Estudos de associação entre transtorno obsessivo-compulsivo e genes candidatos: uma revisão

OBJETIVO: Nos últimos anos, o papel dos genes dos sistemas serotoninérgicos e dopaminérgicos tem sido sistematicamente investigado em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), uma vez que esses neurotransmissores apresentam uma provável implicação na fisiopatologia do TOC. Este artigo objetiva revisar os principais resultados de estudos de associação entre genes candidatos e TOC. MÉTODOS: Revisão da literatura na base de dados Medline até agosto de 2006, utilizando as palavras-chave obsessive-compulsive disorder (OCD) e/ou gene(s), polymorphism(s), genetics. RESULTADOS: Inúmeros estudos têm apresentado resultados negativos ao compararem pacientes com TOC e controles, entretanto resultados positivos têm sido observados em pacientes com TOC com características clínicas particulares (sexo, idade de início, dimensão ou gravidade dos sintomas obsessivos ou compulsivos e presença de tiques). CONCLUSÃO: Para garantir a continuidade do avanço de estudos genéticos, é necessária a identificação de subgrupos homogêneos de pacientes com TOC. Diante desses grupos, será possível delinear endofenótipos confiáveis que permitam explorar de forma mais específica a contribuição dos diferentes genes na patogênese da doença.

Estudo comparativo do nível de qualidade de vida entre sujeitos acondroplásicos e não-acondroplásicos

A acondroplasia é caracterizada como um distúrbio genético autossômico dominante que afeta a ossificação endocondral, constituindo uma das causas de nanismo. Entre as características está presente principalmente a baixa estatura e desproporção tronco/membros. Diante disso, o acondroplásico poderá se mostrar inferiorizado e insatisfeito com sua aparência física, influenciando, juntamente a outros fatores, na qualidade de vida (QV) dessa população. OBJETIVO: Comparar o nível de QV entre sujeitos acondroplásicos e não-acondroplásicos. MÉTODO: Foram avaliados 21 indivíduos acondroplásicos, sendo nove homens e 13 mulheres, pareados por idade e gênero, a 21 não-acondroplásicos. O nível de QV foi estimado por meio do questionário WHOQOL-BREF. RESULTADOS: Na comparação entre sujeitos acondroplásicos e não acondroplásicos do gênero feminino constatou-se que no domínio físico as mulheres acondroplásicas apresentaram escore médio significativamente menor, enquanto na comparação entre os gêneros, o grupo de mulheres acondroplásicas apresentou escore médio significativamente menor que os homens acondroplásicos no domínio psicológico. CONCLUSÃO: No presente estudo, a QV não apresentou diferença entre os grupos, entretanto, nos domínios físico e psicológico, as mulheres acondroplásicas demonstraram menor satisfação com sua condição.

Comportamento da pressão arterial em filhos de normotensos e filhos de hipertensos submetidos a estímulos pressóricos

OBJETIVO: Comparar a pressão arterial (PA) basal e as respostas a estímulos pressóricos de filhos de normotensos e filhos de hipertensos. MÉTODOS: Foram examinados 32 adolescentes, do sexo masculino, brancos, na faixa etária entre 13 e 18 anos, sendo que 16 eram filhos de hipertensos e 16 filhos de normotensos. Para cada indivíduo foi aferida a PA basal seguida da aplicação de três testes pressóricos: teste do exercício isométrico com o handgrip, teste pressor ao frio e teste do exercício aritmético mental. Para a aferição da PA foi utilizado um dispositivo oscilométrico, digital, previamente calibrado. RESULTADOS: Os filhos de hipertensos exibiram valores basais de PA, tanto sistólica quanto diastólica, maiores que os filhos de normotensos (p<0,10). Quanto aos testes pressóricos, as respostas foram maiores nos filhos de hipertensos, porém, somente a resposta da PA diastólica ao teste do exercício aritmético mental alcançou significância estatística (p<0,10). CONCLUSÃO: Os resultados obtidos indicam a necessidade de atenção especial às crianças e adolescentes com antecedentes familiares de hipertensão.

