Les azasulfurylpeptides : synthèse, analyse conformationnelle et applications biologiques

Les azasulfurylpeptides sont des mimes peptidiques auxquels le carbone en position alpha et le carbonyle d’un acide aminé sont respectivement remplacés par un atome d’azote et un groupement sulfonyle (SO2). Le but premier de ce projet a été de développer une nouvelle méthode de synthèse de ces motifs, également appelés N-aminosulfamides. À cette fin, l’utilisation de sulfamidates de 4-nitrophénol s’est avérée importante dans la synthèse des azasulfuryltripeptides, permettant le couplage d’hydrazides avec l’aide d’irradiation aux micro-ondes (Chapitre 2). Par la suite, en quantité stoechiométrique d’une base et d’un halogénure d’alkyle, les azasulfurylglycines (AsG) formés peuvent être chimiosélectivement alkylés afin d’y insérer diverses chaînes latérales. Les propriétés conformationnelles des N-aminosulfamides à l’état solide ont été élucidées grâce à des études cristallographiques par rayons X : elles possèdent une structure tétraédrique autour de l’atome de soufre, des traits caractéristiques des azapeptides et des sulfonamides, ainsi que du potentiel à favoriser la formation de tours gamma (Chapitre 3). Après le développement d’une méthode de synthèse des N-aminosulfamides en solution, une approche combinatoire sur support solide a également été élaborée sur la résine amide de Rink afin de faciliter la génération d’une librairie d’azasulfurylpeptides. Cette étude a été réalisée en employant le growth hormone releasing peptide 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). Ce dernier est un hexapeptide possédant une affinité pour deux récepteurs, le growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a) et le récepteur cluster of differenciation 36 (CD36). Une affinité sélective envers le récepteur CD36 confère des propriétés thérapeutiques dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Six analogues d’azasulfurylpeptides de GHRP-6 utilisés comme ligands du CD36 ont été synthétisés sur support solide, mettant en évidence le remplacement du tryptophane à la position 4 de GHRP-6 (Chapitre 4). Les analogues de GHRP-6 ont été ensuite analysés pour leur capacité à moduler les effets de la fonction et de la cascade de signalisation des ligands spécifiques au Toll-like receptor 2 (TLR2), en collaboration avec le Professeur Huy Ong du département de Pharmacologie à la Faculté de Pharmacie de l’Université de Montréal. Le complexe TLR2-TLR6 est reconnu pour être co-exprimé et modulé par CD36. En se liant au CD36, certains ligands de GHRP-6 ont eu un effet sur la signalisation du TLR2. Par exemple, les azasulfurylpeptides [AsF(4-F)4]- et [AsF(4-MeO)4]-GHRP-6 ont démontré une capacité à empêcher la surproduction du monoxyde d’azote (NO), un sous-produit réactif formé suite à l’induction d’un signal dans les macrophages par des ligands spécifiques liés au TLR2, tel le fibroblast-stimulating lipopeptide 1 (R-FSL-1) et l’acide lipotéichoïque (LTA). En addition, la sécrétion du tumor necrosis factor alpha (TNFa) et du monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), ainsi que l’activation du nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), ont été réduites. Ces résultats démontrent le potentiel de ces azasulfurylpeptides à pouvoir réguler le rôle du TLR2 qui déclenche des réponses inflammatoires et immunitaires innées (Perspectives). Finalement, le potentiel des azasulfurylpeptides d’inhiber des métallo-bêta-lactamases, tels le New-Delhi Metallo-bêta-lactamase 1 (NDM-1), IMP-1 et le Verona Integron-encoded Metallo-bêta-lactamase 2 (VIM-2), a été étudié en collaboration avec le Professeur James Spencer de l’Université de Bristol (Royaumes-Unis). Certains analogues ont été des inhibiteurs micromolaires du IMP-1 (Perspectives). Ces nouvelles voies de synthèse des azasulfurylpeptides en solution et sur support solide devraient donc permettre leur utilisation dans des études de relations structure-activité avec différents peptides biologiquement actifs. En plus d'expandre l'application des azasulfurylpeptides comme inhibiteurs d'enzymes, cette thèse a révélé le potentiel de ces N-aminosulfamides à mimer les structures secondaires peptidiques, tels que les tours gamma. À cet égard, l’application des azasulfurylpeptides a été démontrée par la synthèse de ligands du CD36 présentant des effets modulateurs sur le TLR2. Compte tenu de leur synthèse efficace et de leur potentiel en tant qu’inhibiteurs, les azasulfurylpeptides devraient trouver une large utilisation dans les sciences de peptides pour des applications dans la médecine et de la chimie biologique.

