Nanoparticle preparation process using novel microjet reactor technology for enhancing dissolution rates of poorly water soluble drugs

In this study a novel method MicroJet reactor technology was developed to enable the custom preparation of nanoparticles. rnDanazol/HPMCP HP50 and Gliclazide/Eudragit S100 nanoparticles were used as model systems for the investigation of effects of process parameters and microjet reactor setup on the nanoparticle properties during the microjet reactor construction. rnFollowing the feasibility study of the microjet reactor system, three different nanoparticle formulations were prepared using fenofibrate as model drug. Fenofibrate nanoparticles stabilized with poloxamer 407 (FN), fenofibrate nanoparticles in hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) matrix (FHN) and fenofibrate nanoparticles in HPMCP and chitosan matrix (FHCN) were prepared under controlled precipitation using MicroJet reactor technology. Particle sizes of all the nanoparticle formulations were adjusted to 200-250 nm. rnThe changes in the experimental parameters altered the system thermodynamics resulting in the production of nanoparticles between 20-1000 nm (PDI<0.2) with high drug loading efficiencies (96.5% in 20:1 polymer:drug ratio).rnDrug releases from all nanoparticle formulations were fast and complete after 15 minutes both in FaSSIF and FeSSIF medium whereas in mucodhesiveness tests, only FHCN formulation was found to be mucoadhesive. Results of the Caco-2 studies revealed that % dose absorbed values were significantly higher (p<0.01) for FHCN in both cases where FaSSIF and FeSSIF were used as transport buffer.rn

Investigation of a superthermal ultracold neutron source based on a solid deuterium converter for the TRIGA Mainz reactor

Research in fundamental physics with the free neutron is one of the key tools for testing the Standard Model at low energies. Most prominent goals in this field are the search for a neutron electric dipole moment (EDM) and the measurement of the neutron lifetime. Significant improvements of the experimental performance using ultracold neutrons (UCN) require reduction of both systematic and statistical errors.rnThe development and construction of new UCN sources based on the superthermal concept is therefore an important step for the success of future fundamental physics with ultracold neutrons. rnSignificant enhancement of today available UCN densities strongly correlates with an efficient use of an UCN converter material. The UCN converter here is to be understood as a medium which reduces the velocity of cold neutrons (CN, velocity of about 600 m/s) to the velocity of UCN (velocity of about 6 m/s).rnSeveral big research centers around the world are presently planning or constructing new superthermal UCN sources, which are mainly based on the use of either solid deuterium or superfluid helium as UCN converter.rnThanks to the idea of Yu.Pokotilovsky, there exists the opportunity to build competitive UCN sources also at small research reactors of the TRIGA type. Of course these smaller facilities don't promise high UCN densities of several 1000 UCN/cm³, but they are able to provide densities around 100 UCN/cm³ for experiments.rnIn the context of this thesis, it was possible to demonstrate succesfully the feasibility of a superthermal UCN source at the tangential beamport C of the research reactor TRIGA Mainz. Based on a prototype for the future UCN source at the Forschungs-Neutronenquelle Heinz Maier-Leibnitz (FRMII) in munich, which was planned and built in collaboration with the Technical University of Munich, further investigations and improvements were done and are presented in this thesis. rnIn parallel, a second UCN source for the radial beamport D was designed and built. The comissioning of this new source is foreseen in spring 2010.rnAt beamport D with its higher thermal neutron flux, it should be possible to increase the available UCN densities of 4 UCN/cm³ by minimum one order of magnitude.

The development and deployment of FOTOS: a fast observation of trace organics system

