Clinical response to chemotherapy in oesophageal adenocarcinoma patients is linked to defects in mitochondria

Chemotherapeutic drugs kill cancer cells, but it is unclear why this happens in responding patients but not in non-responders. Proteomic profiles of patients with oesophageal adenocarcinoma may be helpful in predicting response and selecting more effective treatment strategies. In this study, pretherapeutic oesophageal adenocarcinoma biopsies were analysed for proteomic changes associated with response to chemotherapy by MALDI imaging mass spectrometry. Resulting candidate proteins were identified by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and investigated for functional relevance in vitro. Clinical impact was validated in pretherapeutic biopsies from an independent patient cohort. Studies on the incidence of these defects in other solid tumours were included. We discovered that clinical response to cisplatin correlated with pre-existing defects in the mitochondrial respiratory chain complexes of cancer cells, caused by loss of specific cytochrome c oxidase (COX) subunits. Knockdown of a COX protein altered chemosensitivity in vitro, increasing the propensity of cancer cells to undergo cell death following cisplatin treatment. In an independent validation, patients with reduced COX protein expression prior to treatment exhibited favourable clinical outcomes to chemotherapy, whereas tumours with unchanged COX expression were chemoresistant. In conclusion, previously undiscovered pre-existing defects in mitochondrial respiratory complexes cause cancer cells to become chemosensitive: mitochondrial defects lower the cells' threshold for undergoing cell death in response to cisplatin. By contrast, cancer cells with intact mitochondrial respiratory complexes are chemoresistant and have a high threshold for cisplatin-induced cell death. This connection between mitochondrial respiration and chemosensitivity is relevant to anticancer therapeutics that target the mitochondrial electron transport chain.

