Drug-induced torsades de pointes in an underserved urban population. Methadone: is there therapeutic equipoise?

BACKGROUND Although it has been well established that methadone use can result in prolonged QTc/torsades de pointes (TdP) and has been labeled as one of the main drugs that cause TdP, it is still prescribed indiscriminately, and several cases of methadone-associated TdP have been seen in our community. METHODS Our objective was to determine the associated factors for prolonged QTc and the development of torsades de pointes (TdP) in our underserved patient population. We found 12,550 ECGs with prolonged QTc between 2002 and 2013. Medical records were reviewed in order to identify precipitating factors for prolonged QTc and to detect incidence of TdP. RESULTS We identified 2735 patients with prolonged QTc who met the inclusion criteria. Of these, 89 (3%) experienced TdP. There was a greater prevalence of HIV infection in the TdP group (11.2 vs. 3.7%, p < 0.001). Furosemide, hydrochlorothiazide, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), amiodarone, ciprofloxacin, methadone, haloperidol, and azithromycin were the drugs most often associated with prolonged QTc (31, 8.2, 7.6, 7.1, 3.9, 3.4 and 3.3%, respectively). However, the agents most commonly associated with TdP were furosemide (39.3%), methadone (27%), SSRIs (19.1%), amiodarone (18%), and dofetilide (9%). The medications with statistical significance in the multivariate analysis for TdP development in descending order were as follows: ranolazine (odds ratios [OR] = 53.61, 95% confidence interval [CI] 5.4-524, p < 0.001), dofetilide (OR = 25, CI 6.47-103.16, p < 0.001), voriconazole (OR = 21.40, CI 3.24-124.25, p < 0.001), verapamil (OR = 10.98, CI 2.62-44.96, p < 0.001), sotalol (OR = 12.72, 1.95-82.81, p = 0.008), methadone (OR = 9.89, CI 4.05-24.15, p < 0.001), and SSRI (OR = 2.26, CI 1.10-5.96, p < 0.001). This multivariate analysis revealed that amiodarone and HIV infection were not implicated in TdP. CONCLUSION Methadone was by far the leading medication implicated in the development of TdP and an independent predictor in both univariate and multivariate analyses despite the fact that it was not the most common QT-prolonging medication in our population.

Prevalence and Determinants of QT Interval Prolongation in Medical Inpatients

QT interval prolongation carries an increased risk of torsade de pointes and death.

Stereoselective Inhibition of the hERG1 Potassium Channel

A growing number of drugs have been shown to prolong cardiac repolarization, predisposing individuals to life-threatening ventricular arrhythmias known as Torsades de Pointes. Most of these drugs are known to interfere with the human ether à-gogo related gene 1 (hERG1) channel, whose current is one of the main determinants of action potential duration. Prolonged repolarization is reflected by lengthening of the QT interval of the electrocardiogram, as seen in the suitably named drug-induced long QT syndrome. Chirality (presence of an asymmetric atom) is a common feature of marketed drugs, which can therefore exist in at least two enantiomers with distinct three-dimensional structures and possibly distinct biological fates. Both the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties can differ between enantiomers, as well as also between individuals who take the drug due to metabolic polymorphisms. Despite the large number of reports about drugs reducing the hERG1 current, potential stereoselective contributions have only been scarcely investigated. In this review, we present a non-exhaustive list of clinically important molecules which display chiral toxicity that may be related to hERG1-blocking properties. We particularly focus on methadone cardiotoxicity, which illustrates the importance of the stereoselective effect of drug chirality as well as individual variations resulting from pharmacogenetics. Furthermore, it seems likely that, during drug development, consideration of chirality in lead optimization and systematic assessment of the hERG1 current block with all enantiomers could contribute to the reduction of the risk of drug-induced LQTS.

