Excitability properties of mouse motor axons in the mutant SOD1(G93A) model of amyotrophic lateral sclerosis

Non-invasive excitability studies of motor axons in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) have revealed a changing pattern of abnormal membrane properties with disease progression, but the heterogeneity of the changes has made it difficult to relate them to pathophysiology. The SOD1(G93A) mouse model of ALS displays more synchronous motoneuron pathology. Multiple excitability measures of caudal and sciatic nerves in mutant and wild-type mice were compared before onset of signs and during disease progression (4-19 weeks), and they were related to changes in muscle fiber histochemistry. Excitability differences indicated a modest membrane depolarization in SOD1(G93A) axons at about the time of symptom onset (8 weeks), possibly due to deficient energy supply. Previously described excitability changes in ALS patients, suggesting altered sodium and potassium conductances, were not seen in the mice. This suggests that those changes relate to features of the human disease that are not well represented in the animal model.

MAL-PDT mit Tageslicht - Aktuelle Datenlage und praxisorientierte Empfehlungen eines Expertentreffens

Die photodynamische Therapie (PDT) gehört zu den Standardverfahren in der Therapie aktinischer Keratosen (AK). Bei der Tageslicht-PDT (Daylight PDT, DL-PDT) mit MAL-Creme handelt es sich um eine neuere Entwicklung, bei der anstelle eines Belichtungssystems das Tageslicht zur Aktivierung des Photosensibilisators genutzt wird. Der vorliegende Review fasst die aktuelle Studienlage basierend auf einer selektiven Literaturrecherche zusammen, fokussiert auf praktische Aspekte in der Durchführung und reflektiert insbesondere auch die Expertenerfahrung der Autoren mit der DL-PDT. Studiendaten zeigen, dass die DL-PDT der konventionellen PDT in ihrer Wirksamkeit nicht unterlegen ist. Sie ist jedoch signifikant besser verträglich, da sie zu deutlich weniger Schmerzen während der Therapie führt. Sie kann in Mitteleuropa von März bis Oktober sowohl an bewölkten als auch an sonnigen Tagen durchgeführt werden. Hierbei ist auf UV-Schutz auch der nicht behandelten Körperareale zu achten. Die Außentemperatur sollte 10°C nicht unterschreiten. An heißen Tagen sollte ein Aufenthalt im Schatten, soweit erforderlich, eingeplant werden. Die DL-PDT mit MAL ist u. a. für Patienten mit Feldkanzerisierung und/oder negativer Schmerzerfahrung bei der cPDT geeignet und stellt eine sinnvolle Ergänzung der aktuellen Therapiemöglichkeiten dar.

Aberrant association of misfolded SOD1 with Na+/K+ATPase-α3 impairs its activity and contributes to motor neuron vulnerability in ALS.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult onset progressive motor neuron disease with no cure. Transgenic mice overexpressing familial ALS associated human mutant SOD1 are a commonly used model for examining disease mechanisms. Presently, it is well accepted that alterations in motor neuron excitability and spinal circuits are pathological hallmarks of ALS, but the underlying molecular mechanisms remain unresolved. Here, we sought to understand whether the expression of mutant SOD1 protein could contribute to altering processes governing motor neuron excitability. We used the conformation specific antibody B8H10 which recognizes a misfolded state of SOD1 (misfSOD1) to longitudinally identify its interactome during early disease stage in SOD1G93A mice. This strategy identified a direct isozyme-specific association of misfSOD1 with Na+/K+ATPase-α3 leading to the premature impairment of its ATPase activity. Pharmacological inhibition of Na+/K+ATPase-α3 altered glutamate receptor 2 expression, modified cholinergic inputs and accelerated disease pathology. After mapping the site of direct association of misfSOD1 with Na+/K+ATPase-α3 onto a 10 amino acid stretch that is unique to Na+/K+ATPase-α3 but not found in the closely related Na+/K+ATPase-α1 isozyme, we generated a misfSOD1 binding deficient, but fully functional Na+/K+ATPase-α3 pump. Adeno associated virus (AAV)-mediated expression of this chimeric Na+/K+ATPase-α3 restored Na+/K+ATPase-α3 activity in the spinal cord, delayed pathological alterations and prolonged survival of SOD1G93A mice. Additionally, altered Na+/K+ATPase-α3 expression was observed in the spinal cord of individuals with sporadic and familial ALS. A fraction of sporadic ALS cases also presented B8H10 positive misfSOD1 immunoreactivity, suggesting that similar mechanism might contribute to the pathology.