Islam als Problem der Gesellschaft

Die Blicke, die die Wissenschaft auf Islam und Muslime in der Schweiz wirft, sind in den meisten Fällen entweder auf Subjekte gerichtet, oder sie behandeln die soziale und kommunikative Konstruktion jener Phänomene nur mit Blick auf einzelne Teilsysteme der Gesellschaft wie Politik und Massenmedien (respektive öffentliche Diskurse) ohne gesellschaftstheoretische und funktionalistische Rückbindung. Die vorliegende Arbeit positioniert sich in dieser Beobachtungslücke und nimmt die vielfältigen Beobachter der Gesellschaft von Islam und Muslimen in der Schweiz in den Blick. Fragt man danach, welche Strukturen sich wie irritieren lassen, treten die Phänomene Islam und Muslime in den Hintergrund, und auf dem analytischen Schirm erscheint die Gesellschaft selbst. In der Folge werden die umfangreichen Kommunikationsleistungen sichtbar, die eine Irritation in verschiedenen Teilsystemen – nicht nur in der Politik oder den Massenmedien, sondern genauso im Recht, der Religion, der Kunst oder der Wirtschaft – auslöst. Sei es, dass Eltern ihre Kinder aus religiösen Gründen nicht am gemischtgeschlechtlich erteilten Schwimmunterricht an öffentlichen Primarschulen in Basel teilnehmen lassen wollen, oder dass ein muslimischer Verein im Zuge des Um- und Ausbaus ihres Vereinslokals in Langenthal ein Minarett auf dem Dach desselben errichten will: diese und andere Gesuche, (teil-)öffentlich soziale Vielfalt in der Form religiöser Differenz auszudrücken, regen eine Fülle von Beobachtungs- und Kommunikationsleistungen an. Den Hauptteil der vorliegenden Studie bildet denn auch die Analyse der vielfältigen Reaktionen in zwei Konfliktfällen zur Nichtteilnahme am gemischtgeschlechtlich erteilten Schwimmunterricht in Primarschulen Basel-Stadts und dem Baugesuch für ein Minarett und eine Kuppel als Teil des Ausbaus eines Vereinslokals in Langenthal. Die beiden Fälle wurden deshalb ausgewählt, weil ihre anfängliche Irritation quer durch die gesellschaftlichen Teilsysteme hindurch und über mehrere Jahre hinweg Antwortversuche auslöste und die empirische Analyse deshalb über mehr und aussagekräftigeres Material verfügen konnte, als es in anderen, ansonsten für eine Analyse prinzipiell auch denkbaren, Konfliktfällen, beispielsweise zur Einrichtung eines muslimischen Grabfeldes auf einem Friedhof oder dem Tragen eines Kopftuchs an der Schule, bei der Arbeit oder beim Sport, möglich gewesen wäre. Die Beobachtung des Umgangs mit diesen beiden Instanzen sozialer Vielfalt (aber auch in inhaltlich anders gelagerten Fällen der Differenzbearbeitung) macht sichtbar, dass und wie Erwartungen verunsichert und Lösungen für die Aufhebung dieser Unsicherheiten gefunden und ausprobiert werden. Die zentrale Einsicht der Studie lautet, dass selbstreproduzierende und selbstorganisierende Systeme, wie es Recht, Politik, Massenmedien, Kunst und Religion unter den Bedingungen einer funktional differenzierten, modernen Gesellschaft sind, aufgrund ihrer spezifischen Funktionsweise in der Gesellschaft ihre eigenen Zugänge zu religiöser Vielfalt entwickeln, die sich nur schwer miteinander vereinbaren lassen. In anderen Worten interessiert sich das Rechtssystem für die rechtlichen Folgen des Auftauchens islamischer Normativitäten, die Politik für daraus resultierende Machtansprüche, oder die Massenmedien für das aus der Vielfalt resultierende Konfliktpotenzial. Um gleichzeitig diese Einsicht in kürzeste Form zu bringen und die Wahl des Titels der vorliegenden Studie zu erläutern, sind Islam und Muslime kommunikativ konstruierte Artefakte. Sie werden jeweils dazu, was die Gesellschaft – respektive die sozialen Systeme, aus denen diese besteht – aus ihnen vermittels ihrer eigenen Beobachtungsleistungen macht. Dies schliesst natürlich die im vorliegenden Text kommunizierten Beschreibungen mit ein, da auch sie nichts anderes als einen Vollzug von Gesellschaft darstellen. Die Analyse von Konfliktfällen zu muslimisch-religiöser Diversität in den folgenden Kapiteln will dementsprechend keine Aussagen über Islam, Muslime und ihre Hintergründe und Motivlagen, die zu Konflikten führen könnten, treffen. Jenseits dieser subjektorientierten Beschreibungen genügt es dem Anspruch der vorliegenden Arbeit jedoch auch nicht, nur das Kursieren von Differenzsemantiken oder Diskursen über Islam und Muslime festzustellen – obwohl dies einen Teil der Analyse bildet. Diese gesellschaftlichen Problematisierungen von und die mannigfaltigen „Umgangsformen“ gegenüber Islam und Muslimen, oder allgemeiner: gegenüber Fremdheit, Differenz, Vielfalt – sollen zudem auf ihre funktionalen und gesellschaftsstrukturellen Ermöglichungsbedingungen und Grenzen hin untersucht werden. Wenn die vorliegende Studie Konfliktfälle analysiert, die als muslimisch bezeichnete Personen in die Kommunikation miteinbeziehen, liegt ihr Forschungsinteresse also auf einer Beobachtungsebene zweiter Ordnung und in den Formen des kommunikativen Umgangs