Situação do hiperparatireoidismo secundário autônomo no Brasil: dados do censo brasileiro de paratireoidectomia

INTRODUÇÃO: O hiperparatireoidismo secundário (HPS) é uma complicação comum e grave no curso da doença renal crônica (DRC), com impacto direto sobre a morbidade e mortalidade desses pacientes. Apesar dos avanços no tratamento clínico do HPS a falência terapêutica ocorre em parcela significativa dos pacientes. Nesses casos, a paratireoidectomia (PTx) é indicada. OBJETIVO: Este trabalho visa abordar a situação atual no Brasil de pacientes com HPS em hemodiálise com indicação de PTx. MÉTODOS: Estudo observacional, descritivo, com dados obtidos de questionário enviado a 660 centros de diálise (CD). RESULTADOS: Os resultados estão expressos em valores absolutos, médias e desvio padrão; 226 (34%) CD responderam ao questionário, representando 32.264 pacientes em hemodiálise (HD). A prevalência de pacientes com paratormônio (PTH) > 1.000pg/mL foi de 3.463 (10,7%). Em 49 (21,7%) CD não é possível encaminhar os pacientes para PTx. Cerca de 40% dos serviços que realizam PTx são ligados a centros universitários. Em 74 (33%) CD o tempo de espera para que um paciente seja operado é superior a 6 meses. Foram contabilizados 68 serviços que realizam PTx. Os principais problemas relacionados para a realização de PTx foram: dificuldades com a realização dos exames pré-operatórios, escassez de cirurgiões de cabeça e pescoço, e longa fila de espera. CONCLUSÕES: a prevalência de HPS grave é elevada em nosso meio. Uma parcela significativa de pacientes não tem acesso ao tratamento cirúrgico. Uma melhor organização das políticas de saúde pública, além de um maior entrosamento entre nefrologistas e cirurgiões de cabeça e pescoço, em torno dessa questão, são necessários para a mudança dessa realidade.

O contexto do transplante renal no Brasil e sua disparidade geográfica

O Sistema Nacional de Transplantes (SNT) Brasileiro coordena e regulamenta o, provavelmente, maior programa de transplantes públicos do mundo. Desde o seu estabelecimento, em 1997, o número de transplantes renais aumentou de 920 (5,8 pmp), em 1988, para 4.630 (24,1 pmp), em 2010. Esse crescimento foi primariamente devido ao aumento no número de doadores efetivos (de 1,8 pmp em 1998 para 9,3 pmp em 2010), com aumento correspondente no número de rins transplantados de doadores falecidos (3,8 pmp em 1999 versus 9,9 pmp em 2010). O número de rins transplantados com órgãos de doadores vivos não aumentou significativamente, 1.065 (6,7 pmp), em 1998, para 1.641 (8,6 pmp), em 2010, tanto em consequência do melhor desempenho do programa de doadores falecidos, como talvez também devido a mais restrita regulamentação, permitindo apenas doação entre doadores vivos relacionados. De 2000 a 2009, a idade média dos doadores vivos aumentou de 40 para 45 anos, e a dos doadores falecidos, de 33 para 41 anos, com eventos cerebrovasculares sendo responsáveis por 50% dos episódios de óbito atualmente. Existem disparidades geográficas evidentes nos desempenhos entre as 5 regiões nacionais. Enquanto o estado de São Paulo ocupa a primeira posição em doação e captação de órgãos (22,5 pmp), alguns estados da região Norte apresentam pequena ou nenhuma atividade de transplante. Essas disparidades estão diretamente relacionadas à densidade populacional regional, ao produto interno bruto e ao número de médicos com treinamento em transplante. A avaliação inicial de desfechos clínicos robustos não indica diferenças nas sobrevidas do enxerto em comparação com as observadas nos EUA e na Europa. A etnia e o tempo em diálise, mas não o tipo de imunossupressão, apresentam influência decisiva nos desfechos medidos. A regulamentação nacional da pesquisa clínica foi implementada a partir de 1996, permitindo a participação de centros brasileiros em numerosos estudos clínicos nacionais e internacionais para o desenvolvimento de regimes imunossupressores. Acompanhando o desafio de atenuar as disparidades regionais no acesso ao transplante, o sistema pode ser aperfeiçoado pela criação de um registro nacional para receptores de transplante e de doadores vivos de rins e também pela promoção de estudos clínicos e experimentais voltados a melhor compreender a resposta imune relacionada ao transplante em nossa população.

