Inibidores seletivos de prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2): nova estratégia para o tratamento da inflamação

Prostaglandins (PG's), produced from arachidonic acid metabolism, are potent mediators of inflammation. Nonsteroidal anti-inflammatory (NSAIDs) exert their effects by inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (PGHS) enzyme, which catalyses the first committed step in arachidonic acid metabolism. Two isoforms of PGHS are known: PGHS-1, constitutively expressed in most tissues, and is responsible for physiological production of PG's. The second isoform, PGHS-2, is induced by cytokines, mitogens and endotoxins in inflammatory cells, and appears to be responsible for the elevated production of PG's during inflammation. With the recent discovery of the inducible PGHS (PGHS-2), the medicinal chemist now possesses a novel target for designing therapeutic agents that could provide suitable anti-inflammatory activity without the ulcerogenic and renal side effects associated with currently available NSAIDs, all of which inhibit both PGHS-1 and PGHS-2.

Dosagem e correlação do antígeno prostático específico com as alterações histológicas dos anexos sexuais do hamster sírio

OBJETIVO: Verificar os níveis de PSA total no Hamster Sírio, Mesocricetus auratus, jovem e adulto e demonstrar possíveis correlações entre esses níveis com as alterações histológicas dos anexos sexuais: próstata, vesículas seminais e testículos. MÉTODO: Foram examinados dez (n=10) Hamsters jovens, com idade inferior a sete semanas de vida e vinte (n=20) Hamsters com idade superior a um ano. Fez-se a dosagem do PSA e estudo histológico dos anexos sexuais em ambos os grupos e procurou-se a correlação entre o PSA encontrado e as alterações histológicas. RESULTADOS: A média de idade para os animais jovens, (grupo controle), foi de 46,7 dias (Desvio-Padrão-DP=1,16). Nos animais adultos, (grupo experimental), a média de idade não foi determinada, embora todos apresentassem idade acima de um ano no momento da morte. A média do peso dos animais jovens quando foram mortos foi de 57kg e dos animais adultos 126,5g. O PSA foi dosado no plasma de todos os animais adultos e em sete dos animais jovens. Em três animais do grupo jovem o PSA não foi detectado. A média do PSA nos animais jovens foi de 0,252ng/mL (nanogramo por mililitro) e nos animais adultos de 0,325ng/mL. Os animais jovens não apresentaram alterações histológicas nos anexos sexuais examinados. Entre os Hamsters adultos, quatorze (70%) animais apresentaram alguma alteração nos anexos sexuais: dez (50%) apresentaram Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP); um (5%) apresentou HBP, prostatite e inflamação das vesículas seminais; um (5%) inflamação supurativa das vesículas seminais; um (5%) apresentou infarto testicular e prostatite; um (5%) apresentou inflamação das vesículas seminais, sem HBP e prostatite. Não se detectou relação estatística entre os níveis de PSA e a ocorrência de HBP, embora os portadores da hiperplasia prostática exibissem médias de PSA bastante superiores às apresentadas pelos não portadores de hiperplasia. Não foram também determinadas relações estatísticas entre os níveis de PSA e as alterações das vesículas seminais e testículo. CONCLUSÕES: 1- O Hamster Sírio, Mesocricetus auratus, apresenta PSA sérico dosável e seu valor médio para o Hamster jovem é de 0,252ng/mL e no Hamster adulto é de 0,325ng/mL.2. Não foi possível correlacionar os níveis de PSA com as alterações histológicas encontradas nos anexos sexuais do Mesocricetus auratus.

Expressão da CASPASE-3 e CD-34 no adenocarcinoma de próstata

OBJETIVO: 1. Avaliar em qual percentual as células tumorais se marcam com caspase-3 e CD-34; 2. quantificá-los nas células tumorais; 3. verificar correlação entre quantificação e grau de malignidade tumoral; 4. correlacioná-los entre si. MÉTODOS: Estudaram-se 38 blocos com adenocarcinoma, classificados por Gleason e marcação imunoistoquímica para caspase-3 e CD-34. As proteínas imunomarcadas foram quantificadas no software Immuno do Sistema Samba 4000 de citofotometria de imagem, pelo índice de marcagem e densidade óptica. RESULTADOS: Imunomarcou-se 25 lâminas para caspase-3 e 34 para CD-34. As quantificações da caspase-3 para o índice de marcagem foram acima de 50 em 76% e, para densidade óptica, abaixo de 50 para 96%. Em relação ao CD-34, índice de marcagem foi acima de 50 em 59% e densidade óptica abaixo de 50 em 56%. As correlações entre expressões dos marcadores e a gravidade do tumor, assim como entre os marcadores, não evidenciaram significância estatística. Não se mostrou relação de expressão com o score de Gleason. CONCLUSÃO: A presença caspase-3 e CD-34 foi de 73,5% e 100%, respectivamente; 2. caspase-3 e CD-34 apresentaram alta expressão do índice de marcagem, e baixa para densidade óptica; 3. não houve correlação entre as quantificações com a classificação de Gleason; 4. não houve correlação das expressões dos dois marcadores entre si.

