Chaperone BiP: Master regulator of the unfolded protein response (UPR) and its role in regulation of angiogenesis

Verschiedene Krankheiten gehen mit einer fehlerhaften Vaskularisierung einher. Allerdings ist der Erfolg der derzeitig vorhandenen Therapieansätze, die sich z.B. auf VEGF fokussieren, beschränkt. Aus diesem Grund ist es wichtig, neue Strategien zur Regulation der Angiogenese zu entwickeln. Hierbei stehen neue Signaltransduktions-wege im Fokus, die sich als vielversprechend erweisen, um Angiogenese zu fördern oder zu inhibieren. Die Blutgefäßneubildung ist ein hochregulierter Prozess, der mit einer hohen Proteinsyntheserate verknüpft ist. Die Angiogenese wurde bereits mit dem ER-Stress Signaltransduktionsweg, der Unfolded Protein Response (UPR), in Verbindung gebracht (Zeng et al., 2013; Bouvier et al., 2012). Eine im Rahmen der vorliegenden Studie durchgeführte histologische Untersuchung konnte eine Fehlregulierung der Expression von UPR beteiligten Proteinen in vivo unter pathologischen Bedingungen gezeigt werden. Bemerkenswerter Weise war BiP, der Hauptsensor der UPR, in Endothelzellen von Angiosarkomen sehr stark exprimiert. In in vitro Experimenten wurde gezeigt, dass das Herunterregulieren von BiP mittels RNAi Einfluss auf die inflammatorische Antwort und die Bildung angiogener Strukturen in Endothelzellen nimmt. Das Herunterregulieren des Proteins BiP verstärkte die inflammatorische Antwort von HUVEC, was sich in einer gesteigerten Bildung von IL-8 und ICAM-1 äußerte und wurde auf die Aktivierung der UPR durch die verringerte Menge an BiP zurückgeführt. Der Phänotyp BiP-herunterregulierter Zellen entsprach dem untransfizierter Zellen, welcher durch das Cytoskelett und die Expression des endothelspezifischen Markers CD31 charakterisiert wurde. Im Gegensatz dazu änderte sich der Grad der Glykosylierung in transfizierten Zellen. Im Hinblick auf die Blutgefäßbildung, zeigten sich eine gehemmte Migration und eine inhibierte Bildung Gefäß-ähnlicher Strukturen in BiP-herunterregulierten Zellen. In diesen Zellen war die Expression von KDR auffallend stark inhibiert, wohingegen die Flt-1 Expression sich als gleichbleibend herausstellte, was ebenfalls auf die Aktivierung der UPR zurückgeführt werden konnte. Alternativ wäre der reduzierte Level des Proteins BiP im Hinblick auf die Funktion als Helferenzym in der Proteinfaltung eine mögliche Erklärung für die gehemmte Expression von KDR. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass stabile Spiegel von BiP die Regulierung der Angiogenese durch die Kontrolle der UPR in physiologischen Prozessen unterstützen könnte. Eine Fehlregulierung von BiP durch Unterdrückung der UPR, wie z.B. in malignen Tumoren, könnte Tumorzellen und beteiligten Endothelzellen einen Vorteil verschaffen und zu einer gestörten Vaskularisierung führen. Somit stellt das Stresssensorprotein BiP und die UPR einen potentiellen Angriffspunkt für die Regulation der Angiogenese dar.