Modulation of expression and activity of cytochrome P450s and alteration of praziquantel kinetics during murine schistosomiasis

In this study, we investigated the expression and activity of liver cytochrome P450s (CYPs) and praziquantel (PZQ) kinetics in mice infected with Schistosoma mansoni. Swiss Webster (SW) mice of both genders were infected (100 cercariae) on postnatal day 10 and killed on post-infection days (PIDs) 30 or 55. Non-infected mice of the same age and sex served as controls. Regardless of mouse sex, infection depressed the activities of CYP1A [ethoxy/methoxy-resorufin-O-dealkylases (EROD/MROD)], 2B9/10 [pentoxy/benzyloxy-resorufin-O-dealkylases (PROD, BROD)], 2E1 [p-nitrophenol-hydroxylase (PNPH)] and 3A11 [erythromycin N-demethylase (END)] on PID 55 but not on PID 30. On PID 55, infection decreased liver CYP mRNA levels (real-time reverse transcription-polymerase chain reaction). On PID 30, whereas mRNA levels remained unaltered in males, they were depressed in females. Plasma PZQ (200 and 400 mg/kg body weight intraperitoneally) levels were measured (high-performance liquid chromatography) at different post-treatment intervals. In males and females, infection delayed the PZQ clearance on PID 55, but not on PID 30. Therefore, it can be concluded that schistosomiasis down-modulated CYP expression and activity and delayed PZQ clearance on PID 55, when a great number of parasite eggs were lodged in the liver. On PID 30, when egg-laying was initiated by the worms, no change of CYP expression and activity was found, except for a depression of CYP1A2 and 3A11 mRNAs in female mice.

Acute experimental Trypanosoma cruzi infection: establishing a murine model that utilises non-invasive measurements of disease parameters

Trypanosoma cruzi infection has a large public health impact in Latin American countries. Although the transmission rates via blood transfusions and insect vectors have declined sharply in the past 20 years due to policies of the Southern Cone countries, a large number of people are still at risk for infection. Currently, no accepted experimental model or descriptions of the clinical signs that occur during the course of acute murine infection are available. The aim of this work was to use non-invasive methods to evaluate the clinical signs of Balb/c mice infected with the Y strain of T. cruzi. The infected mice displayed evident clinical changes beginning in the third week of infection. The mice were evaluated based on physical characteristics, spontaneous activity, exploratory behaviour and physiological alterations. We hope that the results presented in this report provide parameters that complement the effective monitoring of trypanocidal treatment and other interventions used to treat experimental Chagas disease.

Kinetoplastid membrane protein-11 exacerbates infection with Leishmania amazonensis in murine macrophages

In Leishmania amazonensis, kinetoplastid membrane protein-11 (KMP-11) expression increases during metacyclogenesis and is higher in amastigotes than in promastigotes, suggesting a role for this protein in the infection of the mammalian host. We show that the addition of KMP-11 exacerbates L. amazonensis infection in peritoneal macrophages from BALB/c mice by increasing interleukin (IL)-10 secretion and arginase activity while reducing nitric oxide (NO) production. The doses of KMP-11, the IL-10 levels and the intracellular amastigote loads were strongly, positively and significantly correlated. The increase in parasite load induced by KMP-11 was inhibited by anti-KMP-11 or anti-IL-10 neutralising antibodies, but not by isotype controls. The neutralising antibodies, but not the isotype controls, were also able to significantly decrease the parasite load in macrophages cultured without the addition of KMP-11, demonstrating that KMP-11-induced exacerbation of the infection is not dependent on the addition of exogenous KMP-11 and that the protein naturally expressed by the parasite is able to promote it. In this study, the exacerbating effect of KMP-11 on macrophage infection with Leishmania is for the first time demonstrated, implicating it as a virulence factor in L. amazonensis. The stimulation of IL-10 production and arginase activity and the inhibition of NO synthesis are likely involved in this effect.

Metallothionein-1 and nitric oxide expression are inversely correlated in a murine model of Chagas disease

Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, represents an endemic among Latin America countries. The participation of free radicals, especially nitric oxide (NO), has been demonstrated in the pathophysiology of seropositive individuals with T. cruzi. In Chagas disease, increased NO contributes to the development of cardiomyopathy and megacolon. Metallothioneins (MTs) are efficient free radicals scavengers of NO in vitro and in vivo. Here, we developed a murine model of the chronic phase of Chagas disease using endemic T. cruzi RyCH1 in BALB/c mice, which were divided into four groups: infected non-treated (Inf), infected N-monomethyl-L-arginine treated (Inf L-NAME), non-infected L-NAME treated and non-infected vehicle-treated. We determined blood parasitaemia and NO levels, the extent of parasite nests in tissues and liver MT-I expression levels. It was observed that NO levels were increasing in Inf mice in a time-dependent manner. Inf L-NAME mice had fewer T. cruzi nests in cardiac and skeletal muscle with decreased blood NO levels at day 135 post infection. This affect was negatively correlated with an increase of MT-I expression (r = -0.8462, p < 0.0001). In conclusion, we determined that in Chagas disease, an unknown inhibitory mechanism reduces MT-I expression, allowing augmented NO levels.