Perfil epidemiológico e fatores prognósticos no tratamento cirúrgico do adenocarcinoma de próstata clinicamente localizado

OBJETIVO: Avaliar a evolução e os fatores prognósticos da prostatectomia radical. MÉTODOS: Um total de 500 pacientes foi submetido à prostatectomia radical, entre 2000 e 2006. Estádio clínico, PSA pré-operatório e escore de Gleason foram avaliados em conjunto com o estádio patológico e margens cirúrgicas. O seguimento foi feito pela monitorização do PSA e correlação com diversos critérios. RESULTADOS: Dos 500 pacientes com doença clinicamente localizada tiveram seguimento médio de 36,7 ± 18,8 meses. O tempo operatório foi de 190 ± 45 minutos e o sangramento intra-operatório de 630 mL. O PSA pré-operatório médio foi de 7,8 ± 4,5 ng/dL, com maior proporção de escore de Gleason<6 (72%) e estádio TNM pT2c (65%). As complicações pós-operatórias foram incontinência em 2% pacientes e 46% com impotência sexual. CONCLUSÃO: A chance de recorrência esteve diretamente associada com PSA=10 ng/mL, escores de Gleason maiores e inversamente proporcionais à idade dos pacientes.

Estudo citofotométrico da expressão dos marcadores tumorais Ki-67 e CD34 no adenocarcinoma de próstata

OBJETIVO: Quantificar a porcentagem da imunomarcação no índice de marcagem e densidade óptica do Ki-67 e CD34 no adenocarcinoma de próstata e compará-las entre si. MÉTODOS: Foram estudados, através de imunoistoquímica, o Ki-67 e o CD34 em 34 casos de adenocarcinoma de próstata provenientes de prostatectomia radical no período de 2000 a 2005 realizado no Hospital Regional do Gama em Brasília. Estes marcadores foram quantificados através do software SAMBA 4000 ® Sistema de Análise Microscópica de Busca Automática e do software IMMUNO® para análise das variáveis índice de marcagem e densidade óptica. Para avaliação da associação entre as expressões do marcador, foi estimado o coeficiente de correlação de Spearman. Para a comparação do tipo de lesão, foi usado o teste t de Student em amostras pareadas e não paramétrico de Wilcoxon. RESULTADOS: Dos 34 blocos que foram para leitura dos marcadores tumorais, 15 marcaram expressão com Ki-67, 34 com CD34 e 14 com ambos os marcadores. O índice de marcagem do CD34 teve valor mediano de 72,72%, valor mínimo 5,14% e valor máximo 88,81%. O índice de marcagem do Ki-67 teve mediana de 73,78%, mínimo de 16,87% e máximo de 87,47%. A densidade óptica do CD34 teve mediana de 48,33, mínimo de 35,65 e máximo de 85,86. Na densidade óptica do Ki-67 o valor da mediana foi 40,03 sendo a mínima de 21,53 e a máxima de 52,43. CONCLUSÃO: A expressão citofotométrica do Ki-67 teve índice médio de marcação de 64,04% e o CD34 de 61,64%. A expressão citofotométrica da densidade óptica média do Ki-67 foi de 39,49 e no CD34 de 53,69. Há diferença significativa entre a imunomarcação do Ki-67 e CD34 em relação à densidade óptica (p=0,025), não havendo diferença significativa no índice de marcagem (p=0,470).

