Histamine increases sphingosine kinase-1 expression and activity in the human arterial endothelial cell line EA.hy 926 by a PKC-alpha-dependent mechanism

Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a potent mitogenic signal generated from sphingosine by the action of sphingosine kinases (SKs). In this study, we show that in the human arterial endothelial cell line EA.hy 926 histamine induces a time-dependent upregulation of the SK-1 mRNA and protein expression which is followed by increased SK-1 activity. A similar upregulation of SK-1 is also observed with the direct protein kinase C activator 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA). In contrast, SK-2 activity is not affected by neither histamine nor TPA. The increased SK-1 protein expression is due to stimulated de novo synthesis since cycloheximide inhibited the delayed SK-1 protein upregulation. Moreover, the increased SK-1 mRNA expression results from an increased promoter activation by histamine and TPA. In mechanistic terms, the transcriptional upregulation of SK-1 is dependent on PKC and the extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) cascade since staurosporine and the MEK inhibitor U0126 abolish the TPA-induced SK-1 induction. Furthermore, the histamine effect is abolished by the H1-receptor antagonist diphenhydramine, but not by the H2-receptor antagonist cimetidine. Parallel to the induction of SK-1, histamine and TPA stimulate an increased migration of endothelial cells, which is prevented by depletion of the SK-1 by small interfering RNA (siRNA). To appoint this specific cell response to a specific PKC isoenzyme, siRNA of PKC-alpha, -delta, and -epsilon were used to selectively downregulate the respective isoforms. Interestingly, only depletion of PKC-alpha leads to a complete loss of TPA- and histamine-triggered SK-1 induction and cell migration. In summary, these data show that PKC-alpha activation in endothelial cells by histamine-activated H1-receptors, or by direct PKC activators leads to a sustained upregulation of the SK-1 protein expression and activity which, in turn, is critically involved in the mechanism of endothelial cell migration.

Materialien zum Zivilgesetzbuch. Die Erläuterungen von Eugen Huber / Text des Vorentwurfs von 1900

Das Werk eröffnet eine Serie von Bänden, die sich die Publikation der wichtigsten Materialien zum Schweizerischen Zivilgesetzbuch zum Ziel gesetzt hat. Sie sollen den Berner Kommentar zum Schweizerischen Privatrecht um eine kodifikationshistorische Dimension ergänzen und den Ausgangspunkt für die Erläuterungen zum geltenden Recht bilden. Der erste Band ist eigens auf die Centenarfeier des ZGB am 10. Dezember 2007 hin fertig gestellt worden. Er enthält mit den Erläuterungen zum Vorentwurf des Eidg. Justiz- und Polizeidepartements von 1900 das vielleicht schönste und anregendste, sicher aber das monumentalste Werk der Materialien. Es zeugt vom magistralen Überblick Eugen Hubers über den zivilrechtlichen Rechtsstoff und einer Weitsicht, die noch heute Vorbild jeder Gesetzgebungsarbeit sein sollte. Erstmals seit Jahrzehnten wird es wieder einem breiteren Publikum in originalgetreuer Form zugänglich gemacht. Zwecks prägnanter Zitierbarkeit sind Randnoten hinzugefügt worden. Ein Stichwortverzeichnis garantiert die schnelle Auffindbarkeit der Textstellen.