Messung von Q beta-Werten neutronenreicher Tc- bis Pd-Isotope im Massenbereich A=110 bis A=117

In der vorliegenden Arbeit wurden zwölf Q(beta)-Werte von beta-instabilen Pd, Ru, Rh und Tc-Isotopen gemessen. Der betrachtete Massenbereich A=110 bis A=117 liegt am Rande des bekannten Gebiets der Nuklidkarte und umfasst sehr neutronenreiche kurzlebige Isotope dieser Elemente, die sich durch geringe Spalthäufigkeit auszeichnen. Durch die geringen (Spalt-)Häufigkeiten dieser Nuklide liegen kaum Daten vor, teilweise auch nicht über die Niveauschemata. Es ist daher notwendig, eine protoneninduzierte Spaltungsreaktion zur Darstellung dieser Isotope zu verwenden und die Spaltprodukte innerhalb kürzester Zeit für die Messung nach Massen aufzutrennen, wie dies am IGISOL in Jyväskylä/Finnland geschieht. Die aufgebaute Apparatur zur beta,gamma,X-Koinzidenz erlaubt es, während ein und desselben Experiments neben der Messung der Q(beta)-Werte gleichzeitig gamma,X-Koinzidenzen auszuwerten, die die benötigten Grundinformationen für die Q(beta)-Bestimmung über die beta,gamma-Koinzidenzen liefern. Es können somit nicht nur Q(beta)-Werte von Nukliden mit bereits bekannten Niveauschemata ermittelt, sondern auch erfolgreich Nuklide mit unvollständigen Niveauschemata einer ersten Messung unterzogen werden. Umgekehrt können beta,gamma-Koinzidenzdaten weitere Informationen zum Aufbau neuer Niveauschemata liefern. Mit Hilfe der beschriebenen Koinzidenzmessung konnten zwölf Q(beta)-Werte von sehr neutronenreichen Pd- bis Tc-Isotopen gemessen und daraus die Kernmassen, Massenüberschüsse und Neutronen-Separationsenergien bestimmt werden. Von diesen wurden acht Werte erstmalig bestimmt, ein weiterer Wert konnte bestätigt sowie die Fehler von drei weiteren Werten um den Faktor Zehn verringert werden. Die gewonnenen Daten sind von Interesse für die Beurteilung von Kernmassenmodellen und gehen ebenso in Modellrechnungen der nuklearen Astrophysik ein.

Synthese, Tritierung, 99m Tc-Markierung und Evaluierung von Benzamid-Derivaten zur Visualisierung der D 2, D 3-Rezeptoren