mit Kontingenz und Vielfalt in der Form von „Islam“ und „Muslimen“ – und dafür, wo die Grenzen dieses Umgangs liegen. Dementsprechend sind die beiden fallanalytischen Kapitel (4 und 5) nach systemspezifischen Problemlösungen des Rechts, der Politik, der Massenmedien, der Kunst und der Religion strukturiert. Der Einsatz eines systemtheoretischen Analyserahmens, wie in Kapitel 2 dargestellt, in Kombination mit einer adaptierten Methode (in Kapitel 3 diskutiert) ermöglicht es dabei,spezifische, system- oder beobachterspezifische Unterscheidungsleistungen zu erkennen, die den jeweiligen Problemlösungsstrategien zu Grunde liegen. Die Bezeichnung „systemtheoretisch“ deutet dabei bereits an, dass sich der Analysefokus von individuellen Akteuren mit Motiven und Handlungen weg und in Richtung überindividueller, also sozialer, Kommunikationsstrukturen verschiebt. Die erkenntnistheoretischen Grundlagen der alltäglichen und wissenschaftlichen Beschäftigung mit dem, was gemeinhin „Realität“ genannt wird, werden gleich in Kapitel 2 diskutiert, um die Basis für die darauffolgenden konstruktivistischen, kommunikations-, system- und differenztheoretischen sowie funktionalistischen Überlegungen der hier verwendeten Methodologie zu schaffen (Kapitel 3). Der empirischen Erforschung der kommunikativen Mechanismen des Umgangs mit (sozialer Vielfalt, hier: Islamität zugeschriebener) Kontingenz widmet sich die vorliegende Arbeit daraufhin anhand der beiden obengenannten Fallstudien des Schwimmunterrichts in Basel-Stadt (Kapitel 4) und des Minarettbaugesuchs in Langenthal (Kapitel 5). Eine Analyse der kommunikativen Unterscheidungsleistungen, die Objekte durch sprachlichen Ein- und Ausschluss (und blinde Flecken) konstruiert, fördert die Schlüsselstellung von System- und Gesellschaftsstrukturen, tradierten Gesellschaftsbildern, Integrationsvorstellungen und dem ungebrochenen Vertrauen in die Möglichkeit gesellschaftlicher Steuerung für die Grenzen des Umgangs mit sozialer Vielfalt zu Tage. In der Fallstudie zum Schwimmunterricht in Basel (Kapitel 4) treten einander die Beobachtungsperspektiven des Rechts, der Politik, der Erziehung und der Massenmedien gegenüber, und ihre verschiedenen Funktionslogiken werden sichtbar. Angesichts dieses Befunds gesellschaftlicher Ausdifferenzierung zeichnet sich die Schwierigkeit ab, noch vom Nichtbesuch des Schwimmunterrichts aus religiösen Gründen als einem Problem zu sprechen. Im Gegenteil: in der funktional differenzierten, modernen Gesellschaft stellt der Widerspruch, das „Nein“ der Absage an den Besuch des gemischtgeschlechtlich erteilten Schwimmunterrichts, ein Mehrfachproblem dar. Er wird von mehreren Systemen gleichzeitig, aber aufgrund ihrer Funktion und Strukturen unterschiedlich beobachtet. Darüber hinaus lassen sich auch innerhalb politischer Kommunikation von Seiten der Integrations-, Erziehungs- und Ausländerpolitik drei unterschiedliche „Lösungsansätze“ feststellen. Das Kapitel beschreibt diese funktionale Differenzierung für das Rechtssystem, die Politik und die Massenmedien anhand empirischer Daten wie Gerichtsurteilen, Verwaltungsakten und -publikationen, politischen Vorstössen, massenmedialen Produkten und Interviews. Der Aufbau des Kapitels orientiert sich an jenen systemischen Zugängen. Der Befund der funktionalen Differenzierung wird in einem zweiten Schritt den Selbstbeschreibungen der Systeme gegenüber gestellt, um in den jeweiligen Erwartungsstrukturen die semantischen Grenzen des Umgangs mit Fremdheit respektive Vielfalt aufzudecken und den Weg für Alternativen zu ebnen. Die Fallanalyse zum Minarettbaugesuch in Langenthal (Kapitel 5) ermöglicht eine Überprüfung der Ergebnisse aus der Analyse zum Schwimmunterricht. Im Fall Langenthal bestätigt sich der Befund der systemisch differenzierten Zugänge zum Konfliktfall, wobei zusätzlich zum Recht, der Politik und den Massenmedien in diesem Fall auch die Systeme Religion und Kunst kommunikativ beteiligt sind. Auch dieses Kapitel ist analog zur Fallanalyse dees Schwimmunterrichts entlang der systemischen Zugänge aufgebaut. Durch die Vergleichsmöglichkeiten mit dem Fall Basel können im Fall Langenthal empirische Befunde zu den Formen und Grenzen gesellschaftlicher Selbstbeschreibungen und dem Umgang mit sozialer Vielfalt noch vertieft werden, und um die religiöse und künstlerische Dimension erweitert werden. Das Schlusskapitel (Kapitel 6) rollt die Befunde zur zentralen Bedeutung von Gesellschaftsstruktur und -bildern, Integrations- und Steuerungskonzepten für den Umgang mit islamischer und anderen Formen sozialer Vielfalt – und seine Beschränkungen – noch einmal auf. In der Folge setzt es sich auf der Grundlage der bisher erarbeiteten Erkenntnisse mit einem alternativen Ansatz des Umgangs mit Differenz, der Selbstreflektion, auseinander. Und schliesslich werden die Implikationen dieser Art von Analysen für die Islamwissenschaft sowie wissenschaftliche Anschlussmöglichkeiten diskutiert.

