Synthesis and characterization of polymers containing oligothiophenes

In the present work a series of thiophene oligomers of three and six thiophene units were synthesized, starting from thiophene, and characterized. Polymers containing these electroative side groups were then prepared by two strategies. The oligomers were attached to existing polymer systems and were connected to a polymerizable unit leading to monomer containing the oligothiophenes as side groups. Subsequently the properties of the monomers and the polymers were investigated. A butylcellulose derivative carrying terthienyl side chains (BCTTE, 26) was synthesized starting from cellulose acetate and 5-(2-chloroethyl)-2,2':5',2'-terthiophene (4). The polymer had a degree of substitution (DS) of the butyl and terthienyl side chains of DSbutyl = 1.9 and DSterth = 0.35, respectively. It was successfully spread on a Langmuir-Blodgett (LB) trough and then transferred to several solid substrates. X-rays reflectometry showed an ordered architecture of the cellulose backbones. However, the terthiophene side groups were found as isotropically aligned by polarized UV-Vis spectroscopy. When used as anode material in the electropolymerization of 3-pentylthiophene (28), polythiophene was grafted onto the cellulose backbone through the terthienyl side groups. The polythiophene chains showed an average anisotropic alignment of 20 % along the LB dipping direction, calculated by means of polarized UV-Vis spectroscopy. A second butylcellulose derivative carrying sexithienyl side chains (BCST) was synthesized and investigated, starting from butylcellulose and 2-[b ', b ''-dipentyl-5'''-(2-hydroxyethyl)-2,2': 5',2':5',2'':5'',2'':5'',2'''-sexithiophen-5-yl]-ethyl p-toluensulfonate (7). The polymer showed formation of stable LB monolayers at the air-water interface, but its transfer onto solid substrates was not successful. A poly(p-phenylene-ethynylene) bearing sexithienyl side chains (BzAcST, 31) was prepared by reaction of the two monomers 2-[b ', b ''-dipentyl-5'''-(2-hydroxyethyl)-2,2': 5',2':5',2'':5'',2'':5'',2'''-sexithiophen-5-yl]-ethyl 2,5-diiodobenzoate (15) and 2-[b', b ''-dipentyl-5'''-(2-hydroxyethyl)-2,2':5',2':5',2'':5'',2'':5'',2'''-sexithiophen-5-yl]-ethyl 2,5-diethynylbenzoate (18). The polymer was obtained as insoluble product. Upon oxidation with FeCl3 (doping) of the polymer suspension, BzAcST showed an electrical conductivity of ó = 2.5 . 10 -6 S/cm, a typical value for semiconductors. The IR spectrum of the doped polymer presented the diagnostic bands of oxidized sexithiophene in good agreement with literature results. Along with the monomer and polymer synthesis, an a,a '-disubstituted sexithiophene, b ', b ''-dipentyl-5,5'''-bis-(2-hydroxyethyl)-2,2':5',2':5',2'':5'',2'':5'',2'''-sexithiophene (6a),was synthesized and characterized. The UV-Vis absorption of the chromophore wasinvestigated as a function of temperature and different solvents, showing a blue-shift of the absorption maximum with increasing temperature and a red-shift changing the solvent from hexane to ethanol to toluene. Monitoring the change of the UV-Vis spectrum upon electrochemical oxidation, the oxidized chromophore showed a new broad absorption band, red shifted with respect to the p -p* transition of the neutral state. Upon reduction, the new band disappeared and the UV-Vis spectrum of the chromophore was restored. Such oxidation-reduction cycles were totally reversible. This feature, together with the absorption maximum falling in the visible region, makes this chromophore a suitable compound for the development of an electrochemical sensor.Attempts to polymerize acrylic monomers carrying sexythienyl side chains both via radical polymerization, as in the case of 2-[b ', b ''-dipentyl-5'''-(2-hydroxyethyl)-2,2': 5',2':5',2'':5'',2'':5'',2'''-sexithiophen-5-yl]-ethyl acrylate (8), and anionic polymerization, as in the case of 2-{b ', b ''-dipentyl-5'''-[2-(tertbutyldimethylsiloxy)ethyl]-2,2':5',2':5',2'':5'',2'': 5'',2''' -sexithiophen-5-yl}-ethylacrylate (29), were not successful, probably due to the steric hindrance of the oligothiophene side group. However, due to the time consuming and therefore restricted availability of the monomers, a screening of the polymerization conditions towards the formation of polymeric material was not possible.