O papel global do transplante renal

O Dia Mundial do Rim, em 8 de março de 2012, oferece uma chance para refletir sobre o sucesso do transplante renal como um tratamento para a doença renal em estágio terminal, que supera os tratamentos de diálise tanto pela qualidade quanto pela quantidade de vida, fornecida por estes, e devido ao custo-benefício. Qualquer coisa que seja tanto mais barata quanto melhor, mas que não seja realmente o tratamento dominante, deve ter outras desvantagens que previnam a substituição do tratamento da diálise pelo transplante. As barreiras para o transplante universal como a terapia para a doença renal em estágio terminal incluem as limitações econômicas, as quais, em alguns países, classificam o transplante, adequadamente, com prioridade inferior do que os fundamentos da saúde pública, tais como água limpa, saneamento e vacinação. Até mesmo em países de alta renda, os desafios técnicos da cirurgia e as consequências da imunossupressão restringem o número de receptores apropriados, mas as principais restrições limitadas das taxas de transplante renal são: a escassez de órgãos doados e a limitada mão de obra médica, cirúrgica e de enfermeiros com os conhecimentos necessários. Esses problemas têm soluções que envolvem um conjunto total dos ambientes social, profissional, governamental e político. O Dia Mundial do Rim é uma chamada para fornecer a terapia de transplante a um milhão de pessoas por ano, as quais têm o direito de se beneficiarem.

Avaliação cardiológica de pacientes portadores de doença renal crônica: quais as lições?

INTRODUÇÃO: Pacientes com doença renal crônica (DRC) apresentam sinergismo entre fatores de risco tradicionais para aterosclerose e emergentes derivados do estado urêmico. OBJETIVO: Traçar o perfil epidemiológico de um grupo de pacientes com DRC submetido à avaliação cardiológica. MÉTODOS: Pacientes sintomáticos - com isquemia em cintilografia miocárdica e/ou disfunção sistólica ao ecodopplercardiograma - com idade maior que 50 anos e diabetes mellitus (DM) como causa da DRC e aqueles com dois ou mais fatores de risco ateroscleróticos realizaram cineangiocoronariografia. Assintomáticos - não diabéticos e sem fatores de risco - foram investigados com ecodopplercardiograma e aqueles com único fator de risco, por meio de ecodopplercardiograma e cintilografia. RESULTADOS: Foram estudados 46 pacientes, 58,7% homens, idade de 50-70 ± 11,7 anos, 91,3% dialíticos. Tempo de hemodiálise: 61,96 ± 55,1 meses. Hipertensão arterial foi causa da DRC em 56,5%. Dos 28 pacientes (60,9%) submetidos à cineangiocoronariografia, 53,6% apresentaram doença arterial coronariana (DAC). Os pacientes foram divididos em três grupos: com DAC (A), sem DAC (B) e não submetidos à cineangiocoronariografia (C). Diferença significativa ocorreu entre os Grupos B e C na frequência de índice tibiobraquial (ITB) anormal (p = 0,026), com ausência de ITB anormal no Grupo C e na média de idade, superior no B (p = 0,045). No Grupo A, 53,3% dos pacientes estavam em avaliação pré-paratireoidectomia (PTX). CONCLUSÃO: Este estudo confirmou a alta frequência de alterações cardiovasculares, inclusive de DAC, nos pacientes portadores de DRC, principalmente naqueles em diálise.