Distrofia miotônica e cardiopatia: comportamento dos eventos arrítmicos e dos distúrbios da condução

OBJETIVO: Estudar a prevalência e a evolução natural dos eventos arrítmicos e distúrbios da condução, correlacionar o defeito genético com achados cardiovasculares, avaliar a mortalidade cardíaca, freqüência e fatores preditivos de morte súbita, correlacionar a gravidade do envolvimento neuromuscular e cardíaco e definir o papel do estudo eletrofisiológico (EEF), na distrofia miotônica. MÉTODOS: Realizados periodicamente avaliação clínica e exames complementares, exame genético, eletrocardiograma, ecocardiograma e Holter (exceto exame genético) em 83 pacientes consecutivos com tempo médio de seguimento de 42±30,63 meses, sendo o estudo eletrofisiológico realizado em 59 casos. RESULTADOS: Taquiarritmia atrial foi observada em 10 (12%) pacientes, taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) em 14 (17%), bloqueio átrio-ventricular (BAV) 1º grau em 24 (29%), bloqueio de ramo esquerdo (BRE) em 19 (23%), bloqueio de ramo direito (BRD) em 13 (16%). Sintomas, aumento do intervalo PR, alargamento do QRS, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <60% e idade foram preditivos de óbito. Ocorreram 9 mortes (4 súbitas; 2 insuficiência cardíaca; 3 outras). EEF: HV>70ms em 34% e >100ms em 11% (pós-procainamida). CONCLUSÃO: A prevalência dos eventos arrítmicos e distúrbios da condução foi de 50% a 80% após 6 anos, não se correlacionando ao defeito genético, sendo o flutter atrial, a arritmia sustentada mais freqüente. O envolvimento cardíaco aumentou com a piora da doença neuromuscular, mas essa progressão foi mais rápida que a neuromuscular. A mortalidade total foi baixa (11%) e morte súbita ocorreu em metade dos casos. EEF identificou grupo de risco para implante de marcapasso.

Pesquisa de marcadores para os genes da cadeia pesada da beta-miosina cardíaca e da proteína C de ligação à miosina em familiares de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica

OBJETIVO: Estudar os marcadores moleculares para os genes da cadeia pesada da beta-miosina cardíaca e da proteína-C de ligação à miosina em familiares de portadores de cardiomiopatia hipertrófica. MÉTODOS: Foram estudadas 12 famílias que realizaram anamnese, exame físico, eletrocardiograma, ecocardiograma e coleta de sangue para o estudo genético através da reação em cadeia da polimerasse. RESULTADOS: Dos 227 familiares 25% eram acometidos, sendo 51% do sexo masculino com idade média de 35±19 (2 a 95) anos. A análise genética mostrou ligação com o gene da b-miosina cardíaca em uma família e, em outra, ligação com o gene da proteína C de ligação à miosina. Em cinco famílias foram excluídas ligações com os dois genes; em duas, a ligação com o gene da proteína C de ligação à miosina, porém para o gene da b-miosina os resultados foram inconclusivos; em duas famílias os resultados foram inconclusivos para os dois genes e em uma foi excluída ligação para o gene da b-miosina mas ficou inconclusivo para o gene da proteína C de ligação à miosina. CONCLUSÃO: Em nosso meio, talvez predominem outros genes que não aqueles descritos na literatura, ou que existam outras diferenças genéticas relacionadas com a origem de nossa população e/ou fatores ambientais.