A survey of graph and subgraph isomorphism problems

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

A survey of graph and subgraph isomorphism problems

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides: application à la synthèse d’analogues aza-GHRP-6 en tant que ligands du récepteur CD36

Les azapeptides sont des mimes peptidiques où le carbone alpha d’un ou de plusieurs acides aminés est remplacé par un atome d’azote. Cette modification tend à stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la répulsion électronique entre les paires d’électrons libres des atomes d’azote adjacents et de la géométrie plane de l’urée. De plus, le résidu semicarbazide a une meilleure résistance face aux protéases en plus d’être chimiquement plus stable qu’une liaison amide. Bien que les propriétés des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intéressants, leurs méthodes de synthèses font appel à la synthèse laborieuse d’hydrazines substituées en solution. Le peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthétique qui possède une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectués au cours de mon doctorat qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à atteindre deux objectifs: (1) le développement d’analogues du peptide GHRP-6 sélectif à un seul récepteur et (2) la mise au point d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides. En réponse au premier objectif, la synthèse parallèle de 49 analogues aza-GHRP-6 a été effectuée et certains candidats sélectifs au récepteur CD36 ont été identifiés. L’étude de leurs propriétés anti-angiogéniques, effectuée par nos collaborateurs, a également permis d’identifier des candidats intéressants pour le traitement potentiel de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Une nouvelle approche pour la synthèse combinatoire d’azapeptides, faisant appel à l’alkylation et la déprotection chimiosélective d’une sous-unité semicarbazone ancrée sur support solide, a ensuite été développée. La portée de cette méthodologie a été augmentée par la découverte de conditions permettant l’arylation régiosélective de cette sous-unité semicarbazone, donnant accès à treize nouveaux dérivés aza-GHRP-6 possédant des résidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4. L’élaboration de conditions propices à l’alkylation et la déprotection chimiosélective de la semicarbazone a donné accès à une variété de chaînes latérales sur l’acide aminé « aza » préalablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, démontré qu’une chaîne latérale propargyl pouvait être incorporée sur l’acide aminé « aza ». Tenant compte de la réactivité des alcynes, nous avons ensuite élaboré des conditions réactionnelles permettant la formation in situ d’azotures aromatiques, suivie d’une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but d’obtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont été synthétisés et testés pour affinité au récepteur CD36 par nos collaborateurs. De plus, nous avons effectué une réaction de couplage en solution entre un dipeptide possédant un résidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une variété d’amines secondaires (couplage A3) afin d’accéder à des mimes rigides d’aza-lysine. Ces sous-unités ont ensuite été incorporées sur support solide afin de générer sept nouveaux azapeptides avec des dérivés aza-lysine à la position Trp4 du GHRP-6. Enfin, une réaction de cyclisation 5-exo-dig a été développée pour la synthèse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une série de groupements benzyliques à la position 4 de l’hétérocycle a été rendue possible grâce à un couplage Sonogashira précédant la réaction de cyclisation. Les propriétés conformationnelles de cette nouvelle famille de composés ont été étudiées par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN d’un tétrapeptide modèle. L’activité biologique de deux mimes peptidiques, possédant un résidu N-amino-4-méthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one à la position Trp4 du GHRP-6, a aussi été examinée. L’ensemble de ces travaux devrait contribuer à l’avancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le développement d’azapeptides en tant que ligands du récepteur CD36. De plus, les résultats obtenus devraient encourager davantage l’utilisation d’azapeptides comme peptidomimétiques grâce à leur nouvelle facilité de synthèse et la diversité grandissante au niveau de la chaîne latérale des acides aminés « aza ».