Radiochemical aspects of production and processing of radiometals for preparation of metalloradiopharmaceuticals

Radiometals play an important role in nuclear medicine as involved in diagnostic or therapeutic agents. In the present work the radiochemical aspects of production and processing of very promising radiometals of the third group of the periodic table, namely radiogallium and radiolanthanides are investigated. The 68Ge/68Ga generator (68Ge, T½ = 270.8 d) provides a cyclotron-independent source of positron-emitting 68Ga (T½ = 68 min), which can be used for coordinative labelling. However, for labelling of biomolecules via bifunctional chelators, particularly if legal aspects of production of radiopharmaceuticals are considered, 68Ga(III) as eluted initially needs to be pre-concentrated and purified. The first experimental chapter describes a system for simple and efficient handling of the 68Ge/68Ga generator eluates with a cation-exchange micro-chromatography column as the main component. Chemical purification and volume concentration of 68Ga(III) are carried out in hydrochloric acid – acetone media. Finally, generator produced 68Ga(III) is obtained with an excellent radiochemical and chemical purity in a minimised volume in a form applicable directly for the synthesis of 68Ga-labelled radiopharmaceuticals. For labelling with 68Ga(III), somatostatin analogue DOTA-octreotides (DOTATOC, DOTANOC) are used. 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTANOC were successfully used to diagnose human somatostatin receptor-expressing tumours with PET/CT. Additionally, the proposed method was adapted for purification and medical utilisation of the cyclotron produced SPECT gallium radionuclide 67Ga(III). Second experimental chapter discusses a diagnostic radiolanthanide 140Nd, produced by irradiation of macro amounts of natural CeO2 and Pr2O3 in natCe(3He,xn)140Nd and 141Pr(p,2n)140Nd nuclear reactions, respectively. With this produced and processed 140Nd an efficient 140Nd/140Pr radionuclide generator system has been developed and evaluated. The principle of radiochemical separation of the mother and daughter radiolanthanides is based on physical-chemical transitions (hot-atom effects) of 140Pr following the electron capture process of 140Nd. The mother radionuclide 140Nd(III) is quantitatively absorbed on a solid phase matrix in the chemical form of 140Nd-DOTA-conjugated complexes, while daughter nuclide 140Pr is generated in an ionic species. With a very high elution yield and satisfactory chemical and radiolytical stability the system could able to provide the short-lived positron-emitting radiolanthanide 140Pr for PET investigations. In the third experimental chapter, analogously to physical-chemical transitions after the radioactive decay of 140Nd in 140Pr-DOTA, the rapture of the chemical bond between a radiolanthanide and the DOTA ligand, after the thermal neutron capture reaction (Szilard-Chalmers effect) was evaluated for production of the relevant radiolanthanides with high specific activity at TRIGA II Mainz nuclear reactor. The physical-chemical model was developed and first quantitative data are presented. As an example, 166Ho could be produced with a specific activity higher than its limiting value for TRIGA II Mainz, namely about 2 GBq/mg versus 0.9 GBq/mg. While free 166Ho(III) is produced in situ, it is not forming a 166Ho-DOTA complex and therefore can be separated from the inactive 165Ho-DOTA material. The analysis of the experimental data shows that radionuclides with half-life T½ < 64 h can be produced on TRIGA II Mainz nuclear reactor, with specific activity higher than any available at irradiation of simple targets e.g. oxides.