Análise de complicações em pacientes portadores de câncer de próstata metastático submetidos à orquiectomia bilateral

OBJETIVO: Analisar as possíveis complicações que a ablação hormonal cirúrgica possa causar aos pacientes a ela submetidos. Estudo transversal analítico com uma amostra de 25 pacientes, de 58 a 82 anos, portadores de câncer de próstata metastático, submetidos à orquiectomia bilateral, no período de janeiro de 2003 a dezembro de 2008. Foi realizada avaliação por meio de questionário objetivo para aqueles que ainda encontravam-se vivos. RESULTADOS: Dos 25 pacientes avaliados, 56% encontravam-se vivos, com média de idade atual de 71 anos, tendo apresentado como complicações mais frequentes: diminuição da libido e impotência sexual (100%), fragilidade óssea (64%), problemas de memória e variações de humor (57%), fogacho e ganho de peso (50%); 86% dos entrevistados referiram estarem satisfeitos com os resultados do procedimento e afirmaram que conseguem ter uma vida cotidiana normal, com melhora significativa do quadro clínico. E quanto a tratamentos adjuvantes, apenas 36% realizaram, sendo os mais comuns, quimioterapia (36%) e radioterapia (29 %). CONCLUSÃO: A orquiectomia bilateral constitui-se em boa alternativa para pacientes portadores de câncer de próstata metastático, uma vez que foi observada satisfação da maioria dos pacientes em relação à melhora dos sintomas. As complicações apresentadas não tiveram grande impacto na vida cotidiana dos pacientes.

Expressão imunohistoquímica do marcador tumoral CD34 e P27 como fator prognóstico em adenocarcinoma de próstata clinicamente localizado após prostatectomia radical

OBJETIVO: Analisar a expressão imunoistoquímica do marcador CD34 e p27, como fator prognóstico em pacientes com neoplasia de próstata localizada. MÉTODOS: Análise de 100 casos de pacientes portadores de neoplasia prostática localizada submetida à cirurgia curativa. Realizou-se o preparo histológico habitual, seguido da reação imunoistoquímica para a detecção do acúmulo da proteína CD34 e p27 seguida de análise estatística. RESULTADOS: Na avaliação do marcador P27 e na correlação com as variáveis, observou-se diferença significativa no escore de Gleason com expressão positiva (P27 positivo) relacionada com PSA médio mais baixo (p=0,091), escore de Gleason mais baixo (p<0,0001) e menor área de tumor no CD34 (p=0,036). Correlacionando-se o marcador CD34 na área tumoral observou-se quanto menor o CD34 positivo menor é o valor do PSA (p<0,0001), e menor é o escore de Gleason (r=0,5726 ; p<0,0001) e quanto maior o CD34 positivo maior é o estadiamento (r=0,3305 ; p<0,0001) e a chance de recidiva (p=0,002). Os pacientes com estadiamento mais alto, também tinham maior área CD34 positivo (p<0,0001). CONCLUSÃO: Os marcadores P27 e CD34 estão associados com os eventos próprios ao câncer de próstata; contudo, apenas o CD34 foi capaz de determinar a possibilidade de recidiva bioquímica.

A ressonância magnética no estadiamento locorregional do câncer de próstata: resultados comparados com a análise histopatológica pós-cirúrgica

Estadiamento loco-regional convencional para adenocarcinoma de próstata tem sido demonstrado um tanto quanto subdiagnosticado. Por isso, RM da próstata está emergindo como uma ferramenta importante para o estadiamento pré-cirúrgico. Técnicas avançadas, como a difusão e valorização de contraste dinâmico também contribuem para aumentar a sua acurácia. Neste estudo preliminar, a RM de próstata foi comparada com amostras de histopatologia, alcançando sensibilidade de 78% / especificidade de 100% para a localização do tumor; sensibilidade de 33% / especificidade de 100% para extensão extra-capsular; 100% de sensibilidade / especificidade e 100% da extensão das vesículas seminais. É possível acreditar que estes resultados preliminares são promissores, e mais casos tendem a confirmar estes dados.

O impacto na expressão agnors e apoptose na próstata do hamster-mesocricetus auratus (HMA) submetido à aplicação de finasterida

OBJETIVO: Avaliar o impacto na expressão AgNORs e apoptose na próstata do hamster-Mesocricetus auratus (hMa) submetido à aplicação de finasterida. MÉTODOS: Vinte roedores da espécie hMa (n=20), machos foram separados aleatoriamente em grupos de dez animais: grupo-Finasterida (n=10) e grupo-Controle (n=10). No grupo-finasterida foi administrado 7,14 ng/mL de finasterida, subcutâneo (SC), no dorso, três vezes por semana, por 90 dias. Foi avaliada a expressão AgNORs como marcador de proliferação celular e a apoptose como marcador de morte celular. RESULTADOS: A expressão de AgNORs foi menor no grupo-finasterida, 2,846±0,877 versus 3,68 ±1,07 grumos argilófilos por micrômetro ao quadrado (µm²) no grupo-controle, p= < 0,0001. A apoptose foi mais frequente no grupo-finasterida, 53,62±1,389 versus 14,76 ± 2,137 µm² no grupo-controle, p= 0,0408. CONCLUSÃO: Observou-se diminuição da expressão de AgNORs e promoção da apoptose na próstata dos roedores em estudo, que foram submetidos à aplicação de finasterida.

