The fabrication and application of semi-crystalline and thermoset-thermoplastic composite colloidal particles with well-defined microstructures

Die Zielsetzung der Arbeit besteht darin, neue Ansätze zur Herstellung strukturierter Kompositpartikel in wässrigem Medium zu entwickeln, welche als die Bildung genau definierter heterogener Strukturen in Kolloidsystemen angesehen werden können. Im Allgemeinen wurden zwei verschiedene Herangehensweisen entwickelt, die sich aufgrund des Ursprungs der gebildeten heterogenen Strukturen unterscheiden: Heterogenität oder Homogenität. Der Erste Ansatz basiert auf der Aggregation heterogener Phasen zur Bildung strukturierter Kolloidpartikel mit Heterogenität in der zugrunde liegenden Chemie, während der Zweite Ansatz auf der Bildung heterogener Phasen in Kolloidpartikeln aus homogenen Mischungen heraus durch kontrollierte Phasenseparation beruht.rnIm Detail beschäftigt sich der erste Teil der Dissertation mit einer neuen Herstellungsmethode für teilkristalline Komposit-Kolloidpartikel mit hoher Stabilität basierend auf der Aggregation flüssiger Monomertropfen an teilkristalline Polyacrylnitrilpartikel. Nach der Aggregation wurden hochstabile Dispersionen bestehend aus strukturierten, teilkristallinen Kompositpartikeln durch freie radikalische Polymerisation erhalten, während ein direktes Mischen der PAN Dispersionen mit Methacrylat-Polymerdispersionen zur unmittelbaren Koagulation führte. In Abhängigkeit von der Glastemperatur des Methacrylatpolymers führt die anschließende freie radikalische Polymerisation zur Bildung von Rasberry oder Kern-Schale Partikeln. Die auf diese Weise hergestellten Partikel sind dazu in der Lage, kontinuierliche Filme mit eingebetteten teilkristallinen Phasen zu bilden, welche als Sauerstoffbarriere Anwendung finden können.rnDer zweite Teil der Dissertation beschreibt eine neue Methode zur Herstellung strukturierter Duroplast-Thermoplast Komposit-Kolloidpartikel. Die Bildung eines Duroplastnetzwerks mit einer thermoplastischen Hülle wurde in zwei Schritten durch verschiedene, separate Polymerisationsmechanismen erreicht: Polyaddition und freie radikalische Polymerisation. Es wurden stabile Miniemulsionen erhalten, welche aus Bisphenol-F basiertem Epoxidharz, Phenalkamin-basiertem Härter und Vinlymonomere bestehen. Sie wurden durch Ultraschall mit nachfolgender Härtung bei verschiedenen Temperaturen als sogenannte Seed-Emulsionen hergestellt. Weitere Vinylmonomere wurden hinzugegeben und nachfolgend polymerisiert, was zur Bildung von Kern-Schale, beziehungsweise Duroplast-Thermoplast Kolloidpartikeln führte. Dabei findet in beiden Fällen zwischen der duroplastischen und der thermoplastischen Phase eine chemisch induzierte Phasenseparation statt, welche essenziell für die Bildung heterogener Strukturen ist. Die auf diese Weise hergestellten Kompositpartikel sind dazu in der Lage, transparente Filme zu bilden, welche unter geeigneten Bedingungen deutlich verbesserte mechanische Eigenschaften im Vergleich zu reinen Duroplastfilmen bereitstellen.rn

ATRP-Synthese von Poly(N-Isopropylacrylamid)-Bürsten in wässrigem Medium und Anpassung des Nano-Plotters zur Beschichtung von Mikrocantilever-Sensoren

