est vulnérable lors d’une exposition chronique aux CE, et cela même à des niveaux de concentration inférieurs aux limites recommandées par les organismes de santé publique. Les résultats permettent également d’apporter un éclairage nouveau sur les déficits cognitifs et sensoriels associés aux CE.

Distinct pharmacological properties and distribution in neurons and endocrine cells of two isoforms of the human vesicular monoamine transporter.

A second isoform of the human vesicular monoamine transporter (hVMAT) has been cloned from a pheochromocytoma cDNA library. The contribution of the two transporter isoforms to monoamine storage in human neuroendocrine tissues was examined with isoform-specific polyclonal antibodies against hVMAT1 and hVMAT2. Central, peripheral, and enteric neurons express only VMAT2. VMAT1 is expressed exclusively in neuroendocrine, including chromaffin and enterochromaffin, cells. VMAT1 and VMAT2 are coexpressed in all chromaffin cells of the adrenal medulla. VMAT2 alone is expressed in histamine-storing enterochromaffin-like cells of the oxyntic mucosa of the stomach. The transport characteristics and pharmacology of each VMAT isoform have been directly compared after expression in digitonin-permeabilized fibroblastic (CV-1) cells, providing information about substrate feature recognition by each transporter and the role of vesicular monoamine storage in the mechanism of action of psychopharmacologic and neurotoxic agents in human. Serotonin has a similar affinity for both transporters. Catecholamines exhibit a 3-fold higher affinity, and histamine exhibits a 30-fold higher affinity, for VMAT2. Reserpine and ketanserin are slightly more potent inhibitors of VMAT2-mediated transport than of VMAT1-mediated transport, whereas tetrabenazine binds to and inhibits only VMAT2. N-methyl-4-phenylpyridinium, phenylethylamine, amphetamine, and methylenedioxymethamphetamine are all more potent inhibitors of VMAT2 than of VMAT1, whereas fenfluramine is a more potent inhibitor of VMAT1-mediated monamine transport than of VMAT2-mediated monoamine transport. The unique distributions of hVMAT1 and hVMAT2 provide new markers for multiple neuroendocrine lineages, and examination of their transport properties provides mechanistic insights into the pharmacology and physiology of amine storage in cardiovascular, endocrine, and central nervous system function.

Neurotoxicity : identifying and controlling poisons of the nervous system : summary.

"April 1990"--p.4 of cover.

Effects of foods and drugs on the development and function of the nervous system : methods for predicting toxicity /

Symposium organized by the Office of Health Affairs, Food and Drug Administration.

Reducing and recycling mercury switch thermostats and vehicle components : a report to Governor Blagojevich and the Illinois General Assembly.

Over the last two years, Governor Blagojevich and the Illinois General Assembly have enacted a number of laws to reduce the health risks associated with the use and disposal of consumer, household and commercial products that contain mercury. These products include thermometers, switches, electrical relays and scientific instruments used in schools. The purpose of these laws is to reduce mercury releases into the environment. Mercury is a strong neurotoxin that can be harmful to the health of humans and wildlife. Mercury exposure poses a particular risk to young children and pregnant women because mercury may inhibit the development of the brain and nervous system. This report presents recommendations for improving efforts to reduce and recycle mercury components that are found in thermostats and motor vehicles. Illinois EPA prepared the report in response to Public Act 93-0964. In drafting the report, Illinois EPA conducted research on mercury reduction and recycling programs in other states, reviewed technical studies and consulted with officials in the private and public sectors.

Recycling mercury vehicle switches in Illinois.

"July 2008"

Silenciamento da expressão da enzima óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) em linhagem de neuroblastoma via siRNAs sintéticos em dupla fita

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Agronomia e Medicina Veterinária, Programa de Pós-Graduação em Saúde Animal, 2011.