Die Diagnose und Therapie von neurodegenerativen Krankheiten, wie beispielsweise Morbus Parkinson besitzt in der heutigen Gesellschaft eine immer größere Bedeutung. Über moderne, bild¬gebende nuklear¬medizinische Verfahren wie SPECT und PET ist es mit geeigneten Radioliganden möglich, Morbus Parkinson vor dem Auftreten von Symptomen zu diagnostizieren. Ein wichtiger Ansatzpunkt zur Diagnose von Morbus Parkinson ist die Visualisierung der postsynaptischen Dopamin-Rezeptoren über radioaktiv (11C, 18F, 123I) markierte Benz¬amid-Derivate. Auf Grundlage der (S)-Pyrolidin-2,3-dimethoxy-Benzamid-Struktur des 18F-Liganden Fallypride wurden verschiedene 99mTc-markierte Benzamid-Derivate als potentielle Radio¬liganden zur Parkinson-Diagnostik entwickelt. Um das Potential von Metall-konjugierten Benzamiden abschätzen zu können, wurden zunächst einfache Vergleichssubstanzen entwickelt. Diese sollten die Einführung eines Chelators simulieren und wurden hierfür hinsichtlich ihrer in vitro-Bindungsaffinitäten zu den Dopamin-, Serotonin- und adrenergen Rezeptoren evaluiert. Die zunächst entwickelten Derivate mit unterschiedlichen Kettenlängen zur Kopplung des Chelators zeigten für die Propylkette Affinitäten im nanomolaren Bereich. Im Anschluss sollten basierend auf diesen Ergebnissen vier verschiedene Chelatoren (Carbony-Cyclopentadienyl, Amido-Cyclopentadienyl, 2-Pyridyl-Imin und N2S2) über eine Propylkette an die 5-Position der Benzamidgrundstruktur gekoppelt werden. Die geplante Synthese des Carbonyl-Cyclopentadienyl-Derivates gelang jedoch nicht. Für die weiteren Chelatoren (Amido-Cyclopentadieny, 2-Pyridyl-Imin und N2S2) konnten die jeweiligen Markierungs¬vorläufer und Rhenium-Komplexe dargestellt werden, die ebenfalls hinsichtlich ihrer Bindungs¬affinitäten evaluiert wurden. Die erzielten Affinitäten zeigten, dass eine Über¬tragung der Affinitäten der einfachen Vergleichssubstanzen auf die komplexeren Metall-Benzamide nicht möglich war. Insbesondere der N2S2-Rhenium-Komplex besitzt nur noch geringe Affinität (490 - 900 nM) zu den D2- und D3-Rezeptoren. Die mittel-affinen 2-Pyridyl-Imin- und Amdio¬cyclopentadien-Komplexe wurden mit 99mTc markiert und die Markierungsausbeute hinsichtlich Reaktionstemperatur, Markierungs-vorläuferkonzentration und Heizmethoden optimiert. Dabei konnte der Imin-Komplex quantitativ mittels fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+ in 30 Minuten bei 45°C markiert werden. Der Amido-Cyclopentadien-Komplex konnte über die Umsetzung des Ferrocen-Markierungsvorläufer mit Mn(CO)5Br und [99mTcO4]- in Ausbeuten von bis zu 60 % markiert werden. Im Anschluss an die Markierungen wurden die 99mTc-Komplexe über HPLC isoliert und in in vitro-Auto¬radiographien von Rattenhirnschnitten weiter evaluiert. Die erhaltenen Ergebnisse bestätigten die für die Rhenium-Komplexe erzielten Affinitäten und zeigten keine spezifische Anreicherung in bestimmten Hirnarealen. Aus diesen Ergebnissen kann ge¬schlossen werden, dass die dargestellten 99mTc-Benzamide aufgrund mangelnder Affinitäten und einer hohen unspezifischen Bindung keine geeigneten Liganden zur Darstellung der D2- und D3- Rezeptoren sind. Um die dargestellten 99mTc-Benzamide mit [18F]Fallypride vergleichen zu können, wurde zusätzlich [3H]Fallypride dargestellt. Hierfür wurde zunächst der Nor-Markierungsvor¬läufer synthetisiert und die Markierungsausbeute optimiert. Die finale Umsetzung mit [3H]Methylnosylat ergab nach HPLC-Aufreinigung 15 mCi [3H]Fallypride mit einer radio¬chemischen Reinheit von >99,5 %. Erste Autoradiographien zeigten eine hohe Anreicherung des Liganden im Striatum, verbunden mit einer sehr niedrigen unspezifischen Bindung.

Compliance lebertransplantierter Patienten mit dem Immunsuppressivum Tacrolimus bei 2x täglicher im Vergleich zu 1x täglicher Einnahme