Characterization and optimization of an x-ray laser for the spectroscopy of Li-like heavy-ions

Recent developments in the theory of plasma-based collisionally excited x-ray lasers (XRL) have shown an optimization potential based on the dependence of the absorption region of the pumping laser on its angle of incidence on the plasma. For the experimental proof of this idea, a number of diagnostic schemes were developed, tested, qualified and applied. A high-resolution imaging system, yielding the keV emission profile perpendicular to the target surface, provided positions of the hottest plasma regions, interesting for the benchmarking of plasma simulation codes. The implementation of a highly efficient spectrometer for the plasma emission made it possible to gain information about the abundance of the ionization states necessary for the laser action in the plasma. The intensity distribution and deflection angle of the pump laser beam could be imaged for single XRL shots, giving access to its refraction process within the plasma. During a European collaboration campaign at the Lund Laser Center, Sweden, the optimization of the pumping laser incidence angle resulted in a reduction of the required pumping energy for a Ni-like Mo XRL, which enabled the operation at a repetition rate of 10 Hz. Using the experiences gained there, the XRL performance at the PHELIX facility, GSI Darmstadt with respect to achievable repetition rate and at wavelengths below 20 nm was significantly improved, and also important information for the development towards multi-100 eV plasma XRLs was acquired. Due to the setup improvements achieved during the work for this thesis, the PHELIX XRL system now has reached a degree of reproducibility and versatility which is sufficient for demanding applications like the XRL spectroscopy of heavy ions. In addition, a European research campaign, aiming towards plasma XRLs approaching the water-window (wavelengths below 5 nm) was initiated.

Systematics, phylogeny and biogeography of Cousinia (Asteraceae)

Die Systematik, Phylogenie und Biogeographie der Gattung Cousinia (Asteraceae, Cardueae) als größter Gattung der Tribus Cardueae mit mehr als 600 Arten wurde untersucht. Diese Dissertation umfasst drei Hauptteile: Im ersten Teil wurde die Phylogenie und Evolution des Arctium-Cousinia-Komplexes Untersucht. Dieser Gattungskomplex enthält Arctium, Cousinia, Hypacanthium und Schmalhausenia und zeigt die höchste Diversität in der Irano-Turanischen Region und in den Gebirgen Zentralasiens. Es wurden ITS und rpS4-trnT-trnL-Sequenzen für insgesamt 138 Arten generiert, darunter von 129 (von ca. 600) Arten von Cousinia. Wie in früheren Analysen bereits gefunden, ist Cousinia nicht monophyletisch. Stattdessen sind Cousinia subg. Cynaroides und subg. Hypacanthodes mit insgesamt ca. 30 Arten enger mit Arctium, Hypacanthium und Schmalhausenia (Arctioid Clade) als mit subg. Cousinia (Cousinioid Clade) verwandt. Die Arctioid und Cousiniod clades werden auch durch Pollenmorphologie und Chromosomenzahl unterstützt, wie bereits früher bekannt war. In dem Arctioid Clade entsprechen morphologische Gattungsgrenzen, basierend auf Blattform, Blattbedornung und Morphologie der Involukralblätter, nicht den in der molekularen analyse gefundenen clades. Es kann keine taxonomische Lösung für diesen Konflikt gefunden werden, und die gennanten Merkmale wurden als homoplastisch betrachtet. Obwohl die phylogenetische Auflösung in dem Cousinioid Clade schlecht ist, enthalten die ITS und rpS4-trnT-trnL-Sequenzen phylogenetische Information. So gruppierten z.B. die sechs annuellen Arten in zwei Gruppen. Schlechte phylogenetische Auflösung resultiert wahrscheinlich aus dem Mangel an Merkmalen und der großen Artenzahl in dieser artenreichen und vergleichsweise jungen (ca. 8,7 mya) Linie. Artbildung in dem Cousinioid Clade scheint hauptsächlich allopatrisch zu sein. Der zweite Teil der Dissertation untersucht die Rolle der Hybridisierung in der Evolution von Cousinia s.s. Die in der Vergangenheit publizierteten 28 Hybrid-Kombinationen und 11 Zwischenformen wurden kritisch geprüft, und zwei Hybridindividuen wurden morphologisch und molekular untersucht. Die vermutlichen oder nachgewiesenen Eltern der Hybriden und Zwischenformen wurden auf die aus einer Bayesischen Analyse der ITS-Sequenzen von 216 Arten von Cousinia und verwandten Gattungen resultierenden Phylogenie aufgetragen. Weder Hybriden zwischen dem Cousinioid Clade und anderen Haupt-Claden des Arctium-Cousinia-Komplexes noch zwischen annuellen und perennirenden Arten von Cousinia s.s. wurden beobachtet. Die Ergebnisse zeigen eindeutig, dass Hybridisierung in Cousinia möglich is, und dass ca. 10,7% der Arten an interspezifischer Hybridisierung beteiligt sind. Obwohl Hybridisierung in Cousinia s.s. stattfindet und zu den Schwierigkeiten bei der Rekonstruktion ihrer phylogenetischen Geschichte beitragen könnte, war ihre Rolle für die Entwicklung und Diversität der Gruppe offenbar gering. Im dritten Teil wird eine taxonomische Revision der C. sect. Cynaroideae präsentiert. Cousinia sect. Cynaroideae, die größte Sektion der Gattung mit 110 veröffentlichten Arten, zeichnet sich durch eine Chromosomenzahl von 2n = 24 und durch ± herablaufende Blätter und Hüllblätter mit Anhängseln aus. Sie kommt im Iran, Irak, dem Kaukasus, der Türkei, Turkmenistan, Afghanistan, Pakistan, dem Libanon und Anti-Libanon vor und hat ihre Hauptzentren der Artdiversität im westlichen und nordwestlichen Iran, im Irak und in der südöstlichen Türkei. Die Revision dieser Gruppe, hauptsächlich basierend auf der Untersuchung von ca. 2250 Herbarbögen, führte zu einer Verringerung der Artenzahl auf 31 Arten mit acht Unterarten. Alle Arten werden typifiziert und ausgeschlüsselt, und Beschreibungen, Abbildungen und Verbreitungskarten werden für jede Art angegeben.

