Inhibition of the kynurenine-NAD+ pathway leads to energy failure and exacerbates apoptosis in pneumococcal meningitis

Pneumococcal meningitis causes neurological sequelae, including learning and memory deficits in up to half of the survivors. In both humans and in animal models of the disease, there is apoptotic cell death in the hippocampus, a brain region involved in learning and memory function. We previously demonstrated that in an infant rat model of pneumococcal meningitis, there is activation of the kynurenine (KYN) pathway in the hippocampus, and that there was a positive correlation between the concentration of 3-hydroxykynurenine and the extent of hippocampal apoptosis. To clarify the role of the KYN pathway in the pathogenesis of hippocampal apoptosis in pneumococcal meningitis, we specifically inhibited 2 key enzymes of the KYN pathway and assessed hippocampal apoptosis, KYN pathway metabolites, and nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) concentrations by high-performance liquid chromatography. Pharmacological inhibition of kynurenine 3-hydroxylase and kynureninase led to decreased cellular NAD levels and increased apoptosis in the hippocampus. The cerebrospinal fluid levels of tumor necrosis factor and interleukin-1? and -? were not affected. Our data suggest that activation of the KYN pathway in pneumococcal meningitis is neuroprotective by compensating for an increased NAD demand caused by infection and inflammation;this mechanism may prevent energy failure and apoptosis in the hippocampus.

Soziale Ungleichheit von Bildungschancen und Chancengleichheit - eine Reanalyse mit bildungspolitischen Implikationen

Zweifelsohne war und ist das Prinzip der Chancengleichheit – gleiches Recht auf Entfaltung ungleicher Anlagen – eine Maxime für die Bildungspolitik und Gestal-tung von Bildungssystemen (vgl. Müller 1998; Friedeburg 1992; Baumert 1991: 333). Diese Prämisse wird nicht zuletzt durch Artikel 3, Absatz 3 des Grundgeset-zes, wonach niemand wegen seines Geschlechts, seiner Abstammung, seiner Ras-se, seiner Sprache, seiner Heimat und Herkunft, seines Glaubens, seiner religiösen oder politischen Anschauungen benachteiligt oder bevorzugt werden darf, inhalt-lich vorgegeben. So lag ein Hauptteil der Zielsetzungen von Bildungsreformen seit den 1960er Jahren darin, die Rahmenbedingungen für den Bildungszugang – für die Chancennutzung – in der Weise zu setzen, dass weder das strukturelle Angebot an Bildungsgelegenheiten noch sozialstrukturelle Eigenschaften von Schulkindern und ihres Elternhauses systematische Einflüsse auf den Bildungsweg und den Erwerb von Bildungszertifikaten haben (Friedeburg 1992). Mit dem Ausbau des Schul- und Hochschulwesens und den institutionellen Reformen seit den 1960er Jahren ist das Ziel auch größtenteils erreicht worden, dass neben institutionellen Barrieren auch ökonomische und geografische Barrieren beim Bildungszugang weitgehend an Bedeutung verloren haben (Müller 1998; Krais 1996). Bildungs-disparitäten nach sozialstrukturellen Merkmalen wie etwa Klassenlage des Eltern-hauses haben sich ebenfalls bis zu einem bestimmten Grad abgeschwächt (Müller und Haun 1994; Schimpl-Neimanns 2000). Insbesondere konnten Mädchen ihre Bildungsdefizite gegenüber den Jungen mehr als ausgleichen (Rodax und Rodax 1996; Rodax 1995), sodass nunmehr von einer Bildungsungleichheit zu Unguns-ten von Jungen auszugehen ist (Diefenbach und Klein 2002; Becker 2007). Einige der beabsichtigten wie unbeabsichtigten Folgen dieser Reformbemühungen kön-nen am Wandel der Bildungsbeteiligung, insbesondere beim Übergang von der Grundschule auf das Gymnasium, abgelesen werden (Becker 2006).

Bacterial meningitis impairs hippocampal neurogenesis

Bacterial meningitis causes persisting neurofunctional sequelae. Theoccurrence of apoptotic cell death in the hippocampal subgranular zone of the dentate gyrus characterizes the disease in patients and relates to deficits in learning and memory in corresponding experimental models. Here, we investigated why neurogenesis fails to regenerate the damage in the hippocampus associated with the persistence of neurofunctional deficits. In an infant rat model of bacterial meningitis, the capacity of hippocampal-derived cells to multiply and form neurospheres was significantly impaired comparedto that in uninfected littermates. In an in vitro model of differentiating hippocampal cells, challenges characteristic of bacterial meningitis (i.e. bacterial components, tumor necrosis factor [20 ng/mL], or growth factor deprivation) caused significantly more apoptosis in stem/progenitor cells and immature neurons than in mature neurons. These results demonstrate that bacterial meningitis injures hippocampal stem and progenitor cells, a finding that may explain the persistence of neurofunctional deficits after bacterial meningitis.

