FaSSIF-C, a Cholesterol containing biorelevant intestinal model medium for development and test of oral drug formulations

Biorelevante Medien sind entwickelt worden, um die Bedingungen im Magen-Darm-Trakt vor und nach der Mahlzeit zu imitieren. Mit FaSSIF und FeSSIF wurden Medien eingeführt, die nicht nur die pH- und Puffer-Kapazität des Dünndarms widerspiegeln, sondern auch Lipid und physiologische Tensid-Arten enthalten. Diese Medien (FaSSIF-V2 und FaSSlFmod6.5) wurden für Bioverfügbarkeitstudien in der Medikamentenentwicklung im Laufe der Jahre kontinuierlich weiterentwickelt. Dennoch sind die auf dem Markt verfügbaren Medien immer noch nicht in der Lage, die realen physiologischen Bedingungen zu simulieren. In der jetzigen Zusammensetzung sind nicht alle Kompetenten enthalten, welche natürlicher Weise im Duodenum vorkommen. Darüber hinaus wird nur eine 1:5 Verdünnung von FeSSIF zu FaSSIF angenommen, die individuelle Wasserzufuhr bei Medikamentengabe wird hierdurch jedoch nur eingeschränkt simuliert, obwohl diese von Patient zu Patient schwanken kann. rnZiel dieser Dissertation war die Verbesserung der Vorhersage der Auflösung und Absorption lipophiler Arzneistoffe durch Simulation der Bedingungen im zweiten Teil des Zwölffingerdarms mit neuen biorelevanten Medien, sowie unter Einwirkung zusätzlicher Detergention als Wirkstoffträger. rnUm den Effekt der Verdünnungsrate und Zeit im Dünndarm zu untersuchen, wurde die Entwicklung der Nanopartikel in der Magen-Darm-Flüssigkeit FaSSIFmod6.5 zu verschiedenen Zeitpunkten und Wassergehalten untersucht. Dafür wurden kinetische Studien an verschieden konzentrierten Modellmedien nach Verdünnungssprung untersucht. Das Modell entspricht der Vermischung der Gallenflüssigkeit mit dem Darminhalt bei variablem Volumen. Die Ergebnisse zeigen, dass Art und Größe der Nanopartikel stark von Verdünnung und Einirkungszeit abhängen. rnrnDie menschliche Darmflüssigkeit enthält Cholesterin, welches in allen früheren Modellmedien fehlt. Daher wurden biokompatible und physiologische Modellflüssigkeiten, FaSSIF-C, entwickelt. Der Cholesteringehalt von FaSSIF - 7C entspricht der Gallenflüssigkeit einer gesunden Frau, FaSSIF - 10C der einer gesunden männlichen Person und FaSSIF - 13C der in einigen Krankheitszuständen. Die intestinale Teilchen-Struktur-Untersuchung mit dynamische Lichtstreuung (DLS) und Neutronen-Kleinwinkelstreuung (SANS) ergab, dass die Korngröße von Vesikeln mit zunehmender Cholesterin-Konzentration abnahm. Zu hohe Cholesterin-Konzentration bewirkte zusätzlich sehr große Partikel, welche vermutlich aus Cholesterin-reichen “Disks“ bestehen. Die Löslichkeiten einiger BCS Klasse II Wirkstoffe (Fenofibrat, Griseofulvin, Carbamazepin, Danazol) in diesen neuen Medien zeigten, dass die Löslichkeit in unterschiedlicher Weise mit der Cholesteringehalt zusammen hing und dieser Effekt selektiv für die Droge war. rnDarüber hinaus wurde die Wirkung von einigen Tensiden auf die kolloidale Struktur und Löslichkeit von Fenofibrat in FaSSIFmod6.5 und FaSSIF -7C untersucht. Struktur und Löslichkeit waren Tensid- und Konzentrations-abhängig. Im Falle von FaSSIFmod6.5 zeigten die Ergebnisse eine dreifache Verzweigung der Lösungswege. Im Bereich mittlerer Tensidkonzentration wurde eine Löslichkeitslücke der Droge zwischen der Zerstörung der Galle-Liposomen und der Bildung von Tensid-reichen Mizellen beobachtet. In FaSSIF - 7C, zerstörten Tenside in höherer Konzentration die Liposomenstruktur trotz der allgemeinen Stabilisierung der Membranen durch Cholesterin. rnDie in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse ergeben, dass die Anwesenheit von Cholesterin als eine fehlende Komponente der menschlichen Darmflüssigkeit in biorelevanten Medien wichtig ist und dazu beitragen kann, das in vivo Verhalten schwerlöslicher Arzneistoffe im Körper besser vorhersagen zu können. Der Verdünnungsgrad hat einen Einfluss auf die Nanopartikel-Struktur und Tenside beeinflussen die Löslichkeit von Medikamenten in biorelevanten Medien: Dieser Effekt ist sowohl von der Konzentration das Tensids abhängig, als auch dessen Typ.rnrn