Compliance lebertransplantierter Patienten mit der immunsuppressiven Therapie ist unerlässlich für den lang-fristigen Erfolg der Lebertransplantation. Aus Non-Compliance mit der immunsuppressiven Therapie können Abstoßungsreaktionen, Organverlust oder sogar Tod resultieren. Hauptziel der vorliegenden Studie war die erstmalige Evaluation der Compliance bei Einnahme von Prograf® (zweimal tägliche Einnahme von Tacrolimus) im Vergleich zur Einnahme von Advagraf® (einmal tägliche Einnahme von Tacrolimus). Von Interesse war außerdem die Fragestellung, ob sich die Compliance bezüglich der immunsuppressiven Therapie mit dem Zeitabstand zur Transplantation verändert. rnDie Compliancemessung wurde offen mittels MEMS® (Aardex Ltd., Schweiz) durchgeführt, der Patient war also über die Compliancekontrolle informiert. Mittels MEMS® konnten Datum und Uhrzeit der Dosisentnahme dokumentiert und damit zuverlässig das gesamte Compliancemuster über im Durchschnitt 176 Tage mit der zweimal täglichen Einnahme und 188 Tage mit der einmal täglichen Einnahme pro Patient erfasst werden. 65 Patienten mit dem Basisimmunsuppressivum Prograf® wurden in die prospektive, nicht-interventionelle Studie eingeschlossen und nach Per Protokoll-Analyse konnten die Daten von 63 in Mainz lebertransplantierten Patienten ausgewertet werden (Prograf®: Gruppe 1: 15 Patienten (Pat.), Gruppe 2: 23 Pat., Gruppe 3: 22 Pat., Drop-outs: 3 Pat.; Advagraf®: Gruppe 1: 16 Pat., Gruppe 2: 23 Pat., Gruppe 3: 23 Pat., Drop-outs: 1 Pat.). Die Dosing Compliance (DC), definiert als Prozent der Tage, an denen der MEMS®-Behälter korrekt geöffnet und die Dosis höchstwahrscheinlich korrekt eingenommen wurde, war der primäre Zielparameter. Weitere Methoden der Compliancemessung, wie der Pill Count, mehrere Fragebögen (Selbsteinschätzung, Patientenwissen-, Morisky-, MESI-, HADS-, SF-36- und Patientenzufriedenheit-Fragebogen) sowie die Blutspiegelmessung wurden eingesetzt, um die Compliance der Patienten umfassend charakterisieren zu können. rnDer Median der DC mit der zweimal täglichen Einnahme betrug 97% bei Pat. > 6 m.p.t. < 2 y.p.t., 97% bei Pat. > 2 y.p.t. < 5 y.p.t. und 98% bei Pat. > 5 y.p.t. (p=0,931; Kruskal-Wallis-Test). Der Median der DC von Tacroli-mus bei einmal täglicher Einnahme (Advagraf®) betrug 99% bei Pat. > 6 m.p.t. < 2 y.p.t., 98% bei Pat. > 2 y.p.t. < 5 y.p.t. und 97% bei Pat. > 5 y.p.t. (p=0,158; Kruskal-Wallis-Test). Insgesamt zeigten die Patienten während des gesamten Beobachtungszeitraums von 12 Monaten eine gute Compliance für die Einnahme ihres Immun-suppressivums. Die Timing Compliance (TiC)-raten lagen auf einem niedrigeren Niveau als die Dosing- und Taking Compliance (TC)-raten. Die Complianceraten der drei Subgruppen unterschieden sich nicht signifikant. Die Patienten mit dem geringsten Abstand zur Transplantation zeigten bei beinahe allen Messmethoden die höchste Compliance im Gegensatz zur etwas geringeren Compliance der Patienten mit größerem Abstand zur Transplantation. Die während der Advagraf®-Phase mittels MEMS® gemessenen DC-, TC- und TiC-raten fielen höher aus als bei Einnahme von Prograf® (p(DC)=0,003; p(TC)=0,077; p(TiC)=0,003; Wilcoxon Vorzeichen-Rang-Test). Dieses Ergebnis untermauert die in anderen Indikationen gefundene Complianceverbesserung durch die einmal tägliche Arzneimittelgabe im Vergleich zur zweimal täglichen Gabe. Die Auswertung der Drug Holidays ergab für die Advagraf®-Phase hingegen niedrigere Complianceraten als für die Prograf®-Phase. Dieses Ergebnis ist auf die Definition des Drug Holidays (keine Arzneimitteleinnahme über 48 h) zurück zu führen. Die Chance Advagraf® einmal pro Tag zu vergessen ist doppelt so hoch, als Prograf® dreimal aufeinander fol-gend zu vergessen. Mit einer verhältnismäßigeren Definition von Drug Holidays (Einnahmepause von 72 Stun-den bei einmal täglicher Einnahme von Advagraf® entsprechend drei ausgelassenen Dosen von Prograf®) ist die Compliancerate 81%. Die Ergebnisse des Pill Counts waren sowohl bei Einnahme von Prograf® als auch von Advagraf® mit der jeweils gemessenen TC vergleichbar, was die Zuverlässigkeit der Messergebnisse bes-tätigt. rnDie zusätzlich eingesetzten Methoden verifizierten das Ergebnis der höheren Compliance mit der einmal tägli-chen Einnahme. Die während der Advagraf®-Phase beantworteten Fragebögen zeigten einen Trend zu besserer Compliance und Lebensqualität. Lediglich die Ergebnisse des MESI-Fragebogens und der Blutspiegelmessungen wichen sowohl während der Prograf®- als auch während der Advagraf®-Phase stark von den Ergebnis-sen der anderen Methoden ab. rnUnter Einbeziehung aller mittels MEMS® und Pill Count objektiv gemessenen Complianceparameter konnten während der Prograf®-Einnahme 54 von 60 Pat. (90%) und während der Advagraf®-Phase 59 von 62 Pat. (95%) als compliant eingestuft werden. Aufgrund subjektiver Compliancemessungen waren 49 von 58 Pat. (84%) während der Prograf®- und 54 von 59 Pat. (92%) während der Advagraf®-Phase als compliant einzustufen. Es wurde beobachtet, dass die zeitlich korrekte Einnahme der Morgendosis einfacher und bei Einmalgabe zu bevorzugen ist. Die wochentagsbezogene Auswertung ergab erwartungsgemäß, dass am Wochenende (Samstag und Sonntag) am häufigsten Dosen ausgelassen wurden. rnDie Umstellung von Prograf® auf Advagraf® stellte kein Problem dar. Beinahe alle Patienten waren dankbar und zufrieden mit der Reduzierung der Dosierungsfrequenz und der größeren Unabhängigkeit durch die entfallene abendliche Einnahme. Der positive Einfluss der geringeren Dosierungshäufigkeit auf die Langzeitcompliance der Patienten, ist ein hinreichender Grund die Entwicklung von Formulierungen zur einmal täglichen Ein-nahme für weitere Immunsuppressiva zu fordern. Insbesondere bei den häufig eingesetzten Kombinationstherapien von Immunsuppressiva würde der Effekt der Complianceverbesserung noch verstärkt werden, wenn alle eingesetzten Immunsuppressiva zur einmal täglichen Gabe geeignet wären.

