AU COMMENCEMENT ÉTAIT LA MÉTAPHORE: UNE INTUITION PRÉCOCE DE NIETZSCHE SUR LA PRIMAUTÉ DE LA MÉTAPHORE COMME MATRICE COGNITIVE

RÉSUMÉ Cette étude met en perspective le précédent constitué par les travaux précoces du jeune Nietzsche où ce dernier fait valoir la force structurante de la métaphore comme matrice des facultés cognitives. Nous offrons d’abord une brève esquisse des postulats et des acquis des grammaires cognitives associées aux travaux d’Eleanor Rosch, ensuite de George Lakoff et Mark Johnson, ainsi qu’à la notion d’inscription corporelle de l’esprit développée par Francesco Varela. Cet exercice sert de propédeutique à une série de lectures tangentes mobilisant divers angles d’approche appelés à faciliter noter évaluation des contributions de Nietzsche au domaine de la cognition. Les travaux examinés nous situent dans la période contemporaine de la publication de son premier grand ouvrage, La naissance de la tragédie (1872) : les notes pour le cours intitulé Présentation de la rhétorique ancienne (Darstellung der antiken Rhetorik), prononcé au semestre d’hiver 1872-1873 à l’Université de Bâle, ensuite ses Theoretische Studien, datant de l’été 1873, avec un renvoi aux développements plus tardifs dans le Gai Savoir (1882). La thèse de Nietzsche peut être résumée comme suit : tous les éléments de l’appareil catégorial et du régime conceptuel à l’aide desquels nous appréhendons la réalité, a fortiori la notion de vérité qui en est le garant, sont le « précipité » ou le résidu d’un faisceau de métaphores qui constituent la force structurante des facultés cognitives. Si chez Kant nous n’avons accès qu’aux phénomènes et non au noumène, chez Nietzsche nous n’avons affaire qu’à des perspectives ou des points de vues alors que la réalité nous est monnayée sous forme de vérités qui sont des fictions ou des métaphores usées. Il ressort de cet examen que le tropisme endogène de la langue constitue une force majeure dans l’implémentation d’une conceptualité qui a la vertu d’oblitérer sa préhistoire et de se ménager un statut qui est incessamment implosé par le reflux de l’imagination créatrice nourrie par la force métaphorique qui répond à une impulsion foncière que Nietzsche associe à une « force artiste » (Kunstkraft) qui tend à démultiplier les perspectives dont la généalogie se conjugue à l’exponentiel.

Using green fluorescent protein to understand the mechanisms of G-protein-coupled receptor regulation

G protein-coupled receptor (GPCR) activation is followed rapidly by adaptive changes that serve to diminish the responsiveness of a cell to further stimulation. This process, termed desensitization, is the consequence of receptor phosphorylation, arrestin binding, sequestration and down-regulation. GPCR phosphorylation is initiated within seconds to minutes of receptor activation and is mediated by both second messenger-dependent protein kinases and receptor-specific G protein-coupled receptor kinases (GRKs). Desensitization in response to GRK-mediated phosphorylation involves the binding of arrestin proteins that serve to sterically uncouple the receptor from its G protein. GPCR sequestration, the endocytosis of receptors to endosomes, not only contributes to the temporal desensitization of GPCRs, but plays a critical role in GPCR resensitization. GPCR down-regulation, a loss of the total cellular complement of receptors, is the consequence of both increased lysosomal degradation and decreased mRNA synthesis of GPCRs. While each of these agonist-mediated desensitization processes are initiated within a temporally dissociable time frame, recent data suggest that they are intimately related to one another. The use of green fluorescent protein from the jellyfish Aqueora victoria as an epitope tag with intrinsic fluorescence has facilitated our understanding of the relative relationship between GRK phosphorylation, arrestin binding, receptor sequestration and down-regulation.

Fluorescent ligands for studying neuropeptide receptors by confocal microscopy

This paper reviews the use of confocal microscopy as it pertains to the identification of G-protein coupled receptors and the study of their dynamic properties in cell cultures and in mammalian brain following their tagging with specific fluorescent ligands. Principles that should guide the choice of suitable ligands and fluorophores are discussed. Examples are provided from the work carried out in the authors' laboratory using custom synthetized fluoresceinylated or BODIPY-tagged bioactive peptides. The results show that confocal microscopic detection of specifically bound fluorescent ligands permits high resolution appraisal of neuropeptide receptor distribution both in cell culture and in brain sections. Within the framework of time course experiments, it also allows for a dynamic assessment of the internalization and subsequent intracellular trafficking of bound fluorescent molecules. Thus, it was found that neurotensin, somatostatin and mu- and delta-selective opioid peptides are internalized in a receptor-dependent fashion and according to receptor-specific patterns into their target cells. In the case of neurotensin, this internalization process was found to be clathrin-mediated, to proceed through classical endosomal pathways and, in neurons, to result in a mobilization of newly formed endosomes from neural processes to nerve cell bodies and from the periphery of cell bodies towards the perinuclear zone. These mechanisms are likely to play an important role for ligand inactivation, receptor regulation and perhaps also transmembrane signaling.