Basic biochemical investigations as rationale for the design of original antimalarial drugs. An example of phospholipid metabolism

The future of antimalarial chemotherapy is particulary alarming in view of the spread of parasite cross-resistances to drugs that are not even structurally related. Only the availability of new pharmacological models will make it possible to select molecules with novel mechanisms of action, thus delaving resistance and allowing the development of new chemotherapeutic strategies. We reached this objective in mice. Our approach is hunged on fundamental and applied research begun in 1980 to investigate to phospholipid (PL) metabolism of intraerythrocytic Plasmodium. This metabolism is abundant, specific and indispensable for the production of Plasmodium membranes. Any drug to interfere with this metabolism blocks parasitic development. The most effective interference yet found involves blockage of the choline transporter, which supplies Plasmodium with choline for the synthesis of phosphatidylcholine, its major PL, this is a limiting step in the pathway. The drug sensitivity thereshold is much lower for the parasite, which is more dependent on this metabolism than host cells. The compounds show in vitro activity against P. falciparum at 1 to 10 nM. They show a very low toxicity against a lymphblastoid cell line, demonstrating a total abscence of correlation between growth inhibition of parasites and lymphoblastoid cells. They show antimalarial activity in vivo, in the P. berghei or P. chabaudi/mouse system, at doses 20-to 100-fold lower than their in acute toxicity limit. The bioavailability of a radiolabeled form of the product seemed to be advantageous (slow blood clearance and no significant concentration in tissues). Lastly, the compounds are inexpensive to produce. They are stable and water-soluble.

Biogeography of Triatominae (Hemiptera: Reduviidae) in Ecuador: implications for the design of control strategies

Chagas disease control strategies strongly depend on the triatomine vector species involved in Trypanosoma cruzi transmission within each area. Here we report the results of the identification of specimens belonging to various species of Triatominae captured in Ecuador (15 species from 17 provinces) and deposited in the entomological collections of the Catholic University of Ecuador (Quito), Instituto Oswaldo Cruz (Brazil), the Natural History Museum London (UK), the London School of Hygiene and Tropical Medicine (UK), the National Institute of Hygiene (Quito), and the Vozandes Hospital (Quito). A critical review of published information and new field records are presented. We analysed these data in relation to the life zones where triatomines occur (11 life zones, excluding those over 2,200 m altitude), and provide biogeographical maps for each species. These records are discussed in terms of epidemiological significance and design of control strategies. Findings relevant to the control of the main vector species are emphasised. Different lines of evidence suggest that Triatoma dimidiata is not native to Ecuador-Peru, and that synanthropic populations of Rhodnius ecuadoriensis in southern Ecuador-northern Peru might be isolated from their sylvatic conspecifics. Local eradication of T. dimidiata and these R. ecuadoriensis populations might therefore be attainable. However, the presence of a wide variety of native species indicates the necessity for a strong longitudinal surveillance system.

Polymorphism of the Human Immunodeficiency Virus Type 1 in Brazil: Genetic Characterization of the nef Gene and Implications for Vaccine Design

Most of the Brazilian HIV-1 samples have been characterized based on the structural genes (env, gag and pol) and no data concerning the variability of the accessory genes such as nef have been available so far. Considering the role of the nef on virus biology and the inclusion of this region in some HIV/AIDS vaccine products under testing, the purpose of this study was to document the genetic diversity of the nef gene in third-four HIV-1 Brazilian samples previously subtyped based on the env C2-V3 region. Although only few non-subtype B samples have already been analyzed so far, the cytotoxic Tlymphocyte epitopes encoded in this region were relatively conserved among the subtypes, with some amino acid signatures mainly in the subtype C samples. Considering the increasing of the non-B HIV-1 subtypes worldwide, in special the subtype C, more data should be generated concerning the genetic and antigenic variability of these subtypes, as well as the study of the impact of such polymorphism in HIV/AIDS vaccine design and testing.

Mapping the molecular characteristics of Brazilian human T-cell lymphotropic virus type 1 Env (gp46) and Pol amino acid sequences for vaccine design

This study was carried out to evaluate the molecular pattern of all available Brazilian human T-cell lymphotropic virus type 1 Env (n = 15) and Pol (n = 43) nucleotide sequences via epitope prediction, physico-chemical analysis, and protein potential sites identification, giving support to the Brazilian AIDS vaccine program. In 12 previously described peptides of the Env sequences we found 12 epitopes, while in 4 peptides of the Pol sequences we found 4 epitopes. The total variation on the amino acid composition was 9 and 17% for human leukocyte antigen (HLA) class I and class II Env epitopes, respectively. After analyzing the Pol sequences, results revealed a total amino acid variation of 0.75% for HLA-I and HLA-II epitopes. In 5 of the 12 Env epitopes the physico-chemical analysis demonstrated that the mutations magnified the antigenicity profile. The potential protein domain analysis of Env sequences showed the loss of a CK-2 phosphorylation site caused by D197N mutation in one epitope, and a N-glycosylation site caused by S246Y and V247I mutations in another epitope. Besides, the analysis of selection pressure have found 8 positive selected sites (w = 9.59) using the codon-based substitution models and maximum-likelihood methods. These studies underscore the importance of this Env region for the virus fitness, for the host immune response and, therefore, for the development of vaccine candidates.