Perivascular spaces and the two steps to neuroinflammation

Immune cells enter the central nervous system (CNS) from the circulation under normal conditions for immunosurveillance and in inflammatory neurologic diseases. This review describes the distinct anatomic features of the CNS vasculature that permit it to maintain parenchymal homeostasis and which necessitate specific mechanisms for neuroinflammation to occur. We review the historical evolution of the concept of the blood-brain barrier and discuss distinctions between diffusion/transport of solutes and migration of cells from the blood to CNS parenchyma. The former is regulated at the level of capillaries, whereas the latter takes place in postcapillary venules. We summarize evidence that entry of immune cells into the CNS parenchyma in inflammatory conditions involves 2 differently regulated steps: transmigration of the vascular wall into the perivascular space and progression across the glia limitans into the parenchyma.

Role of glial cells in the functional expression of LL-37/rat cathelin-related antimicrobial peptide in meningitis

Antimicrobial peptides are intrinsic to the innate immune system in many organ systems, but little is known about their expression in the central nervous system. We examined cerebrospinal fluid (CSF) and serum from patients with active bacterial meningitis to assess antimicrobial peptides and possible bactericidal properties of the CSF. We found antimicrobial peptides (human cathelicidin LL-37) in the CSF of patients with bacterial meningitis but not in control CSF. We next characterized the expression, secretion, and bactericidal properties of rat cathelin-related antimicrobial peptide, the homologue of the human LL-37, in rat astrocytes and microglia after incubation with different bacterial components. Using real-time polymerase chain reaction and Western blotting, we determined that supernatants from both astrocytes and microglia incubated with bacterial component supernatants had antimicrobial activity. The expression of rat cathelin-related antimicrobial peptide in rat glial cells involved different signal transduction pathways and was induced by the inflammatory cytokines interleukin 1beta and tumor necrosis factor. In an experimental model of meningitis, infant rats were intracisternally infected with Streptococcus pneumoniae, and rat cathelin-related antimicrobial peptide was localized in glia, choroid plexus, and ependymal cells by immunohistochemistry. Together, these results suggest that cathelicidins produced by glia and other cells play an important part in the innate immune response against pathogens in central nervous system bacterial infections.

De la presse comme modèle de l’œuvre à la presse dans l’œuvre – et à l’œuvre comme modèle de la presse

De Mallarmé à la fin du xxe siècle, les œuvres d’avant-garde se situent dans un rapport tensionnel et dialectique à la presse. Jusqu’au surréalisme, la littérature emprunte son modèle à la presse, mais en n’en sélectionnant que certaines caractéristiques, et sans oublier la logique du Livre mallarméen : est ainsi visée une synthèse du livre et du journal, dont Le surréalisme au service de la Révolution constitue l’exemple le plus achevé. Si les œuvres d’assemblage de textes de la deuxième moitié du xxe siècle découlent plutôt du collage, elles intègrent des coupures de presse et permettent non seulement de la critiquer, mais surtout de proposer une « pluritextualité » qui fonctionne autrement que les journaux, et qui pourrait être le modèle d’une presse utopique qui demanderait au lecteur non seulement de s’informer, mais surtout de mettre en relation et en perspective les différentes informations qui lui sont proposées.

