2 resultados para Hypertension in pregnancy

em ArchiMeD - Elektronische Publikationen der Universität Mainz - Alemanha


Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Glukokortikoide (GCs) stellen wichtige Hormone in der Regulation der metabolischen Homöostase dar. Synthetische GCs, wie Dexamethasone (DEX), spielen eine essentielle Rolle in der Behandlung inflammatorischer Krankheiten. Jedoch sind unter einer Dexamethason-Therapie zahlreiche Nebenwirkungen bekannt, so z.B. auch die Entwicklung einer Hypertonie, in deren Pathogenese oxidativer Stress eine entscheidende Rolle spielt. Obwohl sich in den vergangenen Jahren zahlreiche Studien zum Ziel setzten die GC-induzierte Hypertonie (GC-HT) aufzuklären, sind die genauen Mechanismen bis heute unklar. Eine erhöhte Expression von NADPH Oxidasen (Nox) und eine Entkopplung der endothelialen NO Synthase (eNOS), die Hauptquellen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im vaskulären System, tragen maßgeblich zur Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen bei. Daher ist eine Beteiligung dieser Enzyme in GC-induziertem oxidativen Stress sehr wahrscheinlich. Folglich wurde die Hypothese aufgestellt, dass NADPH Oxidasen und eine entkoppelte eNOS die vielversprechendsten unter den zahlreichen involvierten pro- und anti-oxidativen Enzymen sind. Mit Fokus auf die oben genannten Systeme wurde in der vorliegenden Studie der Effekt von DEX mit Hilfe von in vivo (WKY Ratten) ebenso wie in vitro Experimenten (A7r5 und EA.hy 926 Zellen) untersucht. Dabei zeigte sich, dass Nox1, Nox4 und p22phox durch DEX unterschiedlich reguliert wurden. Nox1 wurde hoch-, Nox4 hingegen herunterreguliert, während p22phox unverändert blieb. Die Modufikation schien hierbei auf transkriptioneller und post-transkriptioneller Ebene stattzufinden. Durch die gegensätzliche Regulation von Nox1 und Nox4 bleibt die Nettowirkung der verschiedenen Nox Isoformen unklar. Immer mehr Studien bringen vaskulären oxidativen Stress mit der Pathogenese einer GC-HT in Zusammenhang, welche letztendlich zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) führt. Durch die eNOS produziertes NO stellt einen essentiellen Schutzfaktor der Blutgefäße dar. Eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit könnte die Folge einer eNOS-Entkopplung darstellen, ausgelöst durch oxidativen Stress. Da die Verfügbarkeit von Tetrahydrobiopterin (BH4) entscheident ist für die Aktivität und enzymatische Kopplung der eNOS, beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit GC-induzierten Veränderungen in der BH4-Versorgung. Die Behandlung von EA.hy 926 Zellen mit DEX führte zu einer zeit- und konzentrationsabhängigen Herunterregulation von eNOS auf mRNA- und Proteinebene. Gleichzeitig wurde die Phosphorylierung an Serine1177 vermindert. Als maßgeblicher “Kopplungs-Schalter” kann BH4 endogen über zwei verschiedene Signalwege synthetisiert werden, welche durch die Enzyme GCH1 und DHFR reguliert werden. DEX führte zu einer zeit- und konzentrationsabhängigen Herunterregulation von BH4, BH2 und Biopterin, wobei ebenso das BH4 / BH2 -Verhältnis vermindert wurde. Beide Enzyme, GCH1 genauso wie DHFR, wurden auf mRNA- und Proteinebene herunterreguliert, was auf einen Effekt von GCs auf beide rnBH4-produzierenden Signalwege schließen lässt. Nach Behandlung mit DEX wurde die Produktion von NO in Endothelzellen maßgeblich vermindert. In ROS-Messungen zeigte sich eine Tendenz hin zu einer eNOS-Entkopplung, jedoch war es mit unserem experimentellen Aufbau nicht möglich, diese endgültig zu beweisen.rnZusammenfassend lässt sich sagen, dass die Behandlung mit GCs zu Veränderungen in beiden untersuchten Systemen, den NADPH Oxidasen ebenso wie dem eNOS-NO System, führte. DEX erhöhte die Expression von Nox1 in glatten Muskelzellen und reduzierte die Nox4-Expression in Endothelzellen. Gleichzeitig verminderte DEX die Verfügbarkeit von BH4 und inhibierte die Phosphorylierung / Aktivität von eNOS. Mithilfe weiterer Studien muss die endgültige Beteiligung von NADPH Oxidasen und einer eNOS-Entkopplung an oxidativem Stress in GC-HT abschließend aufgeklärt werden.rn