Une première approche de Vérité et existence

Dekalb, Illinois

Traitement de données issues d'un corpus écrit multilingue. Approche agile pour l'analyse du discours eurorégional

L'article présente quelques éléments de la procédure mise en place pour traiter un corpus écrit comportant 617 textes (près de 500 000 mots) relatifs aux eurorégions. Complexe et hétérogène à plusieurs titres (technique, linguistique, éditorial, générique, énonciatif), le corpus pose la difficulté majeure de l’appréhension de données multilingues (français, italien, espagnol, anglais, allemand, néerlandais). Sa manipulation a nécessité une réflexion adaptée et une démarche de modélisation que nous qualifions d’« agile » en raison de son caractère souple et itératif. La plateforme d’analyse élaborée permet de disposer de résultats utiles à l’analyse qualitative ultérieure du discours eurorégional. Elle articule un logiciel d'analyse morphosyntaxique éprouvé (TreeTagger) à des programmes (Perl) et à une base de données (SQLite) développés pour optimiser les requêtes multilingues simultanées et l’exportation automatique des résultats. Les fonctionnalités liées à la localisation contextualisée de mots- pivots, au recueil de dénominations et à la détection de segments répétés nous servent ici de guides pour exprimer les besoins de la recherche, les problèmes rencontrés et les solutions proposées. L'analyse d'observables récurrents, à savoir les notions de décision et de responsabilité, illustre le propos.

La formation discursive eurorégionale. Articulation et approche sémantique d’un corpus multilingue

L’objectif de cet article est double :il s’agit, d’une part, de présenter un nouveau corpus permettant d’envisager le phénomène émergent de la communication transfrontalière en Europe et, d’autre part, de formuler trois questionnements utiles au cadrage de son analyse sémantique. À partir du corpus eurorégional – multilingue et multigenre - nous posons les questions de la dispersion des discours en ligne, de l’hétérogénéité des données et de la contextualisation de l’analyse. Notre démarche consiste à construire progressivement un modèle d’analyse adapté à l’appréhension, tantôt automatique et tantôt manuelle, de la diversité des textes. Enfin, nous proposons d’illustrer la démarche en l’appliquant à la mobilité, observable récurrent du corpus.

Analyse de l'incidence des dépenses publiques en éducation au Sénégal une approche par dominance stochastique

Ce mémoire étudie la situation de l'accès à l'éducation élémentaire au Sénégal en procédant à une analyse des dépenses publiques associée à la dominance stochastique. Je montre ainsi qu'en général, les inégalités dans l'accès à l'enseignement de base ont diminué entre 2001 et 2006. En divisant par la région et le genre, je relève aussi que de grandes disparités entre les milieux urbain et rural existent toujours au Sénégal, mais que les écarts entre les filles et les garçons sont pratiquement nuls, sauf à la campagne où les filles les plus pauvres constituent le groupe fréquentant le moins l'école publique dans tout le pays. Ces résultats démontrent que les analyses d'inégalités dans l'accès aux services publics doivent impérativement tenir compte des inégalités régionales. De plus, une comparaison plus superficielle avec 1992 permet de constater qu'à l'échelle nationale, la situation n'a cessé de progresser depuis ce temps, mais qu'en s'attardant à chaque région, on aperçoit des changements importants dans la tendance de chacune d'entre elles.

Développement et expérimentation d'un cours en formation continue auprès de conseillers agricoles selon l'approche par problèmes

