Untersuchung des immunogenen Potentials von Dense Bodies des Humanen Cytomegalovirus (HCMV) als Grundlage für die Entwicklung einer neuartigen HCMV-Vakzine

ZusammenfassungDas Humane Cytomegalovirus (HCMV) ist ein Erreger von erheblicher klinischer Bedeutung. Eine HCMV-Vakzine ist bislang nicht verfügbar. Immunität ist nur durch eine Kombination effizienter humoraler und zellulärer Effektormechanismen zu vermitteln. Inhalt der Arbeit war es zu untersuchen, ob defekte virale Partikel, sog. Dense Bodies (DB) eine derartige Immunantwort gegen HCMV induzieren können. Die Immunisierung mit DB induzierte im Mausmodell die Bildung HCMV-neutralisierender Antikörper, die über ein Jahr hinweg im Serum der Tiere nachweisbar blieben. Die Spiegel an neutralisierenden Antikörpern waren mit Titern vergleichbar, die nach einer durchlaufenen, natürlichen HCMV-Infektion in menschlichen Seren gemessen wurden. Obwohl DB ein Totantigen darstellen und keine de novo-Synthese von viralen Proteinen vermitteln, stimulierten sie zudem eine deutliche HCMV-spezifische, zytotoxische T-Zell-Antwort (CTL-Antwort). Die Analyse der T-Helferzell-Antwort ergab, dass die Applikation von DB eine Th1-artige Immunantwort auslöste, die die Kontrolle einer Virusinfektion unterstützt. DB des HCMV sind folglich geeignet, sowohl humorale als auch zelluläre Immuneffektormechanismen effizient zu induzieren. Sie erwiesen sich als ein wirksames Antigentransportsystem, das als vielversprechende Grundlage für die Entwicklung einer rekombinanten HCMV-Vakzine dienen kann. Um die Immunogenität der DB für die Anwendung am Menschen weiter zu optimieren, müssen sie um zusätzliche Epitope ergänzt werden. Derartige rekombinante DB können nur durch Konstruktion mutanter HCMV-Genome generiert werden. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit zwei Genombereiche des HCMV dahingehend charakterisiert, ob sie zur Insertion von Fremdsequenzen geeignet sind. Der Leserahmen UL32, der für das Phosphoprotein pp150 kodiert, erwies sich als essentiell. Mit der IE4-Region hingegen konnte ein 5 kB langes Genomfragment identifiziert werden, das aus dem Genom deletiert und gegen zusätzliche antigene Determinanten ausgetauscht werden kann. Zusammenfassend eröffnen die vorgestellten Ergebnisse neue Möglichkeiten zur Entwicklung eines wirksamen Impfstoffes gegen HCMV.

Cut-first branch-and-price-second for the capacitated arc-routing problem

This paper presents the first full-fledged branch-and-price (bap) algorithm for the capacitated arc-routing problem (CARP). Prior exact solution techniques either rely on cutting planes or the transformation of the CARP into a node-routing problem. The drawbacks are either models with inherent symmetry, dense underlying networks, or a formulation where edge flows in a potential solution do not allow the reconstruction of unique CARP tours. The proposed algorithm circumvents all these drawbacks by taking the beneficial ingredients from existing CARP methods and combining them in a new way. The first step is the solution of the one-index formulation of the CARP in order to produce strong cuts and an excellent lower bound. It is known that this bound is typically stronger than relaxations of a pure set-partitioning CARP model.rnSuch a set-partitioning master program results from a Dantzig-Wolfe decomposition. In the second phase, the master program is initialized with the strong cuts, CARP tours are iteratively generated by a pricing procedure, and branching is required to produce integer solutions. This is a cut-first bap-second algorithm and its main function is, in fact, the splitting of edge flows into unique CARP tours.

Periodic Higgs-de Rham flows and representations of algebraic fundamental groups

Let k := bar{F}_p for p > 2, W_n(k) := W(k)/p^n and X_n be a projective smooth W_n(k)-scheme which is W_{n+1}(k)-liftable. For all n > 1, we construct explicitly a functor, which we call the inverse Cartier functor, from a subcategory of Higgs bundles over X_n to a subcategory of flat Bundles over X_n. Then we introduce the notion of periodic Higgs-de Rham flows and show that a periodic Higgs-de Rham flow is equivalent to a Fontaine-Faltings module. Together with a p-adic analogue of Riemann-Hilbert correspondence established by Faltings, we obtain a coarse p-adic Simpson correspondence.