Cálculo de Kt/V em hemodiálise: comparação entre fórmulas

INTRODUÇÃO: A qualidade da diálise oferecida aos pacientes em diálise pode ser mensurada pelo Kt/V, o qual pode ser calculado de diversas maneiras. OBJETIVO: Comparar os resultados de Kt/V obtidos por meio das fórmulas de Lowrie (L) e de Daugirdas (D) com os resultados mensurados pelo monitor de clearence on-line - Online Clearence Monitor (OCM). MÉTODO: Estudo observacional transversal com 59 pacientes em hemodiálise (HD). Os dados foram coletados na mesma sessão de diálise: (ureia pré-diálise e pós-diálise) e o resultado de Kt/V foi obtido pelo OCM da máquina Fresenius 4008S (Fresenius Medical Care AG, Bad Homburg, Alemanha). RESULTADO: Foram analisadas 95 sessões, em que prevaleceu o sexo masculino, 56% (33), com idade média de 57 + 14 anos. A hipertensão arterial com 42% (25), diabetes com 12% (7) e glomerulonefrite com 8% (5) foram as causas mais frequentes da doença renal crônica (DRC). O Kt/V médio obtido pela fórmula de L, de D e pelo OCM foi de 1,31; 1,41 e 1,32, respectivamente. A comparação entre as fórmulas de L e D mostra que há diferença estatística p = 0,008 com a correlação de Pearson de 0,950. Entre D e OCM a diferença também é significativa: p = 0,011 e r = 0,346, provavelmente devido a perda convectiva, avaliada pela equação de D e não observadas por OCM e L. A comparação entre L e OCM não foi significativa p = 0,999 e r = 0,577. CONCLUSÃO: Os dados sugerem que o OCM pode ser utilizado como um norteador para ajuste da dose de diálise em tempo real.

Análise comparativa entre a albumina pré- e pós-dialise como indicadores do risco nutricional e de morbimortalidade em hemodiálise

INTRODUÇÃO: A albumina pré-diálise pode ter sua utilidade questionada na avaliação do estado proteico devido ao efeito dilucional nesse período. OBJETIVOS: Avaliar se a albumina sérica dosada no período pós-diálise (pós-HD) seria um melhor marcador do estado nutricional e do risco de mortalidade, comparada à albumina pré-diálise. MÉTODOS: Investigou-se a correlação entre a albumina pré- e pós-HD e: o índice de massa corpórea (IMC), a adequação da circunferência muscular do braço (CMB) e da prega tricipital (PCT) ao percentil 50 (P50), proteína C-reativa ultrassensível (hs-PCR), o ângulo de fase (PA), o PNA (equivalente proteico do aparecimento de nitrogênio), o índice de adequação da diálise (Kt/V) e o estado de hidratação (correlação de Pearson). A concordância no diagnóstico do estado nutricional segundo a albumina pré- e pós-HD e o PA foi testada pelo coeficiente Kappa (K) (Bland-Altman). RESULTADOS: Foram incluídos 58 pacientes em hemodiálise (HD) (30 do sexo feminino, com idade média de 49 anos). O IMC, o PA e a hs-PCR apresentaram correlação significativa com a albumina pré- e pós-HD, enquanto a adequação da CMB ao P50 e o PNA o fizeram apenas com a albumina pós-HD. A concordância no diagnóstico de desnutrição, segundo o PA < 5 e albumina pré- e pós-HD < 3,2 g/dL foi regular (K = 0,432). Quando o ponto de corte da albumina para desnutrição foi de 3,7 g/dL (desnutrição leve ou risco de desnutrição), os diagnósticos foram concordantes somente no período pós-HD (K = 0,544). CONCLUSÃO: A albumina pós-diálise parece ser um melhor marcador do estado nutricional e de risco de mortalidade nos casos de desnutrição leve ou risco de desnutrição e nas situações de médio a baixo risco de mortalidade. O estado de hiper-hidratação pré-diálise pode representar um fator de confusão na interpretação clínica da albumina.

Efeito do transplante renal na morfologia e função cardíaca

O envolvimento cardíaco é muito frequente nos portadores de doença renal crônica em diálise. O transplante renal resulta em redução da morbidade e mortalidade em relação aos pacientes em diálise. O objetivo desta revisão foi abordar o efeito do transplante renal na estrutura e função cardíaca avaliada pela ecodopplercardiografia. Desde a década de 1980, os estudos já demonstravam tendência à melhora nos parâmetros cardíacos após o transplante renal. Com a melhora dos métodos de imagens ao ecodopplercardiograma, os estudos, apesar de alguns resultados conflitantes, demonstravam melhora na função sistólica e diastólica e redução da massa ventricular esquerda, principalmente nos primeiros dois anos após o transplante renal com estabilização dos parâmetros nos anos subsequentes. De forma geral, o corpo das evidências tem demonstrado impacto importante do transplante renal na hipertrofia ventricular esquerda, função sistólica e diastólica, porém os resultados não são uniformes.

