Einfluss prebiotischer Oligosaccharide und probiotischer Bakterien auf den Phänotyp und die Funktion dendritischer Zellen

Neben der Therapie allergischer Erkrankungen, wie dem allergischen Asthma oder der atopischen Dermatitis, nehmen präventive Maßnahmen zur Vermeidung einer Sensibilisierung einen immer höheren Stellenwert ein. Hierbei scheint der Einsatz von Pre- und Probiotika vielversprechend zu sein. rnrnIm Rahmen dieser Dissertation wurde der Einfluss von Pre- und Probiotika auf den Phänotyp und die Funktion von DCs untersucht. Hierzu wurden unreife DCs aus Vorläuferzellen im Knochenmark von Mäusen differenziert (BM-DCs). Nach Behandlung der Kulturen während der Differenzierung der BM-DCs mit neutrale Humanmilch-analoge Oligosaccharide-enthaltenden Präparationen (NOS-Präparationen) konnte ein Einfluss auf die Zellen nachgewiesen werden; die NOS-Präparationen sind in der Lage, die durch LPS induzierte Ausreifung der BM-DCs zu supprimieren. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die primärstimulatorische Kapazität LPS-stimulierter BM-DCs, die in Anwesenheit von NOS-Präparationen differenziert wurden, sowohl für allogene als auch für syngene T-Zellen signifikant vermindert war. Die Charakterisierung dieser T-Zellen ergab zwar eine verstärkte Expression des für regulatorische T-Zellen charakteristischen Transkriptionsfaktors FoxP3, auf funktioneller Ebene konnte jedoch keine Induktion von regulatorischen T-Zellen beobachtet werden; allerdings wurde in diesen T-Zellen eine Anergie induziert. Der Befund, dass verschiedene NOS-Präparationen unterschiedliche Wirkungen auf die Differenzierung von BM-DCs aufweisen, muss weitergehend untersucht werden. rnrnWeiterhin wurden im Rahmen dieser Arbeit die Auswirkungen einer Kultivierung der BM-DCs mit den beiden probiotischen Bakterien Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) und Lactobacillus fermentum analysiert. Hier induzierte ein Kontakt unreifer BM-DCs mit den Bakterien eine Maturierung der Zellen. Das Potential zur Produktion von IL-10 konnte dabei nicht erhöht werden. Im Gegensatz dazu induzierte eine Supplementierung der Kulturen während der Differenzierungsphase der DCs konträre Effekte; die LGG-Gabe resultierte hier in einer unvollständigen Ausreifung der DCs nach LPS-Stimulus. Dies konnte auch auf funktioneller Ebene als stark vermindertes Potential zur T-Zellstimulation bestätigt werden. Inwieweit die Supplementierung mit LGG in tolerogenen DCs resultiert, welche Tregs induzieren können, muss weiter analysiert werden.

Physiologische Konsequenzen eines gestörten Ceramid Stoffwechsels unter Beteiligung von Ceramidsynthase 3 und saurer Ceramidase = Physiological consequences of a disturbed ceramide metabolism due to altered activities of ceramide synthase 3 and acidic ceramidase

Tiefes Wissen über den Ceramid Stoffwechsel ist rudimentär für das Verständnis der Haut-Pathophysiologie (z.B. für atopische Dermatitis oder Psoriasis ) und unabdingbar für gezielte Therapieansätze. Wenn die zwei wichtigen Barriere Funktionen, gegen transepidermalen Wasserverlust und Pathogene Invasionen undicht werden, sind bestimmte Barriere Komponenten wie z.B. Ceramide stark verändert. In Haut und Hoden führt die Deletion der Ceramid-Synthase 3 zu einem Arrest der epidermalen Reifung und der Spermatogenese, welches ihre Bedeutung für eine intakte Barriere heraushebt. Sphingosin (So), ein Abbauprodukt von Cer, wurde als antimikrobielles Mittel identifiziert. So konnte das Wachstum von Candida albicans hemmen und die Invasion von Pathogenen in tiefere Hautschichten verringern, wodurch ihre mögliche Rolle in der Therapie von Hauterkrankungen gezeigt wurde. Auch eine neue Klasse von Ceramiden, die 1-O-acylceramide, wurde entdeckt. 1-O-acylceramide könnten zu einer funktionellen Wasserdurchlässigkeit Barriere beitragen, da sie zu den hydrophobesten der epidermalen Cers gehören. Die neutrale Glucosylceramidase scheint topologisch mit der 1-Oacylceramid Produktion verbunden zu sein, sowie die Enzyme der Diacylglycerol O-Acyltransferase-2 (DGAT2) Familie eine Rolle dabei spielen könnten. Die Identifizierung der für die 1-O-acylceramid Synthese verantwortlichen Enzyme wir Gegenstand weiterer Forschung sein, jedoch zeigten Untersuchungen an Mäusen, defizient für die saure Ceramidase (Farber-Krankheit), dass Makrophagen ein weiterer potenzieller Produktionsort sein könnten.