Etablierung von Pflanzenzellkulturen, Isolierung und Strukturaufklärung der Inhaltsstoffe

ZUSAMMENFASSUNGZiel der vorliegenden Arbeit war es, zunächst möglichst viele Kalluskulturen mit reduziertem Arbeitsaufwand aus zufällig ausgewählten Pflanzen anzulegen. Dies wurde an 140 verschiedenen Samenpflanzen versucht, was bei 45 (32 %) der eingesetzten Arten gelang. Hatte sich ausreichend Kallusgewebe gebildet, wurden Suspensionskulturen angelegt. Dies gelang für alle 21 eingesetzten Kalluskulturen. Aus 14 Zellsuspensionskulturen wurden Extrakte hergestellt, und aus ihnen mit Hilfe semipräparativer HPLC die Inhaltsstoffe isoliert. Insgesamt konnte die Struktur von 29 isolierten Substanzen mit Hilfe von LC-MS-Spektrometrie und NMR-Spektroskopie aufgeklärt werden.Bei den meisten Substanzen handelte es sich um Verbindungen, die bereits in vielen Pflanzen nachgewiesen werden konnten,.Die neben Rosmarinsäure aus Rosmarinus officinalis isolierte 3-Deoxy-rosmarinsäure und das Anthrachinonderivat aus der Zellkultur von Galium odoratum sind Beispiel für Verbindungen, die zuvor noch nicht in Pflanzen nachgewiesen wurden. Besonders auffällige Verbindungen sind die isolierten Isopropanolderivate, von denen sich Vertreter in fast allen Pflanzenzellkulturen finden ließen. Sie sind wahrscheinlich Metabolisierungsprodukte des beim Überimpfen der Zellkulturen eingebrachten Isopropanols. Eine besondere Eignung der Zellkulturen als Quelle neuer pharmakologisch einsetzbarer Substanzen konnte nicht nachgewiesen werden. Aber erst die Identifizierung, der in geringerer Menge gebildeten Substanzen ermöglicht es, das Inhaltsstoffspektrum der Zellkulturen im Vergleich zu denen der differenzierten Pflanze abschließend zu bewerten.

Die Überarbeitung der Fernsehrichtlinie unter Berücksichtigung der EuGH-Entscheidungen zur bisherigen Fassung

Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Überarbeitung der Richtlinie 89/552/EWG des Rates zur Koordinierung bestimmter Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Ausübung der Fernsehtätigkeit, welche aus praktikablen Gründen meist als „(EG-)Fernsehrichtlinie“ bezeichnet wird. Sie bildet den Eckpfeiler der audiovisuellen Politik der EU. Seit Erlass der Fernsehrichtlinie im Jahre 1989 bewirkt der technologische Fortschritt jedoch zunehmend enorme Veränderungen nicht nur im Bereich des klassischen Fernsehens, sondern auch und vor allem im Bereich der neuen Medien. Ausgangspunkt hierfür ist die Verbesserung der Digitaltechnologie, die ihrerseits wiederum technische Konvergenzprozesse begünstigt. Diese Entwicklungen führen nicht nur zu einer Vervielfachung von Übertragungskapazitäten und –techniken, sondern ermöglichen neben neuen Formen audiovisueller Angebote auch die Entstehung neuer Dienste. Unsere Medienlandschaft steht vor „epochalen Umbrüchen“. Im Hinblick auf diese Vorgänge wird seit geraumer Zeit eine Überarbeitung der EG-Fernsehrichtlinie angestrebt, um dem technologischen Fortschritt auch „regulatorisch“ gerecht werden zu können. Diesem Überarbeitungsprozess möchte sich die vorliegende Arbeit widmen, indem sie die Fernsehrichtlinie in einem ersten Teil sowohl inhaltlich wie auch hinsichtlich ihrer Entstehungsgeschichte und der zu ihr ergangenen EuGH-Entscheidungen erläutert. Anschließend werden alle Überarbeitungsvorgänge der Fernsehrichtlinie seit 1997 dargestellt, um sodann die aktuellen Reformansätze analysieren und bewerten zu können. Aus zeitlichen Gründen (der neue Richtlinienvorschlag der Kommission vom 13. Dezember 2005 wurde ca. 2 Wochen vor dem Abgabetermin der Arbeit verabschiedet) sind die Ausführungen zum Entwurf der neuen „Richtlinie über audiovisuelle Mediendienste“ allerdings relativ knapp gehalten.

Webbasierte Anwendungen im Politikunterricht aus konstruktivistischer Perspektive

Webbasierte Medien haben in den letzten Jahren eine stetig steigende Bedeutung im Alltag Jugendlicher. Konträr zu diesem Befund haben mediendidaktische Modelle kaum Eingang in die Politische Bildung, speziell die Politikdidaktik der Schule, gefunden. Zudem wird kritisch vermerkt, dass beim Einsatz digitaler Medien an klassischen lerntheoretischen Konzepten festgehalten wird, obwohl instruktionale Lehr-Lern-Settings als kontraproduktiv im Zusammenhang mit webbasierten Medien angesehen werden. Dagegen ist die in der Politikdidaktik äußerste kontrovers rezipierte konstruktivistische Lerntheorie äußerst anschlussfähig an eine Planung und Durchführung von Unterricht, welche den Fokus speziell auf den Einsatz webbasierter Medien richtet. rnAufgrund dieser Ausgangslage ist es das Erkenntnisinteresse dieser Arbeit, konstruktivistische Bedingungen des Politikunterrichts auf theoretischer Ebene zu formulieren. Dazu werden zunächst die erkenntnistheoretischen Grundlagen des Konstruktivismus anhand der zentralen Begriffe Autopoiesis, Soziale Konstruktion und Viabilität erörtert. In einem zweiten Schritt wird anhand der erkenntnistheoretischen Grundlagen gezeigt, wie eine konstruktivistische Lerntheorie formuliert werden kann. Dabei wird der Lernvorgang im Gegensatz zu den gängigen Modellen des Behaviorismus und Kognitivismus aus Schülersicht beschrieben. Im Anschluss wird der Einfluss des konstruktivistischen Paradigmas und einer konstruktivistischen Lerntheorie auf die Politikdidaktik aufgezeigt. rnAus dieser Analyse folgt, dass Schülerorientierung und Kontroversität sich als Kernprinzipien der Politischen Bildung uneingeschränkt anschlussfähig an die konstruktivistische Ausrichtung von Unterricht erweisen. Dabei wird die didaktische Rezeption und Umsetzungsproblematik dieser beiden didaktischen Prinzipien als Planungstools vor dem Hintergrund der Ziele des Politikunterrichts kritisch reflektiert. rnAus diesen lerntheoretischen Bedingungen wird abschließend analysiert, inwieweit webbasierte Medien bei der Umsetzung eines konstruktivistischen Politikunterrichts sinnvoll eingesetzt werden können. Dabei wird aufgezeigt, dass sich vor allem die in dieser Arbeit vorgestellten Medien Blog und Wiki für ein solches Vorhaben eignen. Die Analyse zeigt, dass eine enge Verzahnung von konstruktivistischer Lerntheorie und dem Einsatz webbasierter Medien im Politikunterricht möglich ist. Blogs und Wikis erweisen sich als geeignete Medien, um schülerorientierten und kontroversen Politikunterricht umzusetzen und den von Konstruktivisten geforderten grundlegenden Perspektivwechsel vorzunehmen. rn