Sportliche Aktivität als soziales Handeln – ein theoretisch-methodischer Ansatz

Nach wie vor ist nicht hinreichend geklärt, warum soziale Ungleichheiten im Sport be-stehen und bestimmte Bevölkerungsgruppen (z.B. Menschen mit Migrationshinter-grund oder geringem Bildungsniveau) nur relativ selten sportaktiv sind. Zur Erklärung dieses Phänomens scheinen insbesondere sozio-kulturelle (z.B. sportbezogene Wert-vorstellungen) und strukturelle Faktoren (z.B. adäquate Sportangebote) relevant zu sein, welchen den Zugang zum Sport begünstigen oder behindern. Arbeiten zur sozia-len Ungleichheit im Sport, sozialisationstheoretische Ansätze oder sozial-ökologische Ansätze der Public Health-Forschung berücksichtigen zwar diese sozialen Faktoren, sie gehen jedoch nicht auf spezifische Wirkmechanismen zum Zusammenhang von Struktur- und Handlungsebene ein und die theoretisch konzipierten Mehrebenenmo-delle werden empirisch nur ansatzweise umgesetzt. Ziel des Beitrages ist es, einen Überblick vorliegender Ansätze zur Sportpartizipation zu geben, um ausgehend davon einen eigenen theoretisch-methodischen Ansatz vorzustellen. Mit Hilfe eines akteurtheoretischen Zugangs werden strukturelle Einflussfaktoren der Sportpartizipation systematisiert und ihr Einfluss auf sportbezogenes Handeln im Sin-ne der „Logik der Situation“ und der „Logik der Selektion“ spezifiziert (Schimank, 2010). Sportbezogene Kontextbedingungen werden als Gelegenheits- und Opportuni-tätsstruktur, als kultureller sowie sozialer Bezugsrahmen konzeptualisiert, die gewis-se Anreize schaffen („Logik der Situation“) und gemäß individueller Präferenzen und Prioritäten („Logik der Selektion“) zu Parametern individuellen (sportiven) Handelns werden können.. Je nachdem ob es sich bei diesen Handlungswahlen um die Auf-nahme oder Aufrechterhaltung einer Sportaktivität handelt, können andere Akteurmo-delle relevant sein. Die sozio-kulturellen Einflussfaktoren werden als Deutungsstruk-turen konzeptualisiert. Mit Blick auf das methodische Design erfordert die Mehrebe-nenperspektive die Berücksichtigung von individuellen und strukturellen Faktoren, die in Fallstudien auf kommunaler Ebene erfasst werden. Dazu ist eine typenbezogene Auswahl an Kommunen zu treffen. Zur Analyse sozio-kultureller Einflussfaktoren sol-len strukturähnliche Kommunen (bzgl. Einwohnerzahl, Sportförderstrukturen, usw.) mit unterschiedlichem kulturellem Hintergrund (z.B. französisch- vs. deutschsprachi-ge Schweiz) und zur Untersuchung von strukturellen Einflussfaktoren sollen Kommu-nen mit unterschiedlichen Strukturbedingungen innerhalb eines Sprachraumes aus-gewählt werden. Die Komplexität der Fragestellung legt eine Verknüpfung von quali-tativen und quantitativen Methoden nahe sowie eine statistische Auswertung mittels Mehrebenenanalysen. Literatur Schimank, U. (2010). Handeln und Strukturen. Einführung in die akteurtheoretische Soziologie. Weinheim: Juventa.

A tick-borne encephalitis model in infant rats infected with langat virus

Tick-borne encephalitis virus (TBEV) is the causative agent of human TBE, a severe infection that can cause long-lasting neurologic sequelae. Langat virus (LGTV), which is closely related to TBEV, has a low virulence for human hosts and has been used as a live vaccine against TBEV. Tick-borne encephalitis by natural infection of LGTV in humans has not been described, but one of 18,500 LGTV vaccinees developed encephalitis. The pathogenetic mechanisms of TBEV are poorly understood and, currently, no effective therapy is available. We developed an infant rat model of TBE using LGTV as infective agent. Infant Wistar rats were inoculated intracisternally with 10 focus-forming units of LGTV and assessed for clinical disease and neuropathologic findings at Days 2, 4, 7, and 9 after infection. Infection with LGTV led to gait disturbance, hypokinesia, and reduced weight gain or weight loss. Cerebrospinal fluid concentrations of RANTES, interferon-γ, interferon-β, interleukin-6, and monocyte chemotactic protein-1 were increased in infected animals. The brains of animals with LGTV encephalitis exhibited characteristic perivascular inflammatory cuffs and glial nodules; immunohistochemistry documented the presence of LGTV in the thalamus, hippocampus, midbrain, frontal pole, and cerebellum. Thus, LGTV meningoencephalitis in infant rats mimics important clinical and histopathologic features of human TBE. This new model provides a tool to investigate disease mechanisms and to evaluate new therapeutic strategies against encephalitogenic flaviviruses.

[Neuroendocrine neoplasms of the distal jejunum and ileum].

Neuroendocrine neoplasms (NEN) of the distal jejunum and ileum derive from serotonin-producing enterochromaffin (EC) cells. Due to their low proliferation rate and their infiltrative growth, they are often discovered at an advanced disease stage when metastasis has already occurred. The biology of these tumours is different from other NEN of the digestive tract. In order to standardise and improve diagnosis and therapy, the guidelines for the diagnosis and clinical management of jejuno-ileal NEN as well as for the management of patients with liver and other distant metastases from NEN were revised by the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS) in 2012. This review focuses on aspects relevant for surgical pathology.

Diagnosis and workup of 522 consecutive patients with neuroendocrine neoplasms in Switzerland.