Die hoch aufgelöste Erosionsrisikokarte ERK2 als Hilfsmittel für den Vollzug

Die hoch aufgelöste Erosionsrisikokarte der landwirtschaftlichen Nutzfläche der Schweiz (ERK2) zeigt das potentielle Erosionsrisiko aufgrund der Standortfaktoren Relief, Boden und Niederschlag – unabhängig von der jeweiligen Nutzung und Bewirtschaftung. Stark erosionsgefährdete Bereiche innerhalb einer Parzelle oder eines Hanges wie beispielsweise Talwege können in der Karte gut identifiziert werden. Insgesamt wurden 44% der andwirtschaftlich genutzten Fläche im Talgebiet auf der Basis eines 2x2-Meter-Rasters als potentiell erosionsgefährdet klassiert. Allerdings werden 38% aller Flächen im Talgebiet als Dauergrünland genutzt und haben insofern kein reales Erosionsrisiko. Mit der ERK2 liegt nun eine für die ganze Schweiz einheitliche Grundlage zur Beurteilung des potentiellen Erosionsrisikos auf der Skala Parzelle vor. Sie erlaubt, dass Landwirte und die kantonale Beratung Flächen mit potentiellem Erosionsrisiko frühzeitig wahrnehmen, gemeinsam vor Ort beurteilen und allfällige Massnahmen planen können. Eine Überprüfung des modellierten Erosionsrisikos im Feld bleibt aber unumgänglich. Die Erfassung der Erodibilität des Bodens (KFaktor) wird in diesem Paper ausführlich beschrieben.

Verbreitung der Direktsaat in der Schweiz

Direktsaat ist eine wirksame Erosionsschutzmassnahme, die diverse ökologische und ökonomische Vorteile aufweist. Sie gewann in der Schweiz in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung: Seit Mitte der 1980er hat die direkt gesäte Fläche von wenigen Hektaren auf rund 12'000 ha im Jahre 2006 zugenommen. Gemessen am gesamten Ackerland ist diese Fläche aber nach wie vor gering (3 %). Regional kann die Direktsaat jedoch beachtliche Anteile aufweisen. Die in diesem Artikel vorgestellten Karten geben einen nationalen Überblick über die räumliche Verbreitung der direkt gesäten Fläche im Jahr 2006. Als Datengrundlage diente eine im Winter 2006 / 07 durchgeführte Befragung von Landwirten und Lohnunternehmern. Die Karten zeigen sehr heterogene Muster, machen aber auch verschiedene Schwerpunktregionen sichtbar. Die Interpretation dieser Muster veranschaulicht, dass die Verbreitung der Direktsaat an eine Vielzahl von Faktoren gebunden ist und nicht nur anhand naturräumlicher Gegebenheiten erklärt werden kann. Kantonale Förderprogramme spielen dabei eine ebenso wichtige Rolle wie das persönliche Engagement der beteiligten Experten und Lohnunternehmer, bestehende landwirtschaftliche Netzwerke sowie die Lebenswelten der Landwirte.

Genetic in long QT syndromes

The long QT syndrome (LQTS) is a genetic disorder characterized by prolongation of the QT interval in the electrocardiogram (ECG) and a propensity to "torsades de pointes" ventricular tachycardia frequently leading to syncope, cardiac arrest, or sudden death usually in young otherwise healthy individuals. LQTS caused by mutations of predominantly potassium and sodium ion channel genes or channel-interacting proteins leading to positive overcharge of myocardial cell with consequent heterogeneous prolongation of repolarization in various layers and regions of myocardium. These conditions facilitate the early after-depolarization and reentry phenomena underlying development of polymorphic ventricular tachycardia observed in patients with LQTS. Obtaining detailed patient history regarding cardiac events in the patient and his/her family members combined with careful interpretation of standard 12-lead ECG (with precise measurement of QT interval in all available ECGs and evaluation of T-wave morphology) usually is sufficient to diagnose the syndrome. The LQTS show great genetic heterogeneity and has been identified more than 500 mutations distributed in 10 genes: KCNQ1, HERG, SCN5A, KCNE1, KCNE2, ANKB, KCNJ2, CACNA1A, CAV3 and SCN4B. Despite advances in the field, 25-30% of patients remain undiagnosed genetic. Genetic testing plays an important role and is particularly useful in cases with nondiagnostic or borderline ECG findings.

Clinical and genetic characteristics of long QT syndrome

Long QT syndrome (LQTS) is an arrhythmogenic ion channel disorder characterized by severely abnormal ventricular repolarization, which results in prolongation of the electrocardiographic QT interval. The condition is associated with sudden cardiac death due to malignant ventricular arrhythmias similar in form to the hallmark torsade de pointes. Eleven years after the identification of the principle cardiac channels involved in the condition, hundreds of mutations in, to date, 10 genes have been associated with the syndrome. Genetic investigations carried out up until the present have shown that, although the severe form of the disease is sporadic, there are a number of common polymorphisms in genes associated with the condition that may confer susceptibility to the development of torsade de pointes in some individuals, particularly when specific drugs are being administered. Moreover, some polymorphisms have been shown to have regulatory properties that either enhance or counteract a particular mutation's impact. Understanding of the molecular processes underlying the syndrome has enabled treatment to be optimized and has led to better survival among sufferers, thereby demonstrating a key correspondence between genotype, phenotype and therapy. Despite these developments, a quarter of patients do not have mutations in the genes identified to date. Consequently, LQTS continues to be an area of active research. This article contains a summary of the main clinical and genetic developments concerning the syndrome that have taken place during the last decade.