A clinical trial for uniform multidrug therapy for leprosy patients in Brazil: rationale and design

Leprosy will continue to be a public health problem for several decades. The World Health Organization (WHO) recommends that, for treatment purposes, leprosy cases be classified as either paucibacillary or multibacillary (MB). A uniform leprosy treatment regimen would simplify treatment and halve the treatment duration for MB patients. The clinical trial for uniform multidrug therapy (U-MDT) for leprosy patients (LPs) in Brazil is a randomised, open-label clinical trial to evaluate if the effectiveness of U-MDT for leprosy equals the regular regimen, to determine the acceptability of the U-MDT regimen and to identify the prognostic factors. This paper details the clinical trial methodology and patient enrolment data. The study enrolled 858 patients at two centres and 78.4% of participants were classified as MB according to the WHO criteria. The main difficulty in evaluating a new leprosy treatment regimen is that no reliable data are available for the current treatment regimen. Relapse, reaction and impaired nerve function rates have never been systematically determined, although reaction and impaired nerve function are the two major causes of nerve damage that lead to impairments and disabilities in LPs. Our study was designed to overcome the need for reliable data about the current treatment and to compare its efficacy with that of a uniform regimen.

Structure-based drug design studies of the interactions ofent-kaurane diterpenes derived from Wedelia paludosa with the Plasmodium falciparumsarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase PfATP6

Malaria is responsible for more deaths around the world than any other parasitic disease. Due to the emergence of strains that are resistant to the current chemotherapeutic antimalarial arsenal, the search for new antimalarial drugs remains urgent though hampered by a lack of knowledge regarding the molecular mechanisms of artemisinin resistance. Semisynthetic compounds derived from diterpenes from the medicinal plant Wedelia paludosawere tested in silico against the Plasmodium falciparumCa2+-ATPase, PfATP6. This protein was constructed by comparative modelling using the three-dimensional structure of a homologous protein, 1IWO, as a scaffold. Compound 21 showed the best docking scores, indicating a better interaction with PfATP6 than that of thapsigargin, the natural inhibitor. Inhibition of PfATP6 by diterpene compounds could promote a change in calcium homeostasis, leading to parasite death. These data suggest PfATP6 as a potential target for the antimalarial ent-kaurane diterpenes.

Computational drug design strategies applied to the modelling of human immunodeficiency virus-1 reverse transcriptase inhibitors

Reverse transcriptase (RT) is a multifunctional enzyme in the human immunodeficiency virus (HIV)-1 life cycle and represents a primary target for drug discovery efforts against HIV-1 infection. Two classes of RT inhibitors, the nucleoside RT inhibitors (NRTIs) and the nonnucleoside transcriptase inhibitors are prominently used in the highly active antiretroviral therapy in combination with other anti-HIV drugs. However, the rapid emergence of drug-resistant viral strains has limited the successful rate of the anti-HIV agents. Computational methods are a significant part of the drug design process and indispensable to study drug resistance. In this review, recent advances in computer-aided drug design for the rational design of new compounds against HIV-1 RT using methods such as molecular docking, molecular dynamics, free energy calculations, quantitative structure-activity relationships, pharmacophore modelling and absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity prediction are discussed. Successful applications of these methodologies are also highlighted.

Comparações entre preferência e posse de carro: predições dos valores humanos, atributos do produto e variáveis sociodemográficas

Alguns consumidores podem ter determinado veículo, mas preferir outro tipo do mesmo produto. Isso pode ser devido às diferenças de atributos entre os tipos de veículo, bem como às diferenças entre características sociodemográficas ou motivacionais associadas ao uso desse produto. A identificação de quais são as variáveis preditoras da preferência e da posse podem lançar luz sobre as melhores variáveis a serem usadas na estratégia de segmentação do mercado automotivo. O objetivo da pesquisa empírica relatada neste artigo foi comparar a influência dos valores humanos, dos atributos do carro e das variáveis sociodemográficas sobre a preferência e a posse por tipos de carro. A amostra foi composta por 209 usuários, refletindo um poder do estudo de 0,87. Os dados foram coletados pelo método survey e regressões logísticas para cada tipo de carro foram realizadas. Os resultados indicaram que há diferentes motivações que predizem a preferência em relação à posse de tipos de carro e que os atributos do veículo foram preditores mais fortes do que as motivações ou as características sociodemográficas, tanto sobre a preferência quanto sobre a posse de carro.