BACKGROUND Neuroendocrine neoplasms (NENs) are difficult to diagnose. We used SwissNET data to characterise NEN patients followed in the two academic centres of western Switzerland (WS), and to compare them with patients followed in eastern Switzerland (ES) as well as with international guidelines. METHOD SwissNET is a prospective database covering data from 522 consecutive patients (285 men, 237 women) from WS (n = 99) and ES (n = 423). RESULTS Mean ± SD age at diagnosis was 59.0 ± 15.7 years. Overall, 76/522 experienced a functional syndrome, with a median interval of 1.0 (IQR: 1.0-3.0) year between symptoms onset and diagnosis. A total of 51/522 of these tumours were incidental. The primary tumour site was the small intestine (29%), pancreas (21%), appendix (18%) and lung (11%) in both regions combined. In all, 513 functional imaging studies were obtained (139 in WS, 374 in ES). Of these, 381 were 111In-pentetreotide scintigraphies and 20 were 68Ga-DOTATOC PET. First line therapy was surgery in 87% of patients, medical therapy (biotherapy or chemotherapy) in 9% and irradiation in 3% for both regions together. CONCLUSION Swiss NEN patients appear similar to what has been described in the literature. Imaging by somatostatin receptor scintigraphy (SRS) is widely used in both regions of Switzerland. In good accordance with published guidelines, data on first line therapy demonstrate the crucial role of surgery. The low incidence of biotherapy suggests that long-acting somatostatin analogues are not yet widely used for their anti-proliferative effects. The SwissNET initiative should help improve compliance with ENETS guidelines in the workup and care of NEN patients.

Does somatostatin or gastric inhibitory peptide receptor expression correlate with tumor grade and stage in gut neuroendocrine tumors?

BACKGROUND/AIMS Important characteristics of neuroendocrine neoplasms (NEN) for prognosis and therapeutic decisions are the MIB-1 proliferative index (tumor grade) and tumor stage. Moreover, these tumors express peptide hormone receptors like somatostatin and gastric inhibitory peptide (GIP) receptors which represent important established and potential future targets, respectively, for molecular imaging and radiotherapy. However, the interrelation between tumor proliferation, stage, and peptide receptor amounts has never been assessed. METHODS In 114 gastrointestinal and bronchopulmonary NEN, the proliferative rate assessed with MIB-1 immunohistochemistry and tumor stage were compared with the somatostatin type 2 receptor (sst2) and GIP receptor expression measured quantitatively with in vitro receptor autoradiography. RESULTS NEN generally showed high sst2 and GIP receptor expression. GIP receptor but not sst2 expression correlated with the MIB-1 index. GIP receptor levels gradually increased in a subset of insulinomas and nonfunctioning pancreatic NEN, and decreased in ileal and bronchopulmonary NEN with increasing MIB-1 rate. MIB-1 levels were identified, above which GIP receptor levels were consistently high or low. These MIB-1 levels were clearly different from those defining tumor grade. In grade 3 NEN, GIP receptor levels were always low, while sst2 levels were variable and sometimes extremely high. Conversely, sst2 expression correlated more frequently with tumor stage than GIP receptor expression, with metastasized NEN showing higher sst2 levels than localized tumors. CONCLUSIONS sst2, a clinically crucial molecular target, shows variable and unpredictable expression in NEN irrespective of tumor grade. Therefore, each NEN should be tested for sst2 if clinical applications with somatostatin analogs are considered. Conversely, the potential future role of GIP receptors as molecular targets in NEN may be dependent on the MIB-1 level.

Zur Bedeutung habitueller sportbezogener Verhaltensmuster in der Familie für die Sportpartizipation Jugendlicher und junger Erwachsener