Macrocyclic bisphosphonates for PET-diagnosis and endoradiotherapy of bone metastases

Die Fallzahlen von Prostata- und Brustkrebs nehmen aktuell die Spitzenplätze bei Krebserkrankungen weltweit ein. Eine schwerwiegende Folge dieser Erkrankung stellen Metastasierungen in das Knochengewebe dar, welche zu einer dramatischen Verschlechterung des Allgemeinzustandes und der Lebensqualität des Patienten führen. Die Symptome sind gekennzeichnet durch enorme Schmerzen in Kombination mit osteoblastischen und osteolytischen Knochenveränderungen, bis hin zu Frakturen und spinalen Kompressionssyndromen, sowie einer metabolischen Hypercalcaemie.rnBei der Diagnose und Therapie nehmen verschiedene Radiopharmaka eine Schlüsselrolle ein. Konjugate aus makrozyklischen Chelatoren und knochenaffinen Bisphosphonaten stellen ein geeignetes Mittel dar als so genannte Theranostika, die Diagnose und Therapie in einem Molekül vereinen. Hierbei konnten mit dem Generator basierenden PET-Nuklid 68Ga(III) und dem Therapienuklid 177Lu(III) erste Erfolge mit der Verbindung BPAMD am Patienten erzielt werden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, die pharmakologischen Eigenschaften der BPAMD-Leitstruktur weiter zu optimieren und neue Derivate erfolgreich zu synthetisieren. Diese zeichneten sich durch eine erhöhte Knochenaffinität und eines besseren ´target to background´ Verhältnisses aus. Im Zuge der Derivatisierung ist es außerdem gelungen, erfolgreich eine Substanz darzustellen, welche über eine gesteigerte Blutretention verfügt und die letztendlich die Bioverfügbarkeit des Tracers erhöhte. Verbindungen solchen Typs können zu einem besseren Tumor zu gesundem Knochen Verhältnis beitragen und eventuell einen höheren Therapieerfolg erzielen. Eines dieser neuen vielversprechenden Bisphosphonate, [68Ga]NO2APBP konnte innerhalb einer klinischen Phase 0 bzw. I sein großes Potential als Diagnostikum zur Erfassung von Skelettmetastasen unter Beweis stellen. Innerhalb einer Testreihe mit 12 Patienten wurde eine hohe diagnostische Übereinstimmung mit dem Goldstandard 18F-Fluorid erreicht. In ausgesuchten Metastasen konnte sogar eine höhere Tracer-Aufnahme erzielt werden.rnIn Zukunft können makrozyklische Bisphosphonate eine wichtige Rolle bei der palliativen Schmerztherapie von Knochenmetastasen einnehmen. rn