Variable Na(v)1.5 protein expression from the wild-type allele correlates with the penetrance of cardiac conduction disease in the Scn5a(+/-) mouse model

BACKGROUND: Loss-of-function mutations in SCN5A, the gene encoding Na(v)1.5 Na+ channel, are associated with inherited cardiac conduction defects and Brugada syndrome, which both exhibit variable phenotypic penetrance of conduction defects. We investigated the mechanisms of this heterogeneity in a mouse model with heterozygous targeted disruption of Scn5a (Scn5a(+/-) mice) and compared our results to those obtained in patients with loss-of-function mutations in SCN5A. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Based on ECG, 10-week-old Scn5a(+/-) mice were divided into 2 subgroups, one displaying severe ventricular conduction defects (QRS interval>18 ms) and one a mild phenotype (QRS< or = 18 ms; QRS in wild-type littermates: 10-18 ms). Phenotypic difference persisted with aging. At 10 weeks, the Na+ channel blocker ajmaline prolonged QRS interval similarly in both groups of Scn5a(+/-) mice. In contrast, in old mice (>53 weeks), ajmaline effect was larger in the severely affected subgroup. These data matched the clinical observations on patients with SCN5A loss-of-function mutations with either severe or mild conduction defects. Ventricular tachycardia developed in 5/10 old severely affected Scn5a(+/-) mice but not in mildly affected ones. Correspondingly, symptomatic SCN5A-mutated Brugada patients had more severe conduction defects than asymptomatic patients. Old severely affected Scn5a(+/-) mice but not mildly affected ones showed extensive cardiac fibrosis. Mildly affected Scn5a(+/-) mice had similar Na(v)1.5 mRNA but higher Na(v)1.5 protein expression, and moderately larger I(Na) current than severely affected Scn5a(+/-) mice. As a consequence, action potential upstroke velocity was more decreased in severely affected Scn5a(+/-) mice than in mildly affected ones. CONCLUSIONS: Scn5a(+/-) mice show similar phenotypic heterogeneity as SCN5A-mutated patients. In Scn5a(+/-) mice, phenotype severity correlates with wild-type Na(v)1.5 protein expression.

[Autonomic neuropathy in somatization disorders]

AIM: We conducted a study to investigate whether patients with somatization disorder show abnormal values in autonomic testing, especially in the central baroreceptor sensitivity. PATIENTS AND METHODS: Seventy-one patients were included. All had a diagnosis of somatization disorder (ICD-10, F45.0). Psychometric testing was performed by means of validated questionnaires (STAI, STAXI, FPI, GBB, ADS, SOMS, SCL-90-R). Autonomic regulation was analyzed by international standards using frequency spectral calculation by fast Fourier transformation. Thereby 3 different groups were detected: 12 patients with a baroreceptor sensitivity (BRS) of less than 3.0 ms/mm Hg, 20 patients with normal BRS (> 9.0 ms/mm Hg), and an in-between group (n = 39) with intermediate BRS. Controlling for age, a covariance analysis was calculated. RESULTS: The two extreme groups showed no difference in psychometric testing. However, significant differences were discernible in spectral values of mid-frequency-band (p < 0.05) in a covariance analysis with age as covariate. Equally the 24 h blood pressure determination showed significantly higher values for the group with BRS < 3.0 ms/mm Hg (p < 0.05 to 0.001). CONCLUSIONS: In a high percentage (17 %) of patients diagnosed to have somatization disorder autonomic dysregulation becomes apparent and is accompanied by increased blood pressure. Therefore it doesn't seem accurate to overlook concomitant organic lesions in somatization disorders despite patients lacking overtly clinical signs but suffering from various unspecific symptoms.

The RYR2-encoded ryanodine receptor/calcium release channel in patients diagnosed previously with either catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia or genotype negative, exercise-induced long QT syndrome: a comprehensive open reading frame mutational analysis.