Associação entre doença periodontal e síndrome coronariana aguda

OBJETIVO: Analisar a relação entre a DP e SCA e verificar a associação entre a DP e periodontite em pacientes com SCA. MÉTODOS: Foram incluídos 58 pacientes com diagnóstico de SCA e 57 controles, sem história de doença arterial coronariana (DAC). Variáveis: hipertensão arterial, diabete, dislipidemia, obesidade, história de DAC, tabagismo e polimorfismo genético do gene da interleucina-1beta. RESULTADOS: Fizeram parte do estudo 115 indivíduos. No grupo SCA, 58 pacientes foram avaliados, sendo 32 (55,2%) do sexo masculino e 26 (44,8%) do sexo feminino. No grupo controle, 57 indivíduos, sendo 32 (56,1%) do sexo masculino e 25 (43,9%) do sexo feminino. Verificou-se DP em 26 (44,8%) pacientes com SCA e em 15 (26,6%) pacientes do grupo controle (beta2 = 4,43, p = 0,04). Análise pela regressão logística, para a associação entre DP e SCA, demonstrou RC de 1,8 (IC 95%: 1,0-5,0); p = 0,24. A associação de periodontite com SCA apresentou RC: 4,5 (IC 95%: 1,3-15,6); p = 0,019. CONCLUSÃO: Não observamos associação independente entre a DP e SCA. Houve associação independente entre periodontite e SCA.

Influência da gestação na evolução clínica materno-fetal de portadoras de cardiomiopatia hipertrófica

OBJETIVOS: Estudar a evolução clínica de gestantes com CMH, a influência da gestação sobre o curso natural da CMH e a freqüência da doença nos filhos dessas mulheres no início da infância. MÉTODOS: Foi realizado um estudo prospectivo em 35 portadoras de CMH com a mesma idade e classe funcional (CF). Vinte e três estavam grávidas (grupo G), e 12 pacientes que não estavam grávidas serviram como controle (grupo NG). Foram realizadas avaliações clínicas mensais, bem como eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico Os desfechos para os filhos foram taxas de natimortalidade e prematuridade e investigação de CMH durante a infância. RESULTADOS: Não houve mortes em nenhum dos dois grupos. A ocorrência de arritmias cardíacas foi significantemente maior (p< 0,05) no grupo NG (33,3% vs. 13,4%), e não foram observadas diferenças nos índices de insuficiência cardíaca (30,3% vs. 16,6%) ou acidente vascular cerebral isquêmico (4,3% vs. 8,3%) entre os grupos (p > 0,05). No grupo NG, a necessidade de hospitalização para tratamento de complicações cardíacas foi mais freqüente (p = 0,05) em pacientes com história familiar de CMH (71,4% vs. 25,0%). Doze pacientes (52%) foram submetidas à cesariana por razões obstétricas, sete bebês (30,4%) nasceram prematuramente e um bebê (4,3%) teve morte neonatal. Uma criança teve diagnóstico clínico de CMH, e seu estudo genético identificou mutação no gene da cadeia pesada da b-miosina, situado no cromossomo 14. CONCLUSÃO: Insuficiência cardíaca é uma complicação freqüente em portadoras de CMH durante a gravidez, principalmente em pacientes com antecedentes familiares da doença, mas não altera o curso natural da CMH. Em uma criança, o exame clínico identificou HMC no início da infância.

Avaliação diagnóstica da cardiomiopatia hipertrófica em fase clínica e pré-clínica

A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença de origem genética e caráter familiar, causada por mutações em genes codificantes de proteínas do sarcômero. Determina hipertrofia ventricular esquerda de grau variável, geralmente difusa, com predominante acometimento do septo interventricular. A ocorrência de formas assintomáticas com hipertrofia segmentar, de grau leve ou ausente, dificulta o diagnóstico e o rastreamento de formas familiares. A penetrância elevada costuma ser incompleta, o que faz com que 20% a 30% dos adultos carreadores de mutações gênicas não expressem o fenótipo. A suscetibilidade à morte súbita e a possibilidade de expressão tardia tornam relevante o diagnóstico em fase pré-clínica. A investigação por meio do ecocardiograma Doppler e da ressonância magnética adicionada à análise detalhada do eletrocardiograma pode contribuir nesse processo. O diagnóstico genético-molecular identifica mutações em 60% a 80% dos casos. A complexidade, a demora e o elevado custo, aliados à insuficiente avaliação das relações genótipo/fenótipo restringem sua aplicação de rotina. O aprimoramento dos métodos de imagem e a introdução de técnicas moleculares mais simplificadas devem favorecer o diagnóstico clínico e pré-clínico da cardiomiopatia hipertrófica e possibilitar a futura introdução de medidas terapêuticas que possam impedir ou retardar o desenvolvimento da doença.

