Dephosphorylation of p-ERK1/2 in relation to tumor remission after HER-2 and Raf1 blocking therapy in a conditional mouse tumor model

Several studies have shown that HER-2/neu (erbB-2) blocking therapy strategies can cause tumor remission. However, the responsible molecular mechanisms are not yet known. Both ERK1/2 and Akt/PKB are critical for HER-2-mediated signal transduction. Therefore, we used a mouse tumor model that allows downregulation of HER-2 in tumor tissue by administration of anhydrotetracycline (ATc). Switching-off HER-2 caused a rapid tumor remission by more than 95% within 7 d of ATc administration compared to the volume before switching-off HER-2. Interestingly, HER-2 downregulation caused a dephosphorylation of p-ERK1/2 by more than 80% already before tumor remission occurred. Levels of total ERK protein were not influenced. In contrast, dephosphorylation of p-Akt occurred later, when the tumor was already in remission. These data suggest that in our HER-2 tumor model dephosphorylation of p-ERK1/2 may be more critical for tumor remission than dephosphorylation of p-Akt. To test this hypothesis we used a second mouse tumor model that allows ATc controlled expression of BXB-Raf1 because the latter constitutively signals to ERK1/2, but cannot activate Akt/PKB. As expected, downregulation of BXB-Raf1 in tumor tissue caused a strong dephosphorylation of p-ERK1/2, but did not decrease levels of p-Akt. Interestingly, tumor remission after switching-off BXB-Raf1 was similarly efficient as the effect of HER-2 downregulation, despite the lack of p-Akt dephosphorylation. In conclusion, two lines of evidence strongly suggest that dephosphorylation of p-ERK1/2 and not that of p-Akt is critical for the rapid tumor remission after downregulation of HER-2 or BXB-Raf1 in our tumor model: (i) dephosphorylation of p-ERK1/2 but not that of p-Akt precedes tumor remission after switching-off HER-2 and (ii) downregulation of BXB-Raf1 leads to a similarly efficient tumor remission as downregulation of HER-2, although no p-Akt dephosphorylation was observed after switching-off BXB-Raf1.

Cardiac toxicity with anti-HER-2 therapies: what have we learned so far?

Trastuzumab, a monoclonal antibody that blocks HER-2 receptor, improves the survival of women with HER-2-positive early and advanced breast cancer when given with chemotherapy. Lapatinib, a dual tyrosine kinase inhibitor of EGFR and HER-2, is approved for the treatment of metastatic breast cancer patients after failure of prior anthracycline, taxanes and trastuzumab therapies in combination with capecitabine. Importantly, cardiac toxicity, manifested as symptomatic congestive heart failure or asymptomatic left ventricular ejection fraction decline, has been reported in some of the patients receiving these novel anti-HER-2 therapies, particularly when these drugs are used following anthracyclines, whose cardiotoxic potential has been recognized for decades. This review will focus on the incidence, natural history, underlying mechanisms, management, and areas of uncertainty regarding trastuzumab-and lapatinib-induced cardiotoxicity.

Von der Bewegung her denken: Migration als soziale Bewegung im eigentlichen Wortsinne

Ein Grund der Krise der Migrationsforschung liegt daran, dass ihre vorherrschende Blickrichtung vom Staat aus auf Migration gerichtet ist. Während der Staat naturalisiert wird, erscheint Migration als die störende Bewegung. Exakt diese Kritik ist in der Losung „We didn’t cross the border, the border crossed us!“ des Immigrant Rights Movement aus den USA enthalten. Nur eine Umkehrung der Perspektive kann aus der Sackgasse führen, in welche Konzepte wie „Integration“ geführt haben, indem Fragen neu gestellt werden können: Was passiert, wenn Effekte von Staat und Staatlichkeit in die Bewegung der Migration eingeschrieben werden? Prototyp dieser Einschreibung ist die Grenze, die sich aber nicht auf deren geopolitische Manifestation beschränkt, sondern verschiedenste Grenzkontrollpraktiken (Datenbanken, Migrationsprogramme und -verträge zwischen Staaten, Rückübernahmeabkommen von abgewiesenen Asylsuchenden) umfasst, die oftmals deterritorialisiert und relokalisert sind. Ausgehend von der Kritik des Methodologischen Nationalismus skizziert der Beitrag, wie ein Ansatz der Migrationsforschung aussehen könnte, der von der Bewegung aus denkt, wie es etwa in der Idee der Autonomie der Migration angedacht ist. Am Beispiel des laufenden Projektes „How Does Border Occur?“, das unter anderem die sogenannt freiwilligen Rückkehrprogramme für tunesische Migrantinnen untersucht, stellt der Beitrag schliesslich zur Diskussion, wie ein solches Forschungsprogramm konkret aussehen könnte.