Clinical response to chemotherapy in oesophageal adenocarcinoma patients is linked to defects in mitochondria

Chemotherapeutic drugs kill cancer cells, but it is unclear why this happens in responding patients but not in non-responders. Proteomic profiles of patients with oesophageal adenocarcinoma may be helpful in predicting response and selecting more effective treatment strategies. In this study, pretherapeutic oesophageal adenocarcinoma biopsies were analysed for proteomic changes associated with response to chemotherapy by MALDI imaging mass spectrometry. Resulting candidate proteins were identified by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and investigated for functional relevance in vitro. Clinical impact was validated in pretherapeutic biopsies from an independent patient cohort. Studies on the incidence of these defects in other solid tumours were included. We discovered that clinical response to cisplatin correlated with pre-existing defects in the mitochondrial respiratory chain complexes of cancer cells, caused by loss of specific cytochrome c oxidase (COX) subunits. Knockdown of a COX protein altered chemosensitivity in vitro, increasing the propensity of cancer cells to undergo cell death following cisplatin treatment. In an independent validation, patients with reduced COX protein expression prior to treatment exhibited favourable clinical outcomes to chemotherapy, whereas tumours with unchanged COX expression were chemoresistant. In conclusion, previously undiscovered pre-existing defects in mitochondrial respiratory complexes cause cancer cells to become chemosensitive: mitochondrial defects lower the cells' threshold for undergoing cell death in response to cisplatin. By contrast, cancer cells with intact mitochondrial respiratory complexes are chemoresistant and have a high threshold for cisplatin-induced cell death. This connection between mitochondrial respiration and chemosensitivity is relevant to anticancer therapeutics that target the mitochondrial electron transport chain.

Ringier (Familie)

Famille de pasteurs, politiciens et entrepreneurs de Zofingue, attestée pour la première fois en 1527, lorsque leur aïeul Jean, tonnelier originaire de Nîmes, obtint la bourgeoisie de Zofingue. Michael (1521-1605), avoyer, l'un de ses cinq fils, est l'ancêtre de la branche des imprimeurs et éditeurs. Après lui, de nombreux R. consolidèrent durablement l'influence de la famille. A partir du XVIIIe s., divers membres firent des carrières politiques, tels Samuel (1706-1786), avoyer, et Rudolf Friedrich (1805-1886), président de la ville. Les R. furent aussi très liés à l'Eglise. Le fils de Michael, Moritz (1557-1615), fut pasteur et doyen à Zofingue. Jusqu'au XIXe s., la famille compta une trentaine d'ecclésiastiques, essentiellement des pasteurs officiant sur le territoire bernois, tels Johann Heinrich ( -> 3) et Michael ( -> 8). Les conseillers Beat (1712-1778) et Niklaus (1734-1766) furent les premiers R. actifs dans la production protoindustrielle de drap. D'autres négociants suivirent jusqu'au milieu du XIXe s. L'architecte Niklaus Emanuel (1744-1815) construisit l'hôtel de ville de Zofingue (1792-1795) de style baroque tardif. Johann Rudolf ( -> 4) se distingua sous la République helvétique (1798-1803). Samuel (1767-1826), conseiller municipal de Zofingue, créa les armoiries du canton d'Argovie en 1803. Les R. s'affirmèrent sur le plan cantonal avec Karl Ludwig ( -> 6), chancelier, et Arnold ( -> 1), conseiller d'Etat et plusieurs fois landamman, et sur le plan fédéral avec Johann Rudolf ( -> 5), conseiller national, et Gottlieb ( -> 2), conseiller aux Etats et chancelier de la Confédération. Johann Rudolf (1803-1874) fonda, en 1833, l'imprimerie Ringier à Zofingue, reprise par son fils Franz Emil (1837-1898). A partir de 1898, Paul August ( -> 9), représentant de la troisième génération d'imprimeurs, agrandit l'entreprise dont il fit la principale imprimerie et maison d'édition de Suisse. Cette expansion se poursuivit après 1960 sous son fils Hans (1906-2003). Avec les fils de celui-ci, Christoph (naissance1941, dans la firme jusqu'en 1991) et Michael (naissance1949), Ringier devint, à partir de 1985, une entreprise multinationale et multimédia. Bibliographie – F. Schoder, Ortsbürger von Zofingen, 1962 – P. Meier, T. Häussler, Zwischen Masse, Markt und Macht, 2009

Stereoselective synthesis of a monocyclic peloruside a analogue

The stereoselective synthesis of the monocyclic peloruside A analogue 4 has been achieved, following a new efficient approach for the introduction of the side chain, involving a late-stage addition of vinyl lithium species 7a to aldehyde 8. Further key steps are a highly diastereoselective allyltitanation reaction and a RCM-based macrocyclization.