Homocisteína e polimorfismos dos genes MTHFR e VEGF: impacto na doença arterial coronariana

FUNDAMENTO: Polimorfismos em genes relacionados ao desenvolvimento da aterosclerose, angiogênese e metabolismo da homocisteína (Hcy) podem ser fatores de risco para a doença arterial coronariana (DAC). OBJETIVO: Avaliar o efeito dos polimorfismos VEGF C-2578A e MTHFR C677T na DAC e a associação desses polimorfismos com a gravidade e a extensão das lesões ateroscleróticas e concentrações de Hcy. MÉTODOS: 244 indivíduos foram avaliados através de angiografia coronariana e incluídos no estudo (145 com DAC e 99 indivíduos-controle). Os polimorfismos VEGF C-2578A e MTHFR C677T foram investigados através das técnicas de PCR-SSCP e PCR-RFLP, respectivamente. Os níveis de homocisteína plasmática foram mensurados através de cromatografia líquida/espectrometria de massa seqüencial (CL/EMS). RESULTADOS: Não houve diferença significante em relação à distribuição de alelos e genótipos entre os grupos, para ambos os polimorfismos. A análise univariada mostrou uma freqüência maior do genótipo VEGF -2578AA no grupo com doença em três vasos (p=0,044). Além disso, o genótipo VEGF -2578CA foi observado mais freqüentemente entre indivíduos com <95% de estenose (p=0,010). Após ajuste para outros fatores de risco para DAC em um modelo multivariado, observou-se que o polimorfismo VEGF C-2578A não era um correlato independente da DAC (p=0,688). O polimorfismo MTHFR não mostrou qualquer relação com a extensão e/ou gravidade da DAC. O polimorfismo MTHFR C677T não mostrou uma associação direta com hiperhomocisteinemia ou aumento das concentrações médias de Hcy no plasma. CONCLUSÃO: Embora haja uma aparente associação entre o polimorfismo VEGF C-2578A e o desenvolvimento de aterosclerose coronariana, essa associação não é independente dos fatores de risco cardiovasculares convencionais.

Deleção 22q11.2 em pacientes com defeito cardíaco conotruncal e fenótipo da síndrome da deleção 22q11.2

FUNDAMENTO: A síndrome da deleção 22q11.2 é a mais freqüente síndrome de microdeleção humana. O fenótipo é altamente variável e caracterizado por defeito cardíaco conotruncal, dismorfias faciais, insuficiência velofaríngea, dificuldade de aprendizagem e retardo mental. OBJETIVO: O objetivo deste trabalho foi investigar a freqüência da deleção 22q11.2 em uma amostra brasileira de indivíduos portadores de cardiopatia conontrucal isolada e do fenótipo da síndrome da deleção 22q11.2. MÉTODOS: Vinte e nove pacientes foram estudados por meio de citogenética clássica, por hibridação in situ fluorescente (FISH) e por técnicas moleculares. RESULTADOS: A análise citogenética por meio de bandamento G revelou cariótipo normal em todos os pacientes, com exceção de um que apresentou cariótipo 47,XX,+idic(22)(q11.2). Com o uso de técnicas moleculares, a deleção foi observada em 25% dos pacientes, todos portadores do fenótipo da síndrome da deleção 22q11.2. Em nenhum dos casos, a deleção foi herdada dos pais. A freqüência da deleção 22q11.2 foi maior no grupo de pacientes portadores do espectro clínico da síndrome da deleção 22q11.2 do que no grupo de pacientes com cardiopatia conotruncal isolada. CONCLUSÃO: A investigação da presença da deleção e sua correlação com os dados clínicos dos pacientes podem auxiliar os pacientes e suas famílias a terem um melhor aconselhamento genético e um seguimento clínico mais adequado.