Cette étude fut entreprise afin de répondre à un problème réel rencontré par les enseignants des disciplines agronomiques, en formation continue. En effet, alors que le nouveau concept de fertilisation intégrée (PGFI) faisait l'objet d'une formation destinée à des conseillers agricoles, des difficultés d'ordre pédagogique (acquisition de nouvelles connaissances et compréhensions de la résolution de problèmes), d'assiduité et d'intérêt sont apparues. Il a alors semblé important de rechercher une méthode d'enseignement capable de répondre aux besoins des adultes professionnels qui doivent être à la fine pointe des connaissances dans leur domaine d'activité. Ainsi, après avoir cerné les différents éléments de la problématique et décrit le cadre conceptuel de la recherche, la méthode pédagogique appelée Approche Par Problèmes (APP) fit l'objet de l'expérimentation. Les sessions de formation se sont adressées à des conseillers agricoles et à des technologistes de trois niveaux de compétence en fertilisation intégrée, soit des experts, des intermédiaires et des novices. Trois types d'instruments de recueil de données, à savoir un questionnaire d'évaluation du cours, des tests de connaissances et des commentaires généraux des participants, ont permis l'évaluation qualitative et quantitative des résultats.--Résumé abrégé par UMI.

Implantation de l'approche orientante dans une école secondaire état de la situation

Ce mémoire porte sur l'évaluation de l'implantation de l'approche orientante dans une école secondaire de l'Estrie. Les données ont été recueillies auprès des membres du personnel scolaire à l'aide d'un questionnaire développé en concertation avec le comité d'approche orientante de ce milieu. Les résultats indiquent d'une part, que le processus d'implantation de l'approche orientante est en cours mais qu'il n'est pas encore terminé et, d'autre part, qu'il existe des conditions gagnantes à l'implantation de ce concept dont une conception commune, la collaboration entre les acteurs, la formation du personnel, la mise en place de ressources et une évaluation continue des efforts entrepris.

Le traitement de l'erreur à l'oral entre pairs sous l'approche communicative dans une classe de français langue seconde

Ce mémoire aborde le traitement de l'erreur à l'oral entre apprenants dans une classe de français langue seconde de l'Université de Sherbrooke (Québec). Dans les classes de français langue seconde de cette institution, les étudiants travaillent la plupart du temps en équipes du fait que l'approche communicative est utilisée comme modèle pédagogique. L'objectif général de cette recherche a été d'explorer, à partir du moment où une erreur est produite, les relations entre les types de rétroactions utilisées par les apprenants dans le but de corriger leurs collègues et les réponses suivant ces rétroactions. Principalement, cette étude sur le traitement de l'erreur à l'oral dans un contexte de travail en équipe a révélé que la correction faite par un pair ne passe pas inaperçue et qu'elle est fréquemment suivie par une réparation immédiate de l'énoncé fautif initial ou encore, d'une tentative de correction.

Duo, duel et deuil représentations de la dialectique tradition/novation entourant l'intégration des TIC chez des enseignants d'arts plastiques au secondaire : par une approche qualitative réfléchie

Cette thèse traite des représentations construites par des artistes-enseignants du secondaire au sujet de la dialectique tradition/novation inhérente au processus d'intégration des TIC. Elle rend compte d'une recherche visant à mieux comprendre les disparités en matière d'intégration des technologies, dans les pratiques enseignantes en arts plastiques. L'auteure a observé ce problème dans son parcours professionnel, marqué par son passage du rôle de praticienne à celui de formatrice en enseignement des arts. Elle s'est demandée si cela tenait uniquement à la formation ou si des facteurs intrinsèques tels que les représentations pouvaient intervenir. Ce questionnement est à l'origine d'une étude dont les objectifs étaient d'identifier les représentations entourant la dialectique tradition/novation et de voir s'il existe des interrelations entre représentations et pratiques. Pour arriver à ses fins, l'auteure a utilisé les notions de représentation sociale et de poïétique comme leviers théoriques tout en s'inspirant de la démarche artistique, par souci de cohérence avec le domaine des arts. Le recueil de l'information s'est effectué à partir d'entretiens de type compréhensif, donnant lieu à des représentations discursives, métaphoriques et graphiques. L'analyse des représentations révèle que les artistes-enseignants interviewés voient la dialectique tradition/novation tantôt comme un duo, tantôt comme un duel ou même comme un deuil, et que ces représentations interagissent avec les pratiques. Ces conclusions traduisent l'importance de s'intéresser aux facteurs intrinsèques qui peuvent faire obstacle au changement. Si la rencontre art/technologie est assez bien documentée par les esthéticiens, les philosophes et les artistes, plus rares sont les contributions touchant le corollaire éducatif d'une telle alliance. En ce sens, cette recherche est tout à fait pertinente et originale. Elle l'est également au regard de la méthodologie proposée, qui s'ajuste à la démarche artistique. Bref, cette thèse parle d'art, parle par l'art et parle pour l'art.