OBJECTIVES This study was undertaken to determine the spectrum and prevalence of mutations in the RYR2-encoded cardiac ryanodine receptor in cases with exertional syncope and normal corrected QT interval (QTc). BACKGROUND Mutations in RYR2 cause type 1 catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT1), a cardiac channelopathy with increased propensity for lethal ventricular dysrhythmias. Most RYR2 mutational analyses target 3 canonical domains encoded by <40% of the translated exons. The extent of CPVT1-associated mutations localizing outside of these domains remains unknown as RYR2 has not been examined comprehensively in most patient cohorts. METHODS Mutational analysis of all RYR2 exons was performed using polymerase chain reaction, high-performance liquid chromatography, and deoxyribonucleic acid sequencing on 155 unrelated patients (49% females, 96% Caucasian, age at diagnosis 20 +/- 15 years, mean QTc 428 +/- 29 ms), with either clinical diagnosis of CPVT (n = 110) or an initial diagnosis of exercise-induced long QT syndrome but with QTc <480 ms and a subsequent negative long QT syndrome genetic test (n = 45). RESULTS Sixty-three (34 novel) possible CPVT1-associated mutations, absent in 400 reference alleles, were detected in 73 unrelated patients (47%). Thirteen new mutation-containing exons were identified. Two-thirds of the CPVT1-positive patients had mutations that localized to 1 of 16 exons. CONCLUSIONS Possible CPVT1 mutations in RYR2 were identified in nearly one-half of this cohort; 45 of the 105 translated exons are now known to host possible mutations. Considering that approximately 65% of CPVT1-positive cases would be discovered by selective analysis of 16 exons, a tiered targeting strategy for CPVT genetic testing should be considered.

A genome-wide association study of resistance to HIV infection in highly exposed uninfected individuals with hemophilia A.

Human genetic variation contributes to differences in susceptibility to HIV-1 infection. To search for novel host resistance factors, we performed a genome-wide association study (GWAS) in hemophilia patients highly exposed to potentially contaminated factor VIII infusions. Individuals with hemophilia A and a documented history of factor VIII infusions before the introduction of viral inactivation procedures (1979-1984) were recruited from 36 hemophilia treatment centers (HTCs), and their genome-wide genetic variants were compared with those from matched HIV-infected individuals. Homozygous carriers of known CCR5 resistance mutations were excluded. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) and inferred copy number variants (CNVs) were tested using logistic regression. In addition, we performed a pathway enrichment analysis, a heritability analysis, and a search for epistatic interactions with CCR5 Δ32 heterozygosity. A total of 560 HIV-uninfected cases were recruited: 36 (6.4%) were homozygous for CCR5 Δ32 or m303. After quality control and SNP imputation, we tested 1 081 435 SNPs and 3686 CNVs for association with HIV-1 serostatus in 431 cases and 765 HIV-infected controls. No SNP or CNV reached genome-wide significance. The additional analyses did not reveal any strong genetic effect. Highly exposed, yet uninfected hemophiliacs form an ideal study group to investigate host resistance factors. Using a genome-wide approach, we did not detect any significant associations between SNPs and HIV-1 susceptibility, indicating that common genetic variants of major effect are unlikely to explain the observed resistance phenotype in this population.

Genetic association study of QT interval highlights role for calcium signaling pathways in myocardial repolarization

The QT interval, an electrocardiographic measure reflecting myocardial repolarization, is a heritable trait. QT prolongation is a risk factor for ventricular arrhythmias and sudden cardiac death (SCD) and could indicate the presence of the potentially lethal mendelian long-QT syndrome (LQTS). Using a genome-wide association and replication study in up to 100,000 individuals, we identified 35 common variant loci associated with QT interval that collectively explain ∼8-10% of QT-interval variation and highlight the importance of calcium regulation in myocardial repolarization. Rare variant analysis of 6 new QT interval-associated loci in 298 unrelated probands with LQTS identified coding variants not found in controls but of uncertain causality and therefore requiring validation. Several newly identified loci encode proteins that physically interact with other recognized repolarization proteins. Our integration of common variant association, expression and orthogonal protein-protein interaction screens provides new insights into cardiac electrophysiology and identifies new candidate genes for ventricular arrhythmias, LQTS and SCD.