Gravidade da lesão angiográfica coronariana e polimorfismo da APOE nas síndromes coronarianas agudas

FUNDAMENTO: Existem evidências de associação entre o polimorfismo da apolipoproteína E (APOE) e a doença coronariana, entretanto há controvérsias. OBJETIVO: Avaliar a associação entre o número de vasos coronarianos acometidos por obstrução significativa definida por angiografia, o polimorfismo da APOE e as variáveis clínicas. MÉTODOS: Estudo transversal multicêntrico que envolveu 207 pacientes (138 homens) com síndrome coronariana aguda (SCA) em Niterói (RJ - Brasil), os quais realizaram angiografia coronariana e determinação do genótipo para o polimorfismo APOE *2*3*4, pelo método de Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP). RESULTADOS: A frequência dos alelos APOE *2 foi de 6,8%, *3 foi de 82,5%, e *4 foi de 10,7%. Quanto ao número de vasos lesados, 27% dos pacientes apresentavam obstrução uniarterial, 33,8%, biarterial, e 39,1%, triarterial ou de tronco da coronária esquerda. O grau de lesão multivascular não se relacionou com a presença do alelo *4 (p = 0,78), mas com a idade > 55 anos (p = 0,025), o ex-tabagismo (p = 0,004) e a dislipidemia (p = 0,05) na análise multivariada e com doença arterial coronariana prévia (p = 0,05), diabete (p = 0,038) e síndrome metabólica (p = 0,021) na análise univariada. A prevalência de dislipidemia, diabete e hipertensão arterial sistêmica (HAS) foi elevada em relação a estudos semelhantes, com aumento progressivo da prevalência de HAS (p = 0,59) e de diabete (p = 0,06), de acordo com o número de vasos lesados. CONCLUSÃO: O polimorfismo da APOE não se associou ao número de vasos coronarianos com obstrução significativa em qualquer faixa etária. Por outro lado, a idade > 55 anos, o ex-tabagismo e a dislipidemia associaram-se à lesão multivascular.

Estudo de mutações causadoras de cardiomiopatia hipertrófica em um grupo de pacientes no Espírito Santo, Brasil

FUNDAMENTO: A cardiomiopatia hipertrófica (CH) é a doença cardíaca hereditária mais frequente, causada por mutações nos genes codificadores para proteínas do sarcômero. Embora mais de 430 mutações tenham sido identificadas em vários continentes e países, não há relato de que isso tenha sido estudado no Brasil. OBJETIVO: Conduzir um estudo genético para identificar mutações genéticas que causam a CH em um grupo de pacientes no estado do Espírito Santo, Brasil. MÉTODOS: Usando a técnica SSCP, 12 exons dos três principais genes envolvidos com a CH foram estudados: exons 15, 20, 21, 22 e 23 do gene da cadeia pesada da β-miosina (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 e 24 do gene da proteína C ligada à miosina (MYBPC3) e exons 8 e 9 do gene da troponina T (TNNT2). RESULTADOS: 16 alterações foram encontradas, incluindo duas mutações, uma delas possivelmente patogênica no gene MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) e a outra patogênica já descrita no gene TNNT2 (p.Arg92Trp); 8 variações de seqüência raras e 6 variações de seqüência com frequência alélica maior do que 1% (polimorfismos). CONCLUSÃO: Com esses dados, é possível concluir que a genotipagem dos pacientes é factível em nosso meio. É possível que a variante p.Glu441Lys no exon 16 do gene MYBPC3 seja patogênica, resultando em um fenótipo mais leve do que o encontrado em associação com outras mutações. A variante p.Arg92Trp no exon 9 do gene TNNT2 não resulta em um fenótipo tão homogêneo como descrito anteriormente e pode levar à hipertrofia grave.