Pré-eclâmpsia: estresse oxidativo, inflamação e disfunção endotelial

Pré-eclâmpsia é uma síndrome sistêmica caracterizada por intenso estado inflamatório e antiangiogênico. A fisiopatologia da pré-clâmpsia envolve alterações no processo de invasão trofoblástica, com consequente inadequado suprimento sanguíneo uterino e estresse oxidativo do tecido placentário. As alterações placentárias decorrentes desse processo levam à maior produção de sFlt-1, um receptor solúvel para as moléculas de VEGF e PlGF. O sFlt-1 impede com que VEGF e PlGF realizem suas funções na homeostase endotelial, culminando com disfunção dessas células. De uma maneira geral, os processos inflamatórios, de disfunção endotelial e estresse oxidativo estão interligados e agem de maneira sinérgica. Trabalhos recentes têm demonstrado que elevações nas concentrações séricas de sFlt-1 ocorrem 5 a 6 semanas antes das manifestações clínicas da pré-eclâmpsia. Concomitantemente, observa-se queda nas concentrações séricas de PlGF. Sendo assim, as dosagens séricas de sFlt-1 e PlGF têm sido sugeridas para o diagnóstico precoce de pré-eclâmpsia. Ademais, os conhecimentos adquiridos a respeito dos fatores antiangiogênicos proporcionam ainda a possibilidade de novas linhas de pesquisa sobre possíveis terapias para a pré-eclâmpsia. Neste artigo, foram revisados os aspectos inflamatórios e antiangiogênicos envolvidos na fisiopatologia da pré-eclâmpsia. Por fim, foram correlacionados esses aspectos com o risco elevado para doenças cardiovasculares apresentado por essas pacientes ao longo de suas vidas.

Facoemulsificação em cães, com e sem implante de lente intra-ocular em piggyback: estudo clínico da inflamação pós-operatória

A uveíte peri e pós-operatória é o maior problema da cirurgia para extração de catarata no cão, sendo considerada o fator mais importante para o sucesso cirúrgico, imediato e tardio. Diversos protocolos pré e pós-operatórios utilizando agentes anti-inflamatórios esteroidais e não-esteroidais têm sido empregados na tentativa de controle da uveíte cirurgicamente induzida. O objetivo do presente estudo foi avaliar a reação inflamatória pós-operatória, clinicamente e por meio da pressão intraocular (PIO), após a cirurgia de facoemulsificação para extração de catarata em cães, com e sem implante de lente intraocular (LIO) em piggyback. Empregaram-se, 25 cães portadores de catarata, subdivididos em dois grupos: G1 (com implante de LIO), G2 (sem implante de LIO). A técnica cirúrgica adotada foi a facoemulsificação bimanual unilateral. Avaliações clínicas e mensurações da PIO foram aferidas antes do procedimento cirúrgico (0) e nos tempos 3, 7, 14, 21, 28 e 60 dias após o ato cirúrgico. Cães do grupo G1 apresentaram sinais clínicos de uveíte visivelmente mais intensos, relativamente aos do G2. Entretanto, a PIO não demonstrou diferença significativa entre os dois grupos analisados, nem entre os olhos operados e os contralaterais. A utilização de duas LIOs humanas em piggyback no cão é exequível, porém suscita mais inflamação e complicações no pós-operatório.

