Merkmalsbezogene Verifikation hochaufgelöster Niederschlagsvorhersagen für Deutschland

Die Verifikation bewertet die Güte von quantitativen Niederschlagsvorhersagen(QNV) gegenüber Beobachtungen und liefert Hinweise auf systematische Modellfehler. Mit Hilfe der merkmals-bezogenen Technik SAL werden simulierte Niederschlagsverteilungen hinsichtlich (S)truktur, (A)mplitude und (L)ocation analysiert. Seit einigen Jahren werden numerische Wettervorhersagemodelle benutzt, mit Gitterpunktabständen, die es erlauben, hochreichende Konvektion ohne Parametrisierung zu simulieren. Es stellt sich jetzt die Frage, ob diese Modelle bessere Vorhersagen liefern. Der hoch aufgelöste stündliche Beobachtungsdatensatz, der in dieser Arbeit verwendet wird, ist eine Kombination von Radar- und Stationsmessungen. Zum einem wird damit am Beispiel der deutschen COSMO-Modelle gezeigt, dass die Modelle der neuesten Generation eine bessere Simulation des mittleren Tagesgangs aufweisen, wenn auch mit zu geringen Maximum und etwas zu spätem Auftreten. Im Gegensatz dazu liefern die Modelle der alten Generation ein zu starkes Maximum, welches erheblich zu früh auftritt. Zum anderen wird mit dem neuartigen Modell eine bessere Simulation der räumlichen Verteilung des Niederschlags, durch eine deutliche Minimierung der Luv-/Lee Proble-matik, erreicht. Um diese subjektiven Bewertungen zu quantifizieren, wurden tägliche QNVs von vier Modellen für Deutschland in einem Achtjahreszeitraum durch SAL sowie klassischen Maßen untersucht. Die höher aufgelösten Modelle simulieren realistischere Niederschlagsverteilungen(besser in S), aber bei den anderen Komponenten tritt kaum ein Unterschied auf. Ein weiterer Aspekt ist, dass das Modell mit der gröbsten Auf-lösung(ECMWF) durch den RMSE deutlich am besten bewertet wird. Darin zeigt sich das Problem des ‚Double Penalty’. Die Zusammenfassung der drei Komponenten von SAL liefert das Resultat, dass vor allem im Sommer das am feinsten aufgelöste Modell (COSMO-DE) am besten abschneidet. Hauptsächlich kommt das durch eine realistischere Struktur zustande, so dass SAL hilfreiche Informationen liefert und die subjektive Bewertung bestätigt. rnIm Jahr 2007 fanden die Projekte COPS und MAP D-PHASE statt und boten die Möglich-keit, 19 Modelle aus drei Modellkategorien hinsichtlich ihrer Vorhersageleistung in Südwestdeutschland für Akkumulationszeiträume von 6 und 12 Stunden miteinander zu vergleichen. Als Ergebnisse besonders hervorzuheben sind, dass (i) je kleiner der Gitter-punktabstand der Modelle ist, desto realistischer sind die simulierten Niederschlags-verteilungen; (ii) bei der Niederschlagsmenge wird in den hoch aufgelösten Modellen weniger Niederschlag, d.h. meist zu wenig, simuliert und (iii) die Ortskomponente wird von allen Modellen am schlechtesten simuliert. Die Analyse der Vorhersageleistung dieser Modelltypen für konvektive Situationen zeigt deutliche Unterschiede. Bei Hochdrucklagen sind die Modelle ohne Konvektionsparametrisierung nicht in der Lage diese zu simulieren, wohingegen die Modelle mit Konvektionsparametrisierung die richtige Menge, aber zu flächige Strukturen realisieren. Für konvektive Ereignisse im Zusammenhang mit Fronten sind beide Modelltypen in der Lage die Niederschlagsverteilung zu simulieren, wobei die hoch aufgelösten Modelle realistischere Felder liefern. Diese wetterlagenbezogene Unter-suchung wird noch systematischer unter Verwendung der konvektiven Zeitskala durchge-führt. Eine erstmalig für Deutschland erstellte Klimatologie zeigt einen einer Potenzfunktion folgenden Abfall der Häufigkeit dieser Zeitskala zu größeren Werten hin auf. Die SAL Ergebnisse sind für beide Bereiche dramatisch unterschiedlich. Für kleine Werte der konvektiven Zeitskala sind sie gut, dagegen werden bei großen Werten die Struktur sowie die Amplitude deutlich überschätzt. rnFür zeitlich sehr hoch aufgelöste Niederschlagsvorhersagen gewinnt der Einfluss der zeitlichen Fehler immer mehr an Bedeutung. Durch die Optimierung/Minimierung der L Komponente von SAL innerhalb eines Zeitfensters(+/-3h) mit dem Beobachtungszeit-punkt im Zentrum ist es möglich diese zu bestimmen. Es wird gezeigt, dass bei optimalem Zeitversatz die Struktur und Amplitude der QNVs für das COSMO-DE besser werden und damit die grundsätzliche Fähigkeit des Modells die Niederschlagsverteilung realistischer zu simulieren, besser gezeigt werden kann.