New perspectives in long QT syndrome

Long QT Syndrome (LQTS) is a cardiac channelopathy characterized by prolonged ventricular repolarization and increased risk to sudden death secondary to ventricular dysrrhythmias. Was the first cardiac channelopathy described and is probably the best understood. After a decade of the sentinel identification of ion channel mutation in LQTS, genotype-phenotype correlations have been developed along with important improvement in risk stratification and genetic guided-treatment. Genetic screening has shown that LQTS is more frequent than expected and interestingly, ethnic specific polymorphism conferring increased susceptibility to drug induced QT prolongation and torsades de pointes have been identified. A better understanding of ventricular arrhythmias as an adverse effect of ion channel binding drugs, allow the development of more safety formulas and better control of this public health problem. Progress in understanding the molecular basis of LQTS has been remarkable; eight different genes have been identified, however still 25% of patients remain genotype-negative. This article is an overview of the main LQTS knowledge developed during the last years.

Anterior approaches to the acetabulum

Since the 1960s the ilioinguinal approach by Letournel with the three anatomic windows has been successfully established for the treatment of acetabular fractures involving predominantly the anterior column. The previous standard approach, the iliofemoral approach by Smith-Petersen, is still used for the therapy of anterior wall or isolated femoral head fractures. The increase in acetabular fractures in the elderly with lateral compression fractures after lateral falls, characterized by medial displacement of the quadrilateral plate and superomedial dome impaction, led to the use of the intrapelvic modified Stoppa approach with or without the first window of the ilioinguinal approach in the 1990s. To combine the advantages of the second and third windows of the ilioinguinal approach and the medial view of the modified Stoppa approach the Berne research group recently introduced the pararectus approach in acetabular surgery, which can be used as a less invasive acetabular surgical (LIAS) technique especially in the elderly.

Validität und Reliabilität bei der visuellen okklusalen Kariesdiagnostik mit ICDAS unter der Verwendung von unterschiedlichen dentalen Vergrösserungshilfen