Wo sind die Schülerinnen? Eine Bild- und Textanalyse zu Geschlechter(un)gerechtigkeit in deutschen Schulbüchern

Kinder- und Schulbücher erreichen eine große Anzahl von Leserinnen und Lesern. Sie dienen nicht nur der Vermittlung von Wissen, sondern transportieren auch gesellschaftliche Werte, Normen und Stereotype über verschiedene soziale Gruppen (z.B. Markom & Weinhäupl, 2007). Vor diesem Hintergrund haben sich seit mehr als 40 Jahren viele Studien der Frage gewidmet, inwiefern Kinder- und Schulbücher zum gesellschaftlichen Konsens von Geschlechter(un)gerechtigkeit beitragen (z.B. Fichera, 1996; Finsterwald & Ziegler, 2007; Lindner & Lukesch, 1994). Die Darstellung von traditionellen Rollenbildern sowie die Unterrepräsentation von weiblichen im Vergleich zu männlichen Charakteren gaben dabei Anlass zur Kritik, weil Kindern dadurch nur eingeschränkte Identifikationsmöglichkeiten zur Verfügung stehen (z.B. Diekman & Murnen, 2004). Seit den ersten Studien zu geschlechtergerechten Darstellungen in Büchern hat sich die gesellschaftliche und soziale Situation von Frauen und Männern und der gesellschaftliche Diskurs über Geschlecht sehr verändert (Wilde & Diekman, 2005). Deshalb stellt sich im vorliegenden Beitrag die Frage, ob diese Veränderungen in neuen, in Deutschland zugelassenen Schulbüchern auch gefunden werden. Mittels Inhaltsanalyse (Mayring, 2003) wurden jeweils neun Schulbücher für die Fächer Deutsch und Mathematik der Klassenstufen eins, drei und fünf, die nach dem Inkrafttreten des Bundesgleichstellungsgesetzes (2001) herausgegeben wurden, analysiert und verglichen. Mittels Zufallsauswahl wurden jeweils 10% der Gesamtanzahl an Seiten eines jeden Buches untersucht. Der Fokus der Analyse lag dabei auf den beiden am meisten kritisierten Aspekten vergangener Studien: (1) den Häufigkeiten der Darstellung von weiblichen und männlichen Charakteren sowie (2) deren Aktivitäten und Rollen. Darüber hinaus schließt die Analyse auch ein in den vergangenen Jahren kaum untersuchtes subtileres Merkmal geschlechter(un)gerechter Darstellungen mit ein: (3) die Verwendung von geschlechter(un)gerechter Sprache (Moser, Hannover, & Becker, 2013). Wie eine Reihe von Studien zeigte, führt die Verwendung von generisch männlichen Personenbezeichnungen dazu, dass sich Rezipierende weniger weibliche Personen vorstellen, als wenn geschlechtergerechte Sprachformen verwendet werden (z.B. Stahlberg, Braun, Irmen, & Sczesny, 2007). Gerade im Schulkontext sollte jedoch die Verwendung von geschlechtergerechter Sprache von besonderer Bedeutung sein, um stereotypische Vorstellungen abzubauen. Die Ergebnisse unserer Studie (Moser & Hannover, 2014) zeigen, dass auch in neuen Mathematikbüchern männliche Charaktere häufiger vertreten sind als weibliche. Für die Deutschbücher fand sich dieses Ergebnis nur für die Darstellung erwachsener Personen. Für beide Schulfächer zeigte sich, dass insgesamt weibliche und männliche Charaktere gleich oft vielen verschiedenen und nicht nur stereotypischen Aktivitäten nachgingen. Anlass zur Kritik geben aber, wie bereits in früheren Studien, die familiären und beruflichen Rollen erwachsener Charaktere. Männer wurden im Vergleich zu Frauen häufiger in beruflichen Tätigkeiten dargestellt, während Frauen im Vergleich zu Männern häufiger in ihrer familiären Rolle als Mutter oder Großmutter dargestellt waren. Geschlechtergerechte Sprache wurde in den Büchern zu beiden Schulfächern angewendet, jedoch wurde die Anwendung nicht konsequent umgesetzt. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass neue Schulbücher im Vergleich zu früheren geschlechtergerechter geworden sind, sie aber nach wie vor auf subtile Weise zur sozialen Konstruktion der Ungleichheit der Geschlechter beitragen. Diekman & Murnen, 2004). Seit den ersten Studien zu geschlechtergerechten Darstellungen in Büchern hat sich die gesellschaftliche und soziale Situation von Frauen und Männern und der gesellschaftliche Diskurs über Geschlecht sehr verändert (Wilde & Diekman, 2005). Deshalb stellt sich im vorliegenden Beitrag die Frage, ob diese Veränderungen in neuen, in Deutschland zugelassenen Schulbüchern auch gefunden werden. Mittels Inhaltsanalyse (Mayring, 2003) wurden jeweils neun Schulbücher für die Fächer Deutsch und Mathematik der Klassenstufen eins, drei und fünf, die nach dem Inkrafttreten des Bundesgleichstellungsgesetzes (2001) herausgegeben wurden, analysiert und verglichen. Mittels Zufallsauswahl wurden jeweils 10% der Gesamtanzahl an Seiten eines jeden Buches untersucht. Der Fokus der Analyse lag dabei auf den beiden am meisten kritisierten Aspekten vergangener Studien: (1) den Häufigkeiten der Darstellung von weiblichen und männlichen Charakteren sowie (2) deren Aktivitäten und Rollen. Darüber hinaus schließt die Analyse auch ein in den vergangenen Jahren kaum untersuchtes subtileres Merkmal geschlechter(un)gerechter Darstellungen mit ein: (3) die Verwendung von geschlechter(un)gerechter Sprache (Moser, Hannover, & Becker, 2013). Wie eine Reihe von Studien zeigte, führt die Verwendung von generisch männlichen Personenbezeichnungen dazu, dass sich Rezipierende weniger weibliche Personen vorstellen, als wenn geschlechtergerechte Sprachformen verwendet werden (z.B. Stahlberg, Braun, Irmen, & Sczesny, 2007). Gerade im Schulkontext sollte jedoch die Verwendung von geschlechtergerechter Sprache von besonderer Bedeutung sein, um stereotypische Vorstellungen abzubauen. Die Ergebnisse unserer Studie (Moser & Hannover, 2014) zeigen, dass auch in neuen Mathematikbüchern männliche Charaktere häufiger vertreten sind als weibliche. Für die Deutschbücher fand sich dieses Ergebnis nur für die Darstellung erwachsener Personen. Für beide Schulfächer zeigte sich, dass insgesamt weibliche und männliche Charaktere gleich oft vielen verschiedenen und nicht nur stereotypischen Aktivitäten nachgingen. Anlass zur Kritik geben aber, wie bereits in früheren Studien, die familiären und beruflichen Rollen erwachsener Charaktere. Männer wurden im Vergleich zu Frauen häufiger in beruflichen Tätigkeiten dargestellt, während Frauen im Vergleich zu Männern häufiger in ihrer familiären Rolle als Mutter oder Großmutter dargestellt waren. Geschlechtergerechte Sprache wurde in den Büchern zu beiden Schulfächern angewendet, jedoch wurde die Anwendung nicht konsequent umgesetzt. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass neue Schulbücher im Vergleich zu früheren geschlechtergerechter geworden sind, sie aber nach wie vor auf subtile Weise zur sozialen Konstruktion der Ungleichheit der Geschlechter beitragen.