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Hintergrund: Die antimetabolitgestützte Trabekulektomie stellt seit längeren denrnGoldstandard bei medikamentös nicht ausreichend therapierbaren Glaukomen dar. Kurz- und mittelfristige Erfolge wurden durch viele Studien bestätigt. Allerdings unterliegen diese sehr unterschiedlichen Erfolgsdefinitionen. Eine strikte Druckkontrolle ≤ 15 mm Hg ohne zusätzliche medikamentöse Therapie erscheint sinnvoll einen risikofreien Therapieerfolg zu bewerten. Es existieren nur wenige Langzeitstudien mit diesem Erfolgskriterium. Die durchgeführte Studie soll einen Eindruck der ophthalmologischen Versorgung trabekulektomierter Patienten an der Universitätsaugenklinik Mainz über einen bewusst langen Zeitraum bieten. Patienten und Methoden: In diese retrospektiven Studie wurden alle Patienten, die aufgrund einer fortgeschrittenen Glaukomerkrankung in den Jahren 1996, 2001 oder 2006 eine Trabekulektomie erhielten, aufgenommen. Von den 723 Augen der 664 Patienten dieser Jahrgänge konnten 447 (61,8%) nachverfolgt werden. Die Zusammensetzung der Patienten war mit anderen Studien vergleichbar. 28% konnten mindestens 7 Jahre, 10% sogar 10 Jahre nachverfolgt werden. Esrnwurde untersucht, ob ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem ophthalomologisch-internistischem Entlassstatus (Visus, Tensio, Gesichtsfeld,rnGlaukomtyp, Voroperationen, Medikation, Vorerkrankungen, Art der Operation) undrnder erstrebten Kontrolle des Intraokulardruckes besteht. Ergebnisse: Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 4,3 ± 3,4 Jahre. Nach 1, 3,rn5, 7 und 10 Jahren wiesen 217 (82,1%) (p < 0,001), 133 (67,7%) (p < 0,001), 70rn(50%) (p < 0,001), 59 (47,7%) (p = 0,056) und 16 (38,1%) (p = 0,06) Augen Intraokulardrücke ≤ 15 mm Hg ohne zusätzliche Antiglaukomatosa auf. Nichtrnstatistisch signifikant waren die 7- und 10-Jahresergebnisse. Mit Hilfe von Antiglaukomatosa waren es insgesamt, 225 (85,1%), 156 (79,7%), 87 (62,5%), 93 (75%) und 23 (54,7%) (alle p < 0,001). Die mediane Überlebenszeit für IOD ≤ 15 mm Hg ohne Medikation betrug 7,4 Jahre ± 5 Monate. Druckobergrenzen von ≤ 18 bzw. 21 mm Hg erfüllten bis zu 20% mehr Patienten. Der mittlere Visus von 0,32 ± 6 Stufen blieb nach einem mittleren postoperativen Abfall auf 0,25 ± 5 Stufen in den Folgeuntersuchungen stabil. Er zeigte ab dem 3-Jahresintervall keine statistisch signifikante Verschlechterung zum präoperativen Visus. 5,8 Jahre ± 80 Tage betrug die mediane Überlebenszeit für ein stabiles Gesichtsfeld. Gesichtsfelddaten, MD und PSD zeigten keine statistisch signifikante Verschlechterung (p > 0,05). Risikofaktoren für ein Scheitern der Operation waren Patientenalter (RR = 1,01, KI: 0,95 - 1,34, p = 0,043), arterielle Hypertonie (RR = 1,87, KI: 1,21-2,9, p = 0,005) und männliches Geschlecht (RR = 1,24; KI: 1,07 – 1,43; p = 0,004). Komplikationen waren passagere okuläre Hypotonien an 85 (19%), Fistulation an 46(10,2%), Aderhautschwellung an 29 (6,4%) –abhebung an 14 (3,1%), retinale Amotio an 9 (2%), hypotone Makulopathie an 5 (1,1%) und Hypertonien an 70 (15,6%) Augen. 150 (33,5%) Augen erhielten einen Folgeeingriff, 117 (26%) eine Phakoemulsifikation, 149 (33%) eine Fadenlockerung, 122 (27%) 5-FU-Injektionen, 42 (9,4%) eine Fadennachlegung, 33 (7,4%) ein Needling, 26 (5,8%) eine Zyklophotokoagulation, 19 (4,3%) eine Re-TE und 9 (2%) sonstige chirurgische Revisionen. Schlussfolgerung: Die Kontrolle des Augeninnendruckes ≤ 15 mm Hg ohne zusätzliche Medikation erreichten viele Patienten über einen langen Nachbeobachtungszeitraum. Die Häufigkeit der Komplikationen oder nötiger Folgeeingriffe war meist niedriger als in vergleichbaren Studien. Selbst Patienten mit hohem Risikoprofil hatten gute Ergebnisse. Aufgrund mangelnder Gesichtsfelddaten fanden sich keine Hinweise auf statistisch relevantes Fortschreiten des Glaukoms zur angestrebten medikationsfreien Druckkontrolle. Weitere Studien für einen Untersuchungszeitraum von 10 Jahren mit gleichen Erfolgskriterien wie in der vorliegenden Arbeit mit genauer Analyse der Gesichtsfelddaten wären wünschenswert, um zu belegen, dass die guten Langzeitergebnisse nach Trabekulektomie an der Universitätsaugenklinik Mainz auch eine Glaukomprogredienz dauerhaft verhindern. Damit stellt die an der Universitätsaugenklinik Mainz durchgeführte antimetabolitgestützte Trabekulektomie und deren postoperative Nachbetreuung an einer repräsentativen Population eine sichere und komplikationsarme Methode dar.