Melanoma metastático causando intussuscepção do intestino delgado: diagnóstico por 18F-FDG PET/TC

Melanoma maligno é uma doença comum e agressiva que frequentemente causa metástase para o intestino delgado. Este estudo ilustra um caso de intussuscepção do intestino delgado causada por uma lesão metastática de melanoma visualizada à 18F-FDG PET/TC em uma paciente de 48 anos idade que realizou exame de reestadiamento.

Simulação e análise dosimétrica de protonterapia e íons de carbono no tratamento do melanoma uveal

OBJETIVO: Este artigo apresenta a avaliação dosimétrica da radioterapia por íons de carbono em comparação à protonterapia. MATERIAIS E MÉTODOS: As simulações computacionais foram elaboradas no código Geant4 (GEometry ANd Tracking). Um modelo de olho discretizado em voxels implementado no sistema Siscodes (sistema computacional para dosimetria em radioterapia) foi empregado, em que perfis de dose em profundidade e curvas de isodose foram gerados e superpostos. Nas simulações com feixe de íons de carbono, distintos valores de energia do feixe foram adotados, enquanto nas simulações com feixe de prótons os dispositivos da linha de irradiação foram incluídos e diferentes espessuras do material absorvedor foram aplicadas. RESULTADOS: As saídas das simulações foram processadas e integradas ao Siscodes para gerar as distribuições espaciais de dose no modelo ocular, considerando alterações do posicionamento de entrada do feixe. Os percentuais de dose foram normalizados em função da dose máxima para um feixe em posição de entrada específica, energia da partícula incidente e número de íons de carbono e de prótons incidentes. CONCLUSÃO: Os benefícios descritos e os resultados apresentados contribuem para o desenvolvimento das aplicações clínicas e das pesquisas em radioterapia ocular por íons de carbono e prótons.

Considerações sobre o tratamento cirúrgico do melanoma maligno anorretal

São analisados os resultados do tratamento cirúrgico em cinco casos de melanoma maligno anorretal (MMAR). Um paciente encontrava-se no estádio clínico I, dois no estádio clínico II e dois no estádio III. Todos os pacientes foram operados, sendo quatro submetidos a excisão local do tumor, e um a amputação abdômino-perineal do reto. Este último sobreviveu por apenas sete meses, enquanto uma paciente, estádio clínico II e submetida apenas à excisão local, sobreviveu por 168 meses. Os autores questionam a validade do estadiamento clínico I (tumores localizados) como fator prognóstico, já que desconsidera o grau de penetração do tumor na parede anorretal. Sugerem ainda a realização de estudos multicêntricos, para que se possa estabelecer uma uniformidade terapêutica para o MMAR.

Hemorragia digestiva baixa devido a melanoma maligno metastático

A case of lower gastrointestinal bleeding due to metastatic malignant melanoma in a man, in which the final diagnosis was made only on surgery, is reported. The patient underwent a segmentary enterectomy with primary anastomosis and he was discharged on tenth postoperative day.

Metástases intestinais de melanoma

OBJETIVO: O melanoma maligno é a causa mais comum de doença metastática envolvendo o trato gastrointestinal, e o intestino delgado o sítio mais freqüentemente envolvido. Este estudo foi realizado com a finalidade de avaliar o quadro clínico, tratamento, evolução e relatar a experiência com o tratamento cirúrgico do melanoma metastático para intestino delgado. MÉTODO: Foram revisados 11 casos operados no período setembro/1987 a setembro/2000, e estudados os dados referentes ao sexo, idade, localização e estadiamento do tumor primário, tempo e manifestação clínica da metástase intestinal. Também foram avaliados o tipo de cirurgia realizada, a ocorrência de complicações e necessidade de reoperações,a presença de outros sítios metastáticos e sobrevida. RESULTADOS: A média de idade dos pacientes foi de 43,3 anos, sendo 54,5% do sexo masculino. Os membros inferiores foram o sítio primário mais freqüente (54,5%), e em 18,2% dos casos a metástase intestinal foi a primeira manifestação da doença. Dor abdominal (72,7%), obstrução intestinal (36,3%) e massa abdominal (27,2%) foram os sintomas mais comuns. Enterectomia com enteroanastomose foi realizada em 72,7% dos pacientes, em caráter emergencial em mais de 50% dos casos. O tempo de sobrevida variou de 6 dias a 90 meses, e a mortalidade foi de 72,7%. CONCLUSÕES: As metástases intestinais devem ser consideradas em qualquer paciente que apresente sintomas gastrointestinais e uma história prévia de lesão melanocítica de pele, e o tratamento cirúrgico, apesar do caráter paliativo, pode ocasionalmente resultar em sobrevida longa.