Zielsetzung: Diese Studie untersuchte die Validität und Reliabilität von verschiedenen visuellen dentalen Vergrösserungshilfen in Bezug auf die okklusale Kariesdiagnostik mit Hilfe des International Caries Detection and Assessment System (ICDAS). Material und Methode: Die Okklusalflächen von 100 extrahierten Zähnen wurde an einer zuvor bestimmten Stelle von 10 Studenten (5 Studenten des 3. Jahreskurses (Bachelor-Studenten) und 5 Studenten des 4. Jahreskurses (Master-Studenten) der Zahnmedizinischen Kliniken der Universität Bern) und 4 Zahnärzten visuell untersucht und nach ICDAS auf das Vorhandensein und die Tiefe einer kariösen Läsion beurteilt. Die Beurteilung der Zähne erfolgte je zwei Mal von blossem Auge, mit einem Galilei-Lupensystem (2.5x Vergrösserung), mit einem Kepler-Lupensystem (4.5x Vergrösserung) und mit dem Operationsmikroskop (10x Vergrösserung) mit mindestens 24 Stunden Abstand zwischen den jeweiligen Untersuchungen. Als Goldstandard diente die Histologie. Die statistische Auswertung der Untersuchungen erfolgte mit der Berechnung der Kappa-Koeffizienten für die Intra- und Inter-Untersucher Reliabilität sowie einer Bayes-Analyse durch Ermittlung von Sensitivität, Spezifität und der Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Kurve (AUC). Ergebnisse: Bei den Untersuchungsdurchläufen, welche mit dentalen Vergrösserungshilfen für die Diagnostik der okklusalen Zahnoberflächen durchgeführt wurden, sank die Anzahl der mit einem ICDAS-Code 0 (gesunde Zahnoberfläche) beurteilten Zähne, während die Quantität des Codes 3 (Schmelzeinbruch) mit höheren Vergrösserungen drastisch zunahm. Mit steigendem Vergrösserungsfaktor liessen sich sowohl mehr Schmelzkaries als auch Dentinkaries richtig erkennen (bessere Sensitivität), im Gegenzug sanken aber die Werte der Spezifität auf ein klinisch unakzeptables Niveau. Während der Abfall der Spezifität und AUC-Werte bei der Beurteilung von Schmelzkaries unter Verwendung von kleinen Vergrösserungen lediglich einen Trend darstellte, waren die Verschlechterungen in der Diagnostik bei der Dentinkaries unter der Zuhilfenahme von höheren Vergrösserungen häufig signifikant. So stiegen zum Beispiel bei den Zahnärzten die Werte der Sensitivität (Bandbreite) auf dem D3-Diagnostikniveau von 0.47 (0.17-0.79) bei dem Durchlauf von Auge auf 0.91 (0.83-1.00) bei der Benutzung des Operationsmikroskopes an, während jedoch die Spezifitätswerte (Bandbreite) von 0.78 (0.58-0.95) auf 0.30 (0.07-0.55) sanken. Ebenfalls einen negativen Einfluss von optischen Hilfsmitteln zeigte sich bei der Inter-Untersucher Reliabilität, während die Intra-Untersucher Reliabilität unbeeinflusst blieb. Die persönliche klinische Erfahrung scheint sowohl in Bezug auf das Mass der Übereinstimmung visueller Kariesdiagnostik als auch auf die Präferenz bei der Vergabe der ICDAS-Codes und somit auf die Werte der Validität einen wesentlichen Faktor auszumachen. Die Studenten erreichten die besten Werte der Sensitivität, indes die Zahnärzte dies bei der Spezifität erzielten. Schlussfolgerung: Insgesamt zeigte sich, dass ICDAS nicht für den zusätzlichen Gebrauch von optischen Vergrösserungen konzipiert wurde. Da es auf Grund von der Zuhilfenahme von dentalen Vergrösserungen zu mehr und unnötigen invasiven Behandlungsentscheidungen kommen könnte, ist von der Zuhilfenahme derselben für die okklusale Kariesdiagnostik mit ICDAS abzuraten.

Periazetabuläre Frakturen bei Hüftprothesen

Periazetabuläre Frakturen bei Hüftprothesen nehmen aufgrund der Überalterung und der zunehmenden Aktivität alter Menschen zu. Die periprothetischen Azetabulumfrakturen werden anhand der Einteilung von Letournel klassifiziert. Wenn beide Azetabulumpfeiler bei Hüftprothese betroffen sind, wird auch von einer Beckendiskontinuität gesprochen. Durch eine laterale Kompression können auch periazetabuläre Schambeinastfrakturen und/oder transiliakale Frakturen auftreten. Für die Therapieentscheidung (konservativ, alleinige Osteosynthese, Revisionshüfttotalprothese mit oder ohne zusätzliche Osteosynthese des Vorder- und/oder Hinterpfeilers) und die Zugangswahl bei operativer Versorgung werden patientenspezifische (Alter, Morbidität, Osteoporose, Aktivitätslevel des Patienten), frakturspezifische (Frakturtyp, Dislokationsausmaß, Impression des Doms oder der Hinterwand) und auch prothesenspezifische Faktoren (Art der implantierten Prothese [Hemiprothese vs. Totalprothese], Pfannenstabilität, Zeichen eines Prothesenabriebs, Ausmaß und Lokalisation einer azetabulären Lyse, Stabilität und Lysezeichen des Prothesenschafts) berücksichtigt. Bei akuten Beckendiskontinuitäten werden neben einer Osteosynthese des dorsalen Pfeilers zunehmend eine schnell ossär integrierbare Pfanne (Tantalum [„Trabecular Metal“: TM]) mit oder ohne Augment und/oder Allograft und allenfalls in einer sog. „Cup-Cage“-Technik (TM-Pfanne mit einem abstützenden Revisionsring [Burch-Schneider-Ring] analog zur Therapie von chronischen Beckendiskontinuitäten empfohlen. Bei großen Lysezonen und starken Dislokationen des vorderen Pfeilers und der quadrilateralen Fläche können intrapelvine Zugänge (modifizierter Stoppa- oder Pararectus-Zugang nach Keel) zur zusätzlichen Zuggurtungsosteosynthese des vorderen Pfeilers und Abstützung der quadrilateralen Fläche gewählt werden.