Flüchtige organische Bestandteile (engl.: VOC) sind in der Atmosphäre in Spuren vorhanden, spielen aber trotzdem eine wichtige Rolle in der Luftchemie: sie beeinflussen das Ozon der Troposphäre, städtischen Smog, Oxidationskapazität und haben direkte und indirekte Auswirkungen auf die globale Klimaveränderung. Eine wichtige Klasse der VOC sind die Nicht-Methan-Kohlenwasserstoffe (engl.: NMHC), die überwiegend von anthropogenen Quellen kommen. Aus diesem Grund ist für Luftchemiker ein Messinstrument nötig, das die VOC, die NMHC eingeschlossen, mit einer höheren Zeitauflösung misst, besonders für Echtzeitmessungen an Bord eines Forschungsflugzeuges. Dafür wurde das System zur schnellen Beobachtung von organischen Spuren (engl.: FOTOS) entworfen, gebaut für den Einsatz in einem neuen Wissenschaftlichen Flugzeug, das in großen Höhen und über weite Strecken fliegt, genannt HALO. In der Folge wurde FOTOS in zwei Messkampagnen am Boden getestet. FOTOS wurde entworfen und gebaut mit einem speziell angefertigten, automatisierten, kryogenen Probensystem mit drei Fallen und einem angepassten, erworbenen schnellen GC-MS. Ziel dieses Aufbaus war es, die Vielseitigkeit zu vergrößern und das Störungspotential zu verringern, deshalb wurden keine chemischen Trocknungsmittel oder adsorbierenden Stoffe verwendet. FOTOS erreichte eine Probenfrequenz von 5.5 Minuten, während es mindestens 13 verschiedene C2- bis C5-NMHC maß. Die Drei-Sigma-Detektionsgrenze für n- und iso-Pentan wurde als 2.6 und 2.0 pptv ermittelt, in dieser Reihenfolge. Labortests bestätigten, dass FOTOS ein vielseitiges, robustes, hochautomatisiertes, präzises, genaues, empfindliches Instrument ist, geeignet für Echtzeitmessungen von VOC in Probenfrequenzen, die angemessen sind für ein Forschungsflugzeug wie HALO. Um die Leistung von FOTOS zu bestätigen, wurde vom 26. Januar bis 4. Februar 2010 ein Zwischenvergleich gemacht mit dem GC-FID-System am Meteorologischen Observatorium Hohenpeißenberg, einer WMO-GAW-globalen Station. Dreizehn verschiedene NMHC wurden innerhalb des Rahmens der GWA Data Quality Objectives (DQO) analysiert und verglichen. Mehr als 80% der Messungen von sechs C3- bis C5-NMHC erfüllten diese DQO. Diese erste Messkampagne im Feld hob die Robustheit und Messgenauigkeit von FOTOS hervor, zusätzlich zu dem Vorteil der höheren Probenfrequenz, sogar in einer Messung am Boden. Um die Möglichkeiten dieses Instrumentes im Feld zu zeigen, maß FOTOS ausgewählte leichte NMHC während einer Messkampagne im Borealen Waldgebiet, HUMPPA-COPEC 2010. Vom 12. Juli bis zum 12. August 2010 beteiligte sich eine internationale Gruppe von Instituten und Instrumenten an Messungen physikalischer und chemischer Größen der Gas- und Partikelphasen der Luft über dem Borealen Wald an der SMEAR II-Station nahe Hyyttiälä, Finnland. Es wurden mehrere Hauptpunkte von Interesse im Mischungsverhältnis der Alkane und im Isomerenverhätnis von Pentan identifiziert, insbesondere sehr unterschiedliche Perioden niedriger und hoher Variabilität, drei Rauchschwaden von Biomassen-Verbrennung von russischen Waldbränden und zwei Tage mit extrem sauberer Luft aus der Polarregion. Vergleiche der NMHC mit anderen anthropogenen Indikatoren zeigten mehrere Quellen anthropogener Einflüsse am Ort auf und erlaubten eine Unterscheidung zwischen lokalen und weiter entfernten Quellen. Auf einen minimalen natürlichen Beitrag zum 24h-Kreislauf von NOx wurde geschlussfolgert aus der Korrelation von NOx mit Alkanen. Altersschätzungen der Luftmassen durch das Isomerenverhältnis von Pentan wurden erschwert durch sich verändernde Verhältnisse der Quellen und durch Besonderheiten der Photochemie während des Sommers im hohen Norden. Diese Messungen zeigten den Wert des Messens leichter NMHC, selbst in abgelegenen Regionen, als einen zusätzlichen spezifischen Marker von anthropogenem Einfluss.

Synthese mehrfach fluorierter MUC1-Glycopeptide für die Entwicklung tumorselektiver Vakzine und Untersuchung Mikroreaktor-unterstützter Bausteinsynthesen

Zur Entwicklung einer selektiven Tumorimmuntherapie wurden im Rahmen dieser Dissertation potentielle Vakzine dargestellt. Als Leitstruktur für die Impfstoffkandidaten diente das Oberflächenglycoprotein MUC1, das durch fehlregulierte Enzymaktivitäten auf malignen Zellen strukturell verändert überexprimiert wird. Hierbei wurde insbesondere der Einfluss von Fluorsubstituenten in der Glycanseitenkette auf die Immunogenität und die Spezifität der Vakzine untersucht. Dazu wurde ein dreifach fluoriertes Analogon an Tetanus Toxoid (TTox) als Trägerprotein angebunden und in Immunisierungsstudien an transgenen Mäusen konnten hohe Selektivitäten und starke Immunantworten nachgewiesen werden. Die Darstellung des 20 Aminosäuren umfassenden Glycopeptides erfolgte an der festen Phase, wobei unterschiedlich fluorierte Thomsen-Friedenreich-Antigenanaloga anstelle eines Threonins in die Sequenz eingebaut wurden. Diese Bausteine wurden durch Glycosylierungsreaktionen fluorierter Donoren sowie Akzeptoren hergestellt, wobei Letztere durch nachträgliche Fluorierungen der Glycosylaminosäure erhalten wurden. Darüber hinaus wurde die Durchführung der komplexen Glycosylierungsreaktionen in Mikroreaktoren am Beispiel zweier fluorierter Glycosylaminosäuren untersucht. Neben der raschen Optimierung der Reaktionsparameter in Durchflussreaktoren konnte die direkte Umsetzung in einem mikrostrukturierten Reaktor in den präparativen Maßstab demonstriert werden.

Fast frontend electronics for high rate particle detectors

Future experiments in nuclear and particle physics are moving towards the high luminosity regime in order to access rare processes. In this framework, particle detectors require high rate capability together with excellent timing resolution for precise event reconstruction. In order to achieve this, the development of dedicated FrontEnd Electronics (FEE) for detectors has become increasingly challenging and expensive. Thus, a current trend in R&D is towards flexible FEE that can be easily adapted to a great variety of detectors, without impairing the required high performance. This thesis reports on a novel FEE for two different detector types: imaging Cherenkov counters and plastic scintillator arrays. The former requires high sensitivity and precision for detection of single photon signals, while the latter is characterized by slower and larger signals typical of scintillation processes. The FEE design was developed using high-bandwidth preamplifiers and fast discriminators which provide Time-over-Threshold (ToT). The use of discriminators allowed for low power consumption, minimal dead-times and self-triggering capabilities, all fundamental aspects for high rate applications. The output signals of the FEE are readout by a high precision TDC system based on FPGA. The performed full characterization of the analogue signals under realistic conditions proved that the ToT information can be used in a novel way for charge measurements or walk corrections, thus improving the obtainable timing resolution. Detailed laboratory investigations proved the feasibility of the ToT method. The full readout chain was investigated in test experiments at the Mainz Microtron: high counting rates per channel of several MHz were achieved, and a timing resolution of better than 100 ps after walk correction based on ToT was obtained. Ongoing applications to fast Time-of-Flight counters and future developments of FEE have been also recently investigated.