Molecular characterization of the immune modulatory function of matrix metalloproteinase-7, a factor in the tumour micromilieu

Matrix metalloproteinases are the components of the tumour microenvironment which play a crucial role in tumour progression. Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) is expressed in a variety of tumours and the expression is associated with an aggressive malignant phenotype and poor prognosis. A role for MMP-7 in the immune escape of tumours has been postulated, but the mechanisms are not clearly understood. The present study was focused on identifying physiological inactivators of MMP-7 and also to unravel the mechanisms involved in MMP-7 mediated immune escape. This study shows that human leukocyte elastase (HLE), secreted by polymorphonuclear leukocytes cleaves MMP-7 in the catalytic domain as revealed by N-terminal sequencing. Further analysis demonstrates that the activity of MMP-7 was drastically decreased after HLE treatment in a time and dose dependent manner. MMP-7 induces apoptosis resistance in tumour cells by cleaving CD95 and CD95L. The effect of HLE on MMP-7 mediated apoptosis resistance was analysed. In vitro stimulation of apoptosis by anti-Apo-1 (anti-CD95 antibody) and the chemotherapeutic drug doxorubicin is reduced by MMP-7. Also tumour specific cytotoxic T cells do not effectively kill tumour cells in the presence of MMP-7. This study revealed that HLE abrogates the negative effect of MMP-7 on apoptosis induced by CD95 stimulation, doxorubicin or cytotoxic T cells and restores apoptosis sensitivity of tumour cells. To gain insight into the possible immune modulatory functions of MMP-7, experiments were performed to identify new immune relevant substrates. The human T cell line, Jurkat, was selected for these studies. Hsc70 which is involved in uncoating of clathrin vesicles was found in the supernatants of the MMP-7 treated cells indicating a modulatory role of MMP-7 on endocytosis. Further studies demonstrated that MMP-7 leads to decreased clathrin staining in HEK293, HepG2, Jurkat, CD4+ T cells and dendritic cells. Results also show MMP-7 treatment increased surface expression of cytotoxic T lymphocyte associated protein-4 (CTLA-4) which accumulated due to inhibition of the clathrin mediated internalization in CD4+CD25+ cells.

Proteolysis of the receptor for advanced glycation end products by matrix metalloproteinases

RAGE mediates diverse physiological and pathological effects by binding a variety of ligands. Despite incomplete understanding of RAGE-mediated disorders soluble RAGE (sRAGE) has been identified as a potential biomarker for RAGE-related diseases and possibly represents a hopeful pharmaceutical against RAGE-mediated disorders. Nevertheless, the source of sRAGE remains poorly investigated. Currently sRAGE is thought to be derived exclusively from alternative splicing of mRNA. In this thesis it was investigated whether sRAGE can also be released as a result of ectodomain shedding of full-length RAGE. Using cells overexpressing RAGE as a model system, it was demonstrated clearly that RAGE undergoes ectodomain shedding in both constitutive and regulated manner. Several stimuli including PMA, AMPA, calcium and chelerythrine stimulated the release of sRAGE into cell culture medium. Moreover, possible mechanisms that regulate ectodomain shedding of RAGE were investigated and it was found that shedding of RAGE is likely independent from PKC and MAPK pathways. By using gain of function and loss of function approaches MMP9 but not ADAM10, ADAM17 or MT1-MMP was characterized as the metalloproteinase that mediates shedding of RAGE. Furthermore, it was shown that cytoplasmic domain of RAGE is not essential for shedding of RAGE. In addition, the potential cleavage site of RAGE by MMP9 was investigated and a lack of sequence specificity for the RAGE processing proteinase was demonstrated by mutation analysis. Finally the physiopathological significance of shedding of RAGE is discussed. In conclusion, for the first time ectodomain shedding of human RAGE and the underlying regulatory mechanisms were investigated. The data open a new field for modulation of RAGE shedding as a novel intervention approach against RAGE-mediated diseases.