Une étude du développement professionnel par l'intégration dans la pratique d'enseignement d'une approche visant le développement du potentiel mathématique des élèves

Les enseignants passent une bonne partie de leur à temps à produire, à adapter et à modifier des ressources pédagogiques, ce qui place ce travail, appelé travail documentaire, au coeur de leur développement professionnel (Gueudet et Trouche, 2008). Dans le cadre d'une recherche collaborative ayant pour but le développement professionnel d'orthopédagogues et d'enseignants, effectuée par des chercheurs de l'Université de Sherbrooke, des ressources pédagogiques visant le développement du potentiel mathématique des élèves en difficulté d'apprentissage ont été conçues, adaptées et modifiées. Nous appuyant sur l'approche documentaire du didactique de Gueudet et Trouche (2008), nous décrivons le processus d'intégration de l'approche de développement du potentiel mathématique dans la pratique d'enseignement d'une enseignante ayant participé à la recherche collaborative. L'analyse de différents types de données recueillies lors des phases préactive, interactive et postactive de l'enseignement nous a permis d'identifier cinq schèmes d'usage (schèmes d'instrumentation et d'instrumentalisation) dans la pratique d'enseignement de notre enseignante. Notre mémoire traite donc de la problématique du développement professionnel des enseignants en considérant, sous un angle didactique, leur travail sur des ressources pédagogiques.

Prédiction de la digestibilité des acides aminés des ingrédients utilisés en alimentation porcine : approche par méta-analyse

En alimentation animale, l’utilisation adéquate des aliments nécessite une connaissance précise des valeurs nutritionnelles de leurs composantes, dont celle en acides aminés. Cependant, ces valeurs nutritionnelles dépendent de la teneur en acides aminés essentiels (AAE) totaux et de la digestibilité iléale standardisée (DIS) de ces AAE. Cette dernière varie en fonction de plusieurs facteurs, dont l’origine botanique des graines, les conditions de culture des récoltes, le stockage des aliments, les traitements physico-chimiques appliqués aux grains, les facteurs antinutritionnels (FANs) et les techniques expérimentales utilisées pour le dosage et l’estimation de la digestibilité des AAE. Une approche par méta-analyse a permis d’établir des modèles de prédiction de la valeur nutritionnelle en AAE des ingrédients à partir de leur composition chimique en considérant la protéine brute (PB), les AAE totaux, la teneur en fibre (Acid Detergent Fiber (ADF), Neutral Detergent Fiber (NDF) et Fibre Brute (FB)) et les FANs comme les inhibiteurs de la trypsine. En se référant à l’analyse graphique et statistique, les données ont été réparties en 4 groupes : 1) les tourteaux (tourteau de soja, colza/canola et coton); 2) les légumineuses (féveroles, lupins, pois et soja); 3) les céréales (blé, orge, avoine, sorgho et maïs); 4) les drêches de distilleries (blé et maïs). Ainsi, un modèle général ajusté en fonction du type d’ingrédients a été généré et les facteurs de variation de la digestibilité en AAE ont été identifiés. Pour les tourteaux, la DIS des AAE est réduite par un accroissement de la teneur en NDF, tandis que la DIS des AAE de la féverole, pois et lupin est principalement influencée par la teneur en PB et en FANs. Concernant les graines de soja la DIS des AAE est réduite par une hausse de la teneur en fibre (FB et ADF). Enfin pour les céréales et les sous- produit de céréales telles que les drêches, la PB et les fibres (ADF ou NDF) étaient les meilleurs nutriments pour prédire la DIS des AAE. Ces résultats démontrent que la DIS des AAE peut être prédite avec précision à partir de la composition chimique pour la plupart des ingrédients.