Prevalência de diabetes mellitus em pacientes renais crônicos sob hemodiálise em Porto Alegre, Brasil

INTRODUÇÃO: A causa mais frequente de insuficiência renal crônica (IRC) nos pacientes iniciando tratamento dialítico nos países desenvolvidos é o diabetes mellitus (DM), com índices crescentes e que hoje se aproximam de 50%. No Brasil, os dados disponíveis indicam que essa prevalência é inferior, em torno de 27%, embora venha aumentando. OBJETIVOS: Estimar a prevalência de DM na população adulta de pacientes em tratamento hemodialítico por IRC em Porto Alegre, Brasil. MÉTODOS: Estudo transversal descritivo, quantitativo e analítico, com inquérito sobre a prevalência de DM entre os 1.288 pacientes em tratamento por hemodiálise (HD) crônica nas 15 clínicas do município nos meses de junho e julho de 2009. Resultados: 488 pacientes diabéticos foram identificados, uma prevalência de 37,9%, variando de 21 - 75% nas diferentes clínicas da cidade. CONCLUSÕES: A prevalência de DM entre pacientes em HD crônica em Porto Alegre é muito superior ao que tem sido atribuído como causa de IRC no país, o que indica a possibilidade de que essa etiologia de IRC possa estar sendo subestimada.

Efeitos do exercício aeróbio durante a hemodiálise em pacientes com doença renal crônica: uma revisão da literatura

INTRODUÇÃO: Pacientes com doença renal crônica (DRC) têm capacidade física e funcional reduzida quando comparados à população geral. O tratamento hemodialítico torna as atividades desses pacientes restritas, favorecendo o estilo de vida sedentário e a limitação funcional. Pacientes em hemodiálise (HD) são menos ativos, apresentam baixa tolerância ao exercício e alto descondicionamento físico. Em virtude dessas alterações, têm sido propostos programas de exercício físico que visam não somente ao tratamento dos sinais clínicos da doença, mas de suas repercussões na função e na qualidade de vida. OBJETIVOS: Realizar uma revisão da literatura sobre os efeitos do exercício físico em pacientes portadores de DRC submetidos a programas de exercício aeróbio em cicloergômetro para membros inferiores durante a HD. MÉTODOS: Foram realizadas consultas às bases de dados Medline, PubMed, Scielo, Embase e ScienceDirect. RESULTADOS: Analisaram-se 14 estudos experimentais randomizados controlados, considerando o período de realização da intervenção na HD, a intensidade e a frequência do exercício, a duração da intervenção e os principais resultados. CONCLUSÃO: Os estudos demonstraram que exercícios aeróbios realizados durante a HD promovem a melhora da capacidade aeróbia e o condicionamento físico, além de redução da fadiga e ansiedade, melhora da capilarização muscular e pressão arterial de repouso, aumento no tempo de duração dos exercícios e melhora na depuração da ureia.

Aspectos nutricionais e epidemiológicos de pacientes com doença renal crônica submetidos a tratamento hemodialítico no Brasil, 2010

INTRODUÇÃO: O Comitê de Nutrição da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN) realizou, em 2010, o primeiro Censo Brasileiro de Nutrição em pacientes em Hemodiálise. Dados multicêntricos contribuem para o desenvolvimento de condutas clínicas e intervenção nutricional. OBJETIVO: Descrever aspectos nutricionais e epidemiológicos de pacientes em hemodiálise. MÉTODO: Estudo transversal em 36 clínicas de diálise, 2.622 participantes selecionados aleatoriamente. Foram coletados: registros sociodemográficos, clínicos, bioquímicos e antropométricos. RESULTADOS: Dos pacientes, 60,45% era da região Sudeste, 13,53% Nordeste, 12,81% Sul, 10,33% Centro-Oeste e 2,86% Norte. Cerca de 58% eram homens e 63,1% tinham menos de 60 anos. Casados ou em união estável, 58,5% deles. Aproximadamente 80% dependia do Sistema Único de Saúde. O tabagismo apresentou diferença entre sexo e idade. As etiologias presuntivas foram nefroesclerose hipertensiva 26,4%, nefropatia diabética 24,6%, causas desconhecidas/não diagnosticadas 19,9%, glomerulopatias 13,6% e outros 11,2%. A hipertensão arterial e o Diabetes Mellitus acometiam aproximadamente 30% dos pacientes, principalmente aqueles acima de 60 anos. O Índice de Massa Corporal não diferiu entre sexos, embora tenha diferido entre grupos etários e quando utilizados critérios de avaliação distintos. A média de circunferência da cintura de homens e mulheres foi, respectivamente, 90,5 cm e 88,0 cm. O perfil lipídico não diferiu entre às faixas etárias, porém, houve diferenças entre sexos. Os valores de albumina estiveram menores nas mulheres e em pacientes com idade superior a 60 anos. CONCLUSÃO: O estudo caracterizou os pacientes em hemodiálise no Brasil em 2010, podendo subsidiar novos estudos para acompanhamento de transições nutricionais e epidemiológicas da população.