Das Ziel dieser Arbeit ist die Synthese von Polymerbürsten auf Silizium durch Aufbringen der Reaktionslösung mit einem Pipettiersystem. Dies ist für die Beschichtung von Microcantilever Sensoren interessant, um spezifische Fühler mit funktionellen Polymerschichten, die auf chemische oder physikalische Einflüsse reagieren, zu bauen. Bisherige Synthesemethoden werden in Lösung durchgeführt. Atom Transfer Radical Polymerization ist etabliert, um definierte Schichten von Polymerbürsten herzustellen. Die Kombination mit einer “Spot Printing”-Technik kann eine Alternative sein, um einzelne Cantilever mit einer Breite von 90 μm und einer Länge von 750 μm zu beschichten. Dafür wurde eine Chemie getestet, die mit dem Pipettiersystem Nano-Plotter der Firma Gesim umsetzbar ist. Aus einer Mischung aus Wasser und DMF wurden Poly(N-Isopropylacrylamid)-Bürsten auf Silizium mit Schichtdicken bis zu 40 nm hergestellt. Es war nötig den Nano-Plotter anzupassen, damit zum einen auf die Microcantilever Sensoren pipettiert werden kann und zum andern die Nanoliter großen Tropfen über den Reaktionszeitraum stabil sind. Auf diese Weise konnten Linien mit einer Schichtdicke von ca. 2 nm auf Siliziumwafer hergestellt werden. Die “Spot-Printing” Methode ist daher eine gute Ergänzung zur herkömmlichen Synthese.

From defined polymer architectures to structure-property relationships in vivo

Makromolekulare Wirkstoffträgersysteme sind von starkem Interesse bezüglich der klinischen Anwendung chemotherapeutischer Agenzien. Um ihr klinisches Potential zu untersuchen ist es von besonderer Bedeutung das pharmakokinetische Profil in vivo zu bestimmen. Jede Veränderung der Polymerstruktur beeinflusst die Körperverteilung des entsprechenden Makromoleküls. Aufgrund dessen benötigt man detailliertes Wissen über Struktur-Eigenschaftsbeziehungen im lebenden Organismus, um das Nanocarrier System für zukünftige Anwendungen einzustellen. In dieser Beziehung stellt das präklinische Screening mittels radioaktiver Markierung und Positronen-Emissions-Tomographie eine nützliche Methode für schnelle sowie quantitative Beobachtung von Wirkstoffträgerkandidaten dar. Insbesondere poly(HPMA) und PEG sind im Arbeitsgebiet Polymer-basierter Therapeutika stark verbreitet und von ihnen abgeleitete Strukturen könnten neue Generationen in diesem Forschungsbereich bieten.rnDie vorliegende Arbeit beschreibt die erfolgreiche Synthese verschiedener HPMA und PEG basierter Polymer-Architekturen – Homopolymere, Statistische und Block copolymere – die mittels RAFT und Reaktivesterchemie durchgeführt wurde. Des Weiteren wurden die genannten Polymere mit Fluor-18 und Iod-131 radioaktiv markiert und mit Hilfe von microPET und ex vivo Biodistributionsstudien in tumortragenden Ratten biologisch evaluiert. Die Variation in Polymer-Architektur und darauffolgende Analyse in vivo resultierte in wichtige Schlussfolgerungen. Das hydrophile / lipophile Gleichgewicht hatte einen bedeutenden Einfluss auf das pharmakokinetische Profil, mit besten in vivo Eigenschaften (geringe Aufnahme in Leber und Milz sowie verlängerte Blutzirkulationszeit) für statistische HPMA-LMA copolymere mit steigendem hydrophoben Anteil. Außerdem zeigten Langzeitstudien mit Iod-131 eine verstärkte Retention von hochmolekularen, HPMA basierten statistischen Copolymeren im Tumorgewebe. Diese Beobachtung bestätigte den bekannten EPR-Effekt. Hinzukommend stellen Überstrukturbildung und damit Polymergröße Schlüsselfaktoren für effizientes Tumor-Targeting dar, da Polymerstrukturen über 200 nm in Durchmesser schnell vom MPS erkannt und vom Blutkreislauf eliminiert werden. Aufgrund dessen wurden die hier synthetisierten HPMA Block copolymere mit PEG Seitengruppen chemisch modifiziert, um eine Verminderung in Größe sowie eine Reduktion in Blutausscheidung zu induzieren. Dieser Ansatz führte zu einer erhöhten Tumoranreicherung im Walker 256 Karzinom Modell. Generell wird die Körperverteilung von HPMA und PEG basierten Polymeren stark durch die Polymer-Architektur sowie das Molekulargewicht beeinflusst. Außerdem hängt ihre Effizienz hinsichtlich Tumorbehandlung deutlich von den individuellen Charakteristika des einzelnen Tumors ab. Aufgrund dieser Beobachtungen betont die hier vorgestellte Dissertation die Notwendigkeit einer detaillierten Polymer-Charakterisierung, kombiniert mit präklinischem Screening, um polymere Wirkstoffträgersysteme für individualisierte Patienten-Therapie in der Zukunft maßzuschneidern.rn