Comparative genomics and phylogenetics of the vertebrate CYP3 family

CYP3A verstoffwechselt mehr als 50% aller gegenwärtig in der Therapie eingesetzten Wirkstoffe, die häufig an klinisch relevanten Arzneimitttel-Wechselwirkungen beteiligt sind. Das Verständnis über die Bedeutung und die Regulation von einzelnen CYP3A Genen in der Pharmakologie und Physiologie ist unvollständig. Wir untersuchten die Evolution des CYP3 Genlokus über einen Zeitraum von 450 Millionen Jahre mittels genomischer Sequenzen von 16 Tierarten. Neue CYP3 Unterfamilien (CYP3B, C und D) entstanden über eine beschleunigte Evolution aus CYP3A Vorstufen von Clupeocephala Spezies. Ausgeprägte funktionelle Unterschiede traten zwischen CYP3A in Säugern und Clupeocephala CYP3 auf. Alle amnioten CYP3A Gene entwickelten sich aus zwei CYP3A Urgenen. Aufgrund der Entstehung von Säugern mit Plazenta ging eines von ihnen verloren während das andere eine neue genomische Umgebung infolge einer Translokation erlangte. In Primaten unterzog sich CYP3A mit mehreren Genduplikationen, Deletionen, Pseudogenisierung und Genkonversionen einer raschen evolutionären Veränderung. Die Entwicklung von CYP3A in Schmalnasenaffen (Alte Welt Affen, große Menschenaffen und Menschen) unterschieden sich wesentlich von Neue Welt Primaten (z.B. gewöhnlichen Krallenaffen) und Feuchtnasenaffen (z.B. Galago). Stellvertretend für die CYP3A Protein-codierende Sequenz entdeckten wir zwei frühe Episoden von besonders starker positiver Selektion: (1) auf CYP3A7 in der frühen hominoiden Evolution, welche im fetalen Zeitraum von einer Einschränkung der hepatischen Expression begleitet war, und (2) auf humanes CYP3A4 im Anschluss an die Teilung der Abstammungslinie in Schimpansen und Mensch. In Übereinstimmung mit diesen Befunden beeinflussen drei von vier positiv ausgewählten Aminosäuren, die in früheren biochemischen CYP3A Studien untersucht wurden, die Aktivität und Regioselektivität. Es ist somit naheliegend, dass CYP3A7 und CYP3A4 katalytische Funktionen erworben haben können, die besonders wichtig waren für die Evolution von Hominoiden und Menschen. Die Charakterisierung von CYP3A Promotoren in Primaten zeigte eine Anreicherung von ER6 Elementen in CYP3A Promotoren von Primaten und einen Trend in Richtung Erhöhung der ER6 Enstehung entlang den Abstammungslinien, die zu humanen und Schimpansen CYP3A4 führten. Die steigende Anzahl an ER6 Elementen kann durch die ausgeprägte CYP3A4 Induzierbarkeit und Expressionsvariabilität im Menschen verursacht sein.

Einfluss der Habitatfragmentierung durch Überflutung auf Laufkäferpopulationen (Coleoptera; Carabidae)

Innerhalb dieser Dissertation wurde zwischen den Jahren 2002 und 2005 mit Hilfe von Barberfallen die Laufkäferfauna der Auwälder am nördlichen Oberrhein zwischen Mainz und Bingen erfasst. Dabei dienten verschiedene Rheininseln und ufernahe Festlandgebiete als Probeflächen. Fünf der typischen Bewohner dieser Flächen (Agonum afrum, Nebria brevicollis, Oxypselaphus obscurus, Platynus assimilis, Pterostichus anthracinus) dienten weiterhin als Modellarten für die Untersuchung der genetischen Diversität zwischen den einzelnen Populationen mittels RAPD-Analysen. Alles in allem konnten im Untersuchungsgebiet über 20.000 Individuen aus 101 Carabidenarten gefangen werden. Die häufigsten Vertreter waren Platynus assimilis, Pterostichus melanarius und Agonum afrum. Hohe Diversitäts- und Dominanzindices auf allen Flächen sprechen für die Dynamik des Lebensraumes und somit die Intaktheit der untersuchten Auwälder. Einen weiteren Hinweis auf die ständig wechselnden Lebensbedingungen durch immer wiederkehrende Überflutungen zeigt das Auftreten verschiedener ökologischer Gruppen. Überall dominierten deutlich die Arten, die mit gewissen Störungen des Habitates auskommen oder durch ihr hohes Ausbreitungspotential davor fliehen können. Das sind die Imaginalüberwinterer, makropteren, hygrophilen und kleinen Spezies. Auch das Geschlechterverhältnis weist auf deutliche Anzeichen für regelmäßige Beeinträchtigungen der Flächen hin. Knapp die Hälfte der beobachteten Arten im Untersuchungsgebiet steht auf einer der Roten Listen von Deutschland, Rheinland-Pfalz oder Hessen. Somit besteht für das gesamte Gebiet ein hoher Schutzbedarf. Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit lag bei den Einflüssen der Hochwasserstände auf die Artenzusammensetzungen und die genetischen Diversitäten der Laufkäferpopulationen. Deshalb untersuchte man auch die Wirkung derjenigen Faktoren, die ihrerseits unmittelbar von den Extremwasserständen beeinflusst werden. Hier sind vor allem der Auentyp (Weichholz/Hartholz) und die Lage der Flächen auf Insel oder Festland zu nennen, die die deutlichsten Unterschiede in Artendiversität und Genetik der einzelnen Populationen zeigten. Aber auch weitere Faktoren, wie Wasserstandsdynamik, Auwaldbreite, Entfernung vom Fluss und Lage zum Damm weisen Zusammenhänge mit bestimmten ökologischen Gruppen auf. Lediglich die Habitatgröße scheint keinen Einfluss auf die Diversitäten zu nehmen. Abschließend konnten auch für das Jahr 2003, in dem extrem heiße und trockene Bedingungen herrschten, negative Effekte auf die Laufkäfergemeinschaften gezeigt werden.