Einleitung Der Zugang zum Sport wird insbesondere in der Kindheit stark durch die Eltern beein-flusst, weshalb die Einstellung der Eltern zum Sport sowie deren Sportaktivitäten hierbei von großer Bedeutung ist (Thiel, Seiberth & Meyer, 2013). Darüber hinaus kann eine er-höhte Sport- und Bewegungsaktivität im familialen Alltag die sportbezogenen Einstellun-gen der Kinder prägen und damit das Sportverhalten im Jugend- und jungen Erwachse-nenalter beeinflussen (Baur, 1989). Im Familienalltag wird den Aspekten Bewegung und Sport ein ganz unterschiedlicher Stellenwert zugesprochen. In dieser Untersuchung soll deshalb der Frage nachgegangen werden, inwiefern sportbezogene Verhaltensmuster in der Familie sich unterscheiden und sich auf die Sportpraxis der Kinder im Jugend- und jungen Erwachsenenalter auswirken. Methode Basierend auf dem sozialisationstheoretischen Ansatz wurden mit Hilfe einer Online-Umfrage in 33 Gemeinden in der deutsch- und französischsprachigen Schweiz Jugendli-che und junge Erwachsene im Alter zwischen 15 und 30 Jahren (n = 3677) zu ihrem aktu-ellen Bewegungs- und Sportverhalten sowie retrospektiv zum Stellenwert des Sports so-wie den Sport- und Bewegungsgewohnheiten in der Familie befragt. Nebst dieser quantita-tiven Untersuchung wurden 13 leitfadengestützte mit Jugendlichen und jungen Erwachse-nen im Alter zwischen 15 und 25 Jahren geführt. Der Schwerpunkt der Befragung war die individuelle Sportpraxis sowie die eigene sowie familiäre sport- und bewegungsbezogene Einstellung. Die Interviewauswertung fand mittels qualitativer Inhaltsanalyse (Mayring, 2002) statt. Ergebnisse und Diskussion Die Ergebnisse zeigen, dass bei derzeit inaktiven Jugendlichen und jungen Erwachsenen der familiäre Stellenwert des Sports (M = 2.49, SD = 1.30) signifikant geringer war als bei den Sportaktiven (M = 3.32, SD = 1.28, F(1, 3042) = 179.08, p < 0.01). Darüber hinaus berichten die derzeit nicht sportaktiven 15- bis 30-Jährigen von einer signifikanten geringe-ren Unterstützung innerhalb ihrer Familien (F(1, 3014) = 170.26, p < 0.01). Die qualitative Auswertung zeigt die unterschiedliche Wahrnehmung und Interpretation der elterlichen Unterstützungsprozesse auf. Nicht nur die Sportaktivität der Eltern, sondern auch die sport- und bewegungsbezogenen Gewohnheiten in der Familie sind offensichtlich für das individuelle Sportverhalten im Jugend- und jungen Erwachsenenalter relevant. Literatur Baur, J. (1989). Körper- und Bewegungskarrieren. Schorndorf: Hofmann. Thiel, A., Seiberth, K., & Mayer, J. (2013). Sportsoziologie. Ein Lehrbuch in 13 Lektionen. Aachen: Meyer & Meyer. Mayring, P. (2002). Einführung in die Qualitative Sozialforschung. Weinheim: Beltz.

Die Entwicklung des Religionsunterrichts in der Schweiz im Spannungsfeld von Kirche, Staat und Schule im 19. und 20. Jahrhundert. Eine Übersicht am Beispiel ausgewählter Kantone. Teil 1: Kanton Waadt

Dieser Beitrag widmet sich der Geschichte des Religionsunterrichts im Kanton Waadt und stellt gleichzeitig den Auftakt zu einer Artikelserie dar, mit deren Hilfe die Entwicklung dieses Fachs in der Schweiz während des 19. und 20. Jahrhunderts genauer untersucht werden soll. Mittels einer diachro- nen Perspektive wird so die Situierung sowohl jüngster Reformen des Religionsunterrichts als auch der sie begleitenden Debatten in einem breiteren historischen Kontext angestrebt. Somit wird die Identifizierung von Brüchen und Kontinuitäten in diesem Unterrichtsbereich möglich.

Pathology: Classification and Immunoprofile

The classification of neuroendocrine neoplasms (NENs) has been evolving steadily over the last decades. Important prognostic factors of NENs are their proliferative activity and presence/absence of necrosis. These factors are reported in NENs of all body sites; however, the terminology as well as the exact rules of classification differ according to the location of the primary tumor. Only in gastroenteropancreatic (GEP) NENs a formal grading is performed. This grading is based on proliferation assessed by the mitotic count and/or Ki-67 proliferation index. In the lung, NEN grading is an intrinsic part of the tumor designation with typical carcinoids corresponding to neuroendocrine tumor (NET) G1 and atypical carcinoids to NET G2; however, the presence or absence of necrotic foci is as important as proliferation for the differentiation between typical and atypical carcinoids. Immunohistochemical markers can be used to demonstrate neuroendocrine differentiation. Synaptophysin and chromogranin A are, to date, the most reliable and most commonly used for this purpose. Beyond this, other markers can be helpful, for example in the situation of a NET metastasis of unknown primary, where a hormonal profile or a panel of transcription factors can give hints to the primary site. Many immunohistochemical markers have been shown to correlate with prognosis but are not used in clinical practice, for example cytokeratin 19 and KIT expression in pancreatic NETs. There is no predictive biomarker in use, with the exception of somatostatin receptor (SSTR) 2 expression for predicting the amenability of a tumor to in vivo SSTR targeting for imaging or therapy.