Conduta para o melanoma cutâneo

A incidência do melanoma cutâneo vem aumentando significativamente de 1:1500 em 1935 para cerca de 1:75 no ano 2000. Contudo, atribuído a um diagnóstico cada vez mais precoce, têm-se observado uma melhora da sobrevida em cinco anos com diminuição da taxa de mortalidade geral entre 70 a 80% desde a década de 30. É o câncer mais prevalente na faixa etária entre 25 e 35 anos nos EUA. O Brasil ocupa a 15º posição com relação à incidência do tumor no mundo. O estadiamento inicial é baseado na pesquisa de sinais e sintomas que podem indicar doença metastática. Especial atenção deve ser dada à palpação de linfonodos regionais. A espessura e a ulceração são os principais fatores de risco independentes, em pacientes com melanoma primário com linfonodos livres. Já naqueles com metástases linfonodais, a presença de ulceração, de metástase detectada macroscopicamente e o número de linfonodos acometidos, são os principais índices de impacto na sobrevida. Pacientes com metástases para o pulmão possuem melhor prognóstico no primeiro ano de sobrevida em comparação àqueles com metástases para outros órgãos. A dosagem de DHL é fator prognóstico poderoso, sendo incluída no último estadiamento publicado, em pacientes com estádio IV da doença. A pesquisa do linfonodo sentinela já é técnica incorporada à conduta de pacientes com melanoma com reconhecido impacto no estadiamento, prognóstico e programação terapêutica. Devido à falta de padronização para o tratamento do melanoma, muitos pacientes ainda evoluem com um prognóstico reservado devido a uma conduta inicial inadequada. Os tratamentos vêm mudando significativamente e a proposta deste trabalho visa apresentar uma revisão com ênfase nas condutas preconizadas para o melanoma.

Recorrência em pacientes portadores de melanoma cutâneo submetidos a biópsia de linfonodo sentinela: seguimento mediano de 37 meses

OBJETIVO: A biópsia de linfonodo sentinela (BLS) representa um avanço na cirurgia oncológica para o microestadiamento do melanoma. Apresentamos nossa experiência dando ênfase para a recorrência. MÉTODO: A BLS foi realizada em 133 pacientes portadores de melanoma cutâneo localizado envolvendo linfocintilografia, mapeamento linfático e detecção gama intra-operatórios em todos os pacientes. O exame histopatológico foi realizado por HE e imunohistoquímica (IHC). RESULTADOS: Encontrou-se LS em 128 pacientes (96,2%). Micrometástase foi diagnosticada em 20 pacientes (15,6%). Houve nove recorrências, sendo quatro no grupo com LS negativo (108 pacientes). Neste grupo, houve uma recorrência sistêmica e três (2,8%) na região linfática de drenagem (falso negativo). No grupo com LS positivo (20 pacientes) ocorreram cinco recorrências. Houve diferença significativa de recorrência entre os grupos, tendo sido menor no grupo LS negativo (p=0,0048). Através de análise de regressão logística univariada a ulceração (p=0,029) e a positividade do LS (p=0,003) apresentaram significância estatística como fatores de risco. Porém, apenas a positividade do LS manteve singificância na análise multivariada (p=0,024). O seguimento mediano foi de 37 meses. CONCLUSÕES: Pacientes com LS positivo apresentam recorrência significativamente maior que pacientes com LS negativo. O índice de falso negativo foi de 2,8% e os pacientes não apresentaram seqüelas o que permite considerar a BLS como procedimento seguro para o microestadiamento do melanoma cutâneo.

Perfusão isolada de membro com hipertermia na trataento das metástases em trânsito do melanoma cutâneo

OBJETIVO: Avaliar a casuística do Setor de Tumores Cutâneos da Disciplina de Cirurgia Plástica da Escola Paulista de Medicina/ Universidade Federal de São Paulo em relação à Perfusão Isolada de Membro (PIM) para o tratamento das metástases em trânsito do melanoma cutâneo, bem como os resultados conseqüentes, comparando-os com a literatura internacional. MÉTODO: De maio de 1993 a abril de 2007, 41 pacientes portadores de metástases em trânsito do melanoma cutâneo submeteram-se a 44 PIM. Por meio da observação de seus prontuários, foram avaliados quanto à toxicidade regional e sistêmica, e resposta tumoral após a PIM. Após a coleta dos resultados, procedeu-se a comparação com a literatura internacional e as posteriores conclusões. RESULTADOS: Houve 43,2% de respostas completas, 36,4% de respostas parciais e 20,4% sem resposta ao tratamento proposto. A toxicidade regional aguda descrita foi, de modo geral, restrita a edema e eritema discretos, não havendo nenhum caso de complicação sistêmica grave. CONCLUSÃO: Os dados obtidos nessa casuística corroboram os descritos pela literatura internacional, demonstrando a importância e a possibilidade da PIM para o controle locoregional das metástases em trânsito do melanoma cutâneo também na realidade brasileira.