Periodontitis and Gingivitis in Inflammatory Bowel Disease

BACKGROUND: The oral cavity is frequently affected in patients with inflammatory bowel disease (IBD), especially in patients with Crohn's disease (CD). Periodontitis is thought to influence systemic autoimmune or inflammatory diseases. We aimed to analyze the relationship of periodontitis and gingivitis markers with specific disease characteristics in patients with IBD and to compare these data with healthy controls. METHODS: In a prospective 8-month study, systematic oral examinations were performed in 113 patients with IBD, including 69 patients with CD and 44 patients with ulcerative colitis. For all patients, a structured personal history was taken. One hundred thirteen healthy volunteers served as a control group. Oral examination focussed on established oral health markers for periodontitis (bleeding on probing, loss of attachment, and periodontal pocket depth) and gingivitis (papilla bleeding index). Additionally, visible oral lesions were documented. RESULTS: Both gingivitis and periodontitis markers were higher in patients with IBD than in healthy control. In univariate analysis and logistic regression analysis, perianal disease was a risk factor for periodontitis. Nonsmoking decreased the risk of having periodontitis. No clear association was found between clinical activity and periodontitis in IBD. In only the CD subgroup, high clinical activity (Harvey-Bradshaw index > 10) was associated with 1 periodontitis marker, the loss of attachment at sites of maximal periodontal pocket depth. Oral lesions besides periodontitis and gingivitis were not common, but nevertheless observed in about 10% of patients with IBD. CONCLUSIONS: IBD, and especially perianal disease in CD, is associated with periodontitis. Optimal therapeutic strategies should probably focus on treating both local oral and systemic inflammation.

Repeated spinal anesthesia in a tetraparetic patient with Guillain-Barré syndrome

A 78 year old man with tetraparesis, reduced forced vital capacity, and neurogenic bladder dysfunction due to Guillain-Barré syndrome was admitted for elective transurethral prostate resection and percutaneous lithotripsy of a bladder stone. On the sixth postoperative day, he was readmitted for emergency evacuation of a clot in the bladder. Both operations were performed with spinal anesthesia (hyperbaric bupivacaine + fentanyl) without neurologic sequelae.

VEGF-B-induced vascular growth leads to metabolic reprogramming and ischemia resistance in the heart

Angiogenic growth factors have recently been linked to tissue metabolism. We have used genetic gain- and loss-of function models to elucidate the effects and mechanisms of action of vascular endothelial growth factor-B (VEGF-B) in the heart. A cardiomyocyte-specific VEGF-B transgene induced an expanded coronary arterial tree and reprogramming of cardiomyocyte metabolism. This was associated with protection against myocardial infarction and preservation of mitochondrial complex I function upon ischemia-reperfusion. VEGF-B increased VEGF signals via VEGF receptor-2 to activate Erk1/2, which resulted in vascular growth. Akt and mTORC1 pathways were upregulated and AMPK downregulated, readjusting cardiomyocyte metabolic pathways to favor glucose oxidation and macromolecular biosynthesis. However, contrasting with a previous theory, there was no difference in fatty acid uptake by the heart between the VEGF-B transgenic, gene-targeted or wildtype rats. Importantly, we also show that VEGF-B expression is reduced in human heart disease. Our data indicate that VEGF-B could be used to increase the coronary vasculature and to reprogram myocardial metabolism to improve cardiac function in ischemic heart disease.

Percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic embolism: a network meta-analysis

BACKGROUND Up to 40% of ischaemic strokes are cryptogenic. A strong association between cryptogenic stroke and the prevalence of patent foramen ovale (PFO) suggests paradoxical embolism via PFO as a potential cause. Randomized trials failed to demonstrate superiority of PFO closure over medical therapy. METHODS AND RESULTS Randomized trials comparing percutaneous PFO closure against medical therapy or devices head-to-head published or presented by March 2013 were identified through a systematic search. We performed a network meta-analysis to determine the effectiveness and safety of PFO closure with different devices when compared with medical therapy. We included four randomized trials (2963 patients with 9309 patient-years). Investigated devices were Amplatzer (AMP), STARFlex (STF), and HELEX (HLX). Patients allocated to PFO closure with AMP were less likely to experience a stroke than patients allocated to medical therapy [rate ratio (RR) 0.39; 95% CI: 0.17-0.84]. No significant differences were found for STF (RR 1.01; 95% CI: 0.44-2.41), and HLX (RR, 0.71; 95% CI: 0.17-2.78) when compared with medical therapy. The probability to be best in preventing strokes was 77.1% for AMP, 20.9% for HLX, 1.7% for STF, and 0.4% for medical therapy. No significant differences were found for transient ischaemic attack and death. The risk of new-onset atrial fibrillation was more pronounced for STF (RR 7.67; 95% CI: 3.25-19.63), than AMP (RR 2.14; 95% CI: 1.00-4.62) and HLX (RR 1.33; 95%-CI 0.33-4.50), when compared with medical therapy. CONCLUSIONS The effectiveness of PFO closure depends on the device used. PFO closure with AMP appears superior to medical therapy in preventing strokes in patients with cryptogenic embolism.

Co-culture of Notochordal Cells with Nucleus pulposus and Annulus fibrosus cells under normoxia and hypoxia

Introduction Notochordal cells (NC) are shifted back into focus due to their apparent action of activating other disc cells via indirect release of yet unknown factors into the medium (conditioned medium = CM).1,2 Recent evidence confirms the results from the late 1990s.3,4 Here, we test porcine (p) NC cultured in 3D and the influence of adding serum or using serum-free medium onto the culture on NC cells and its stimulating effects for subsequent coculture with primary bovine (b) nucleus pulposus (bNPC) and annulus fibrous cells (bAFC). Materials and Methods Primary pNC, bNPC, and bAFC were isolated from porcine tails (< 6-12 months age) or bovine tails (∼1 year age), which were obtained from the food chain (N = 4 repeats) within 4 hours postmortem. All cells were seeded into 1.2% alginate, each with a density of 4 × 106/mL. NC were then either cultured for 7 days in serum free medium (SFM = Dulbecco modified eagle medium [DMEM] supplied with ITS+, 50 µg/mL vitamin C and nonessential amino acids) or DMEM + 10% fetal calf serum (FCS). CM was produced from NC collecting 4 mL SFM and keeping approximately 30 beads for 7 days. Then, a coculture was set up in SFM for 14 days using indirect cell-cell contact (culture insert, high density pore, 0.4 µm) using a 50:50% ratio5 of pNC:bNP or bAF, or by addition of CM, respectively. The cell activity, glycosaminoglycan per DNA (GAG/DNA) ratio, and real-time RT-PCR of IVD relevant genes were monitored. Mass spectrometry was performed on the SFM and the cocultured medium as well as the CM of the pNC to identify possible key cytokines to the stimulatory effects. Results The results for cell activity confirmed that pNC are highly responsive on the nutritional condition in the culture (K-W test, p = 0.048) after 7 days of coculture. bNPC and bAFC did not respond significantly different to coculture or addition of CM with respect to cell activity. However, GAG/DNA ratio of pNC was significantly upregulated if they were initially pre-exposed to FCS and in coculture with bNPC after 14 days, for both normoxia and hypoxia (K-W, p = 0.03). The bNPC were stimulated by both, 1:1 coculture with pNC but also by addition of CM only, which resulted in approximately 200% increased GAG/DNA values relative to the day 0 state. However, this doubling of the GAG/DNA ratio was nonsignificant after 14 days. The aggrecan/collagen type 2 ratio as quantified from real-time RT-PCR pointed to a beneficial state of the bNPC if cultured either in indirect coculture with pNC or by the addition of CM (Fig. 1). The mass spectrometric analysis of the CM revealed that there was connecting tissue growth factor present (CTGF) among the cytokine CLC11, a cytokine that has been found to be expressed in skeletal tissues including bone marrow and chondrocytes among other factors that might have immunoregulatory and cell proliferative functions.