Efeito de diferentes níveis de glicose no dialisato sobre o risco de hipoglicemia durante hemodiálise em pacientes diabéticos

INTRODUÇÃO: Hipoglicemia pode ocorrer durante hemodiálise em pacientes diabéticos renais crônicos quando se utiliza dialisato sem glicose. Com soluções de diálise contendo glicose a 90 mg/dL ou mais, isto pode ser prevenido, mas esses pacientes diabéticos podem apresentar glicemias intradialíticas muito elevadas. OBJETIVO: Nosso estudo testou um dialisato com taxas mais reduzidas de glicose tentando prevenir tanto hipo como hiperglicemia nesses pacientes. MÉTODOS: Vinte indivíduos diabéticos de nossa unidade de hemodiálise foram submetidos a três sessões com soluções de diálise com diferentes concentrações de glicose - 55 mg/dL (Fase 55) e 90 mg/dL (Fase 90) - e uma solução sem glicose (Fase ZERO). Glicemias foram medidas em cinco momentos durante cada sessão - antes e aos 30, 60, 150 e 240 min. Resultados inferiores a 70 mg/dL foram considerados como hipoglicemia. RESULTADOS: Três pacientes apresentaram seis episódios de hipoglicemia na Fase 55, mas nenhum paciente apresentou qualquer episódio na Fase 90. Na Fase ZERO, cinco pacientes apresentaram sete episódios. CONCLUSÃO: O dialisato com baixo teor de glicose (55 mg/dL) não preveniu episódios de hipoglicemia durante hemodiálise em pacientes diabéticos, um achado similar ao obtido quando se utilizou solução de diálise sem glicose. O uso de dialisato com glicose a 90 mg/dL não produziu glicemias intradialíticas mais elevadas do que as outras soluções de diálise.

Early initiation of dialysis: mortality and renal function recovery in acute kidney injury patients

INTRODUCTION: The decision of when to start dialysis in Acute Kidney Injury (AKI) patients with overt uremia is strongly established, however, when blood urea nitrogen (BUN) levels is < 100 mg/dL the timing of initiation of dialysis remains uncertain. Purpose: The aim of this study was to assess mortality and renal function recovery AKI patients started on dialysis at different BUN levels. METHODS: This was a retrospective study performed at Medical School Hospital, São Paulo, Brazil, enrolling 86 patients underwent to dialysis. RESULTS: Dialysis was started when BUN < 75 mg/dl in 23 patients (Group I) and BUN > 75 mg/dl in 63 patients (Group II). Hypervolemia and mortality were higher in Group I than in Group II (65.2% vs. 14.3% - p < 0.05, 39.1% vs. 68.9%- p < 0.05, respectively). Among survivors, the rate of renal function recovery was higher in Group I (71.4% and 36.8%, respectively - p < 0.05). Multivariate analysis showed that sepsis, age > 60 years, peritoneal dialysis and BUN > 75 mg/dl at dialysis initiation were independently related with mortality. CONCLUSIONS: Lower mortality and higher renal function recovery rates were associated with early dialysis initiated at lower BUN leves in AKI patients.