Associação entre gordura corporal, inflamação e estresse oxidativo na hemodiálise

INTRODUÇÃO: A presença de desnutrição tem sido associada a inflamação e estresse oxidativo (EO) em pacientes em hemodiálise (HD) crônica. OBJETIVO: Verificar a associação entre marcadores do estado nutricional, incluindo a gordura corporal (GC), marcadores inflamatórios e de EO em pacientes em HD. MÉTODOS: Estudo transversal, realizado em 40 pacientes em HD. O estado nutricional foi avaliado por avaliação subjetiva global modificada (SGAm), equivalente protéico do aparecimento de nitrogênio total normalizado (PNAn), albumina sérica (Alb-s), índice de massa corporal (IMC), GC e massa corporal magra (MCM). Inflamação e EO foram avaliadas através da proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCRas), interleucina-6 (IL-6), produtos protéicos de oxidação avançada (PPOA), 8-hidroxideoxiguanosina (8OHdG) e pentosidina, respectivamente. RESULTADOS: Trinta e sete por cento dos pacientes apresentavam algum grau de desnutrição avaliada pela SGAm. A mediana e variação da GC (kg) foram de 16,2 (5,3 - 36,7). Com relação aos marcadores inflamatórios e de EO, houve uma correlação positiva e significativa entre IMC e PCRas (R = 0,37; p = 0,02), GC e PCRas (R = 0,32; p = 0,04) e entre PCRas e IL-6 (R = 0,51; p = 0,0007). Correlação negativa foi encontrada entre Alb-s e PCRas (R = -0,31; p = 0,05). Apenas no sexo masculino, a PCRas apresentou relação com IMC (R = 0,54; p = 0,01) e com a GC (R = 0,52; p = 0,01). Nenhuma associação foi encontrada entre marcadores inflamatórios e de EO. CONCLUSÃO: Marcadores de desnutrição e de excesso de peso não foram correlacionados com EO. A associação da PCRas com IMC e GC somente no sexo masculino pode sugerir diferenças na resposta inflamatória entre os sexos.

Inflamação na doença renal crônica: papel de citocinas

A doença renal crônica (DRC) é um grave problema de saúde pública cuja prevalência tem aumentado nos últimos anos. Apresenta caráter progressivo e está associada à elevada morbidade e mortalidade. Inúmeros fatores estão associados à instalação e progressão da DRC, tais como obesidade, hipertensão arterial e diabetes mellitus. Além desses fatores, existem evidências de inflamação na fisiopatologia da DRC. Diversas citocinas e quimiocinas têm sido detectadas no plasma e urina de pacientes em estágios precoces da DRC e também relacionadas às complicações da doença. A expressão desses mediadores e a lesão renal sofrem interferência de fármacos como inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA), estatinas e antagonistas de receptores de citocinas. A modulação da resposta imuno-inflamatória pode se tornar alvo para tratamento da DRC. O objetivo deste artigo de revisão foi resumir as evidências científicas do pa-pel da inflamação na DRC, destacando-se os efeitos de citocinas e quimiocinas.

Há associação entre acyl-grelina e inflamação em pacientes em hemodiálise?

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS: Pacientes com doença renal crônica (DRC) apresentam um quadro de anorexia que pode estar relacionado com o processo inflamatório crônico, característico desta população. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar se há associação entre inflamação e o hormônio orexígeno, acyl-grelina, em pacientes com DRC em hemodiálise (HD). MÉTODOS: Foram estudados 36 pacientes (61,1% homens; 46,7 ± 14,9 anos; IMC 22,9 ± 3,9 kg/m²) em programa regular de HD (65,0 ± 46,8 meses em HD). Os níveis plasmáticos de acyl-grelina e dos marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-6 e PCR) foram medidos com o uso do método imunoenzimático (ELISA, Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Dados antropométricos foram coletados para avaliação do estado nutricional e a ingestão alimentar foi analisada por meio de recordatório alimentar de 24h de 2 dias. RESULTADOS: Os pacientes apresentaram elevados níveis de IL-6 (83 ± 10 pg/mL), TNF-α (21,06 pg/mL [20,6-40,0]) e PCR (2,7 pg/mL [1,7-3,4]) quando comparados a valores normais. Os níveis plasmáticos de acyl-grelina (18,0 pg/mL [1,3-77,7 pg/mL]) foram baixos comparados com valores de indivíduos saudáveis. Porém, pacientes com elevado IMC (> 25 kg/m²) apresentaram menores concentrações plasmáticas de acyl-grelina (13,6 [1,3-30,5] pg/mL) em relação aos pacientes com IMC < 25 kg/m² (21,7 [7,4-77,7] pg/mL (p < 0,05). Houve correlação negativa entre o IMC e acyl-grelina (r = -0,38; p = 0,02), porém, não houve correlação significativa entre acyl-grelina e os marcadores inflamatórios. CONCLUSÃO: Apesar dos pacientes em HD apresentarem baixas concentrações de acyl-grelina e uma provável resistência a este hormônio, não houve associação entre inflamação e acyl-grelina.