Sustentabilidade nas organizações: a internalização dos gastos com o descarte do produto e/ou embalagem aos custos de produção

Neste estudo, tem-se como objetivo analisar e discutir crenças, valores e aspectos práticos, considerando que a internalização dos gastos decorrentes do descarte do produto e/ou embalagens deve nortear a gestão de custos de produção de uma empresa. Por tratar-se de área do conhecimento ainda carente de estudos e sem solução consensual por parte de agentes do mercado, realizou-se um ensaio teórico em que são apresentados e discutidos posicionamentos, práticas e ações com potencial para mitigar os efeitos da degradação ambiental decorrentes de descartes inapropriados. Para isso são propostas ações por parte de empresas e de iniciativas voluntárias em negociações de títulos financeiros de compensação das externalidades, os quais foram denominados de créditos de internalização de custos privados (CICPs). Considera-se que o desenvolvimento com sustentabilidade é um processo que envolve negociações entre empresas, governos e sociedade civil, pois as políticas e metas não devem ser apenas economicamente viáveis, mas socialmente justas, ambientalmente corretas e culturalmente compartilhadas.

Imagem de preço de produto: proposição de um modelo conceitual

Dentre as várias competências das organizações, a gestão de preço assume um papel importante nas decisões estratégicas, na rentabilidade e na geração de renda. Em face dessa relevância, propõe-se um modelo conceitual visando à mensuração da imagem de preço de produto, do qual resultou a proposição de 19 hipóteses de pesquisa. A imagem de preço pode ser definida como uma variável latente e multidimensional. A partir de revisão, refinamento e integração de conceitos da literatura, identificaram-se sete dimensões que podem compor melhor a imagem de preço de produto: funcional, emocional positiva, emocional negativa, simbólica, justiça, axiomática e social. Essas sete dimensões auxiliam a entender melhor como pode ser configurada a imagem de preço, pois as múltiplas dimensões explicam melhor as escolhas do consumidor do que simplesmente o item valor para o dinheiro. Verificou-se, ainda, que essas dimensões da imagem do preço estão relacionadas entre si, e o envolvimento do consumidor modera a relação entre as dimensões da imagem e o valor percebido do produto. Dentre as contribuições deste artigo destacam-se: em primeiro lugar, a identificação da configuração da imagem de preço a partir do entendimento das principais dimensões que a formam; em segundo lugar, a proposição de um modelo teórico integrativo que serve de base para a mensuração da imagem de preço de produto.

Teste de um modelo teórico sobre o valor percebido do preço de um produto

No estudo relatado neste artigo, o objetivo foi testar um modelo teórico proposto por De Toni e Mazzon visando à mensuração do valor percebido do preço de um produto ou serviço. Com base em um framework conceitual, avaliou-se o impacto das dimensões antecedentes funcional, emocional positiva e negativa, de justiça, axiomática, simbólica e social sobre o valor percebido do preço e consequente intenção de compra. Para tanto, propuseram-se escalas para mensuração desses construtos, tendo-se efetuado a purificação dessas escalas com base em testes e análises estatísticas aplicadas a dois estudos piloto. Em seguida foram analisados indicadores da aplicação de análise fatorial confirmatória, com o propósito de aferir a confiabilidade e a validade das escalas propostas, tomando-se por base uma amostra de 337 casos válidos. Pôde-se verificar, tanto em relação aos indicadores de ajuste do modelo teórico quanto no teste das hipóteses propostas, que os resultados obtidos se mostraram válidos e confiáveis para a situação analisada. Como contribuição teórica do estudo, apresentam-se a operacionalização do framework integrativo proposto e as respectivas escalas com a medida do impacto relativo que cada construto tem no valor percebido do preço e na intenção de compra de um bem ou serviço.

Opção de troca de produto na indústria de fertilizantes

RESUMOFertilizantes são importantes para a produção agrícola mundial devido à melhoria de produtividade que proporcionam. Neste artigo, utiliza-se a teoria de opções reais para avaliar a opção de troca de produto final, amônia ou ureia, em uma fábrica de fertilizantes nitrogenados. O método de simulação Monte Carlo foi utilizado para definir o valor da opção de troca na fábrica de fertilizantes, considerando as incertezas nos preços do gás natural (principal matéria-prima), amônia e ureia, assumindo que esses seguissem um movimento de reversão à média. Nos resultados, aponta-se que essa opção é relevante na análise de projetos de fábricas de fertilizantes, podendo ser fundamental, em muitos casos, sua consideração para a viabilidade do projeto.

Design de biblioteca virtual centrado no usuário: a abordagem do Sense-Making para estudos de necessidades e procedimentos de busca e uso da informação

Analisa a abordagem do Sense-Making na busca e uso da informação.

Revistas de arquitetura, urbanismo, paisagismo e design: a divergência de perspectivas

Trata de estabelecer as características atuais de revistas de arquitetura, urbanismo, paisagismo e design publicados no Brasil para um possível enquadramento como periódicos científicos ou técnicos. Comenta uma metodologia corrente de avaliação de publicações científicas de outras áreas de conhecimento e contextualiza sua aplicação diante da natureza diversificada da produção científica da área de arquitetura e urbanismo.