Maior nível de atividade física associa-se a melhor função cognitiva em renais crônicos em hemodiálise

INTRODUÇÃO: Pacientes com doença renal crônica (DRC) apresentam menor tolerância ao exercício e baixa capacidade funcional, o que os torna, via de regra, sedentários. Outra alteração importante encontrada na DRC é a disfunção cognitiva. O sedentarismo tem sido associado à disfunção cognitiva na população geral, porém, poucos estudos avaliaram essa associação na DRC. OBJETIVOS: Verificar associação entre o nível de atividade física e a função cognitiva de pacientes com DRC que realizam hemodiálise (HD). MÉTODOS: Foram avaliados 102 pacientes que realizam HD. Os participantes responderam o Questionário Internacional de Atividade Física, que avalia o nível de atividade física e o Mini Exame do Estado Mental, utilizado para o rastreamento cognitivo. Os pacientes foram divididos em três grupos conforme a classificação do nível de atividade física (GI: ativos/GII: irregularmente ativos/GIII: sedentários). Foi aplicada análise de regressão logística adotando-se como variável desfecho a presença de disfunção cognitiva e preservando como variáveis independentes aquelas com probabilidade estatística de diferença entre os grupos inferior a 0,1. Foi considerado estatisticamente significante o valor de p inferior a 0,05. RESULTADOS: Os grupos foram semelhantes quanto à idade, tempo de HD, escolaridade e tabagismo. Apresentaram diferença estatisticamente significante quanto à raça, índice de massa corporal, presença de diabetes mellitus, doença de base e grau de déficit cognitivo. Quanto aos dados laboratoriais, os grupos diferiram quanto à creatinina, glicemia, hemoglobina e hematócrito. Houve associação entre o nível de atividade física e função cognitiva, mesmo ajustando-se para as variáveis de confusão. CONCLUSÃO: O maior nível de atividade física associou-se a melhor função cognitiva em renais crônicos em HD, independentemente das variáveis de confusão avaliadas.

Efeito do exercício resistido intradialítico em pacientes renais crônicos em hemodiálise

INTRODUÇÃO: Pacientes com doença renal crônica (DRC) quando submetidos ao exercício resistido (ER) apresentam substancial melhorias de muitas funções, em especial os relacionados ao sistema cardiovascular, respiratório, muscular e na qualidade de vida (QV). Não existem avaliações do impacto de exercício simples e factíveis em pacientes com DRC associada ao Diabetes Mellitus (DM) durante o período intradialítico. OBJETIVO: Estudar o papel do exercício resistido no tratamento e na qualidade de vida em pacientes submetidos à hemodiálise crônica (HD). Assim, submetemos pacientes com DRC e DM ao ER durante a hemodiálise. MÉTODOS: Quinze pacientes em cada grupo: 1: DM com DRC submetidos ao ER; 2: DM com DRC sedentários; 3: DRC e ER e, 4: DRC sedentários. Avaliações durante oito semanas, com ER três vezes na semana. Avaliação laboratorial, teste de força muscular (FM) e QV (SF-36). RESULTADOS: O ER induziu melhoria na glicemia e na FM com discretas, mas significantes alterações na uréia e, K (p < 0,0001). Foi de impacto a melhoria na avaliação dos parâmetros de QV (p < 0,001) com o ER, como a Capacidade Funcional, o Aspecto Físico, redução das Dores (de uma maneira geral), Saúde Geral, Vitalidade, a Função Social, Estado Emocional e na Saúde Mental. Conclusão: O programa de ER (simples e factível) no período intradialítico alterou parâmetros clínicos, na FM e uma significante melhoria na avaliação da QV. O impacto na QV foi importante para o paciente, inclusive envolvendo melhoria em nível familiar e de relacionamento social quando submetidos ao ER.

Injúria Renal Aguda no paciente politraumatizado

A Injúria Renal Aguda (IRA) no contexto do paciente politraumatizado ocorre, na maioria das vezes, por uma conjuntura de fatores que passam por eventos correlacionados à ressuscitação volêmica inicial, ao grau de resposta inflamatória sistêmica associada ao trauma, ao uso de contraste iodado para procedimentos diagnósticos, à rabdomiólise e à síndrome compartimental abdominal. Atualmente, passamos por uma fase de uniformização dos critérios diagnósticos da IRA com o Acute Kidney Injury Network (AKIN), sendo a referência mais aceita. Consequentemente, o estudo da IRA no politraumatismo também passa por uma fase de reformulação. Esta revisão da literatura médica visa trazer dados epidemiológicos, fisiológicos e de implicação clínica para o manuseio destes pacientes, bem como expor os riscos do uso indiscriminado de expansores volêmicos e particularidades sobre a instituição de terapia renal substitutiva em indivíduos sob risco de hipertensão intracraniana.