Polimorfismo K121Q do gene ENPP1 e cardiopatia isquêmica em pacientes com diabete melito

FUNDAMENTO: O gene ecto-nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP1) é um gene candidato à resistência insulínica. A resistência à insulina é um componente importante da síndrome metabólica e tem sido implicada no desenvolvimento de doença cardíaca isquêmica (DCI). OBJETIVO: Avaliar a associação entre o polimorfismo K121Q do gene ENPP1 e a presença da DCI em pacientes caucasianos com diabete melito (DM) tipo 2. MÉTODOS: Estudo transversal foi realizado em pacientes com DM tipo 2 (n=573; 50,6% homens; idade 59,5±10,4 anos). DCI foi definida pela presença de angina ou infarto agudo do miocárdio pelo questionário cardiovascular da Organização Mundial da Saúde e/ou alterações compatíveis no ECG (código Minnesota) ou cintilografia miocárdica. O polimorfismo K121Q foi genotipado através da técnica de PCR e digestão enzimática. RESULTADOS: DCI esteve presente em 209 (36,5%) pacientes. A frequência dos genótipos KK, KQ e QQ entre os pacientes com DCI foi 60,8%, 34,4% e 4,8%, semelhante à distribuição dos genótipos entre os pacientes sem DCI (64,0%, 32,7% e 3,3%, P = 0,574). Não se observou diferença nas características clínicas ou laboratoriais entre os três genótipos, nem em relação à presença de síndrome metabólica. CONCLUSÃO: Nenhuma associação foi encontrada entre o polimorfismo K121A do gene ENPP1 e a presença de DCI ou características fenotípicas de resistência insulínica.

Os polimorfismos dos receptores adrenérgicos na insuficiência cardíaca: o que a genética explica?

A insuficiência cardíaca (IC) é uma doença complexa, onde diversos mecanismos fisiopatológicos atuam e diferentes polimorfismos genéticos estão envolvidos. O sistema adrenérgico está diretamente relacionado a esta patologia participando da auto-regulação cardiovascular, tendo papel crucial na deteriorização da função cardíaca. Os beta-bloqueadores surgiram como um grande avanço da cardiologia no tratamento da IC, no entanto a resposta medicamentosa varia para cada paciente podendo estar relacionado a diversos fatores, entre eles o genético. A determinação pela genética do desenvolvimento da IC, da resposta medicamentosa e prognóstico são questões que serão abrangidas nesta revisão.

O polimorfismo AGT*M235T na disfunção cardíaca de etiologia isquêmica aguda: projeto gisca

FUNDAMENTO: O polimorfismo AGT*M235T tem sido associado a elevados níveis séricos de angiotensinogênio (AGT), hipertensão arterial sistêmica e disfunção cardíaca (DC). OBJETIVO: Testar a hipótese de haver associação entre polimorfismo AGT*M235T e o risco de desenvolver disfunção cardíaca (insuficiência cardíaca ou disfunção sistólica ventricular esquerda assintomática) pós-síndrome coronariana aguda (SCA), durante o período de internação hospitalar. MÉTODOS: Foram estudados 363 pacientes (idade média 62 ± 12 anos), sendo 233 (64%) homens e 130 (36%) mulheres, todos da mesma coorte, internados por SCA. Compararam-se dados clínicos e genéticos dos 117 (32,2%) que evoluíram com disfunção cardíaca (grupo caso) com os dos 246 (67,8%), que não desenvolveram tal condição (grupo controle). O polimorfismo AGT*M235T foi determinado por análise de sequenciamento e estava em equilíbrio de Hardy-Weinberg. RESULTADOS: Houve diferença significativa na distribuição dos genótipos nas mulheres, com predomínio do genótipo *235MM no grupo controle (p = 0,001) e do alelo *235T no grupo caso. Em ambos os sexos, nos modelos de regressão logística, o diagnóstico de infarto de parede anterior na admissão foi fator de incremento no risco de DC, enquanto angina instável na admissão, ausência do alelo *235T, glicemia < 100 mg/dl, uso de betabloqueador, creatinina sérica < 1,5 mg/dl, faixa de frequência cardíaca > 60 e < 90 bpm e tabagismo atual foram fatores de redução do risco de DC. CONCLUSÃO: Este estudo sugere que a ausência do alelo *235T do AGT contribui para a redução do risco de disfunção cardíaca pós-síndrome coronariana aguda.