Forward modelling of petrological crust-forming processes on the early Earth

Tonalite-trondhjemite-granodiorite (TTG) gneisses form up to two-thirds of the preserved Archean continental crust and there is considerable debate regarding the primary magmatic processes of the generation of these rocks. The popular theories indicate that these rocks were formed by partial melting of basaltic oceanic crust which was previously metamorphosed to garnet-amphibolite and/or eclogite facies conditions either at the base of thick oceanic crust or by subduction processes.rnThis study investigates a new aspect regarding the source rock for Archean continental crust which is inferred to have had a bulk compostion richer in magnesium (picrite) than present-day basaltic oceanic crust. This difference is supposed to originate from a higher geothermal gradient in the early Archean which may have induced higher degrees of partial melting in the mantle, which resulted in a thicker and more magnesian oceanic crust. rnThe methods used to investigate the role of a more MgO-rich source rock in the formation of TTG-like melts in the context of this new approach are mineral equilibria calculations with the software THERMOCALC and high-pressure experiments conducted from 10–20 kbar and 900–1100 °C, both combined in a forward modelling approach. Initially, P–T pseudosections for natural rock compositions with increasing MgO contents were calculated in the system NCFMASHTO (Na2O–CaO–FeO–MgO–Al2O3–SiO2–H2O–TiO2) to ascertain the metamorphic products from rocks with increasing MgO contents from a MORB up to a komatiite. A small number of previous experiments on komatiites showed the development of pyroxenite instead of eclogite and garnet-amphibolite during metamorphism and established that melts of these pyroxenites are of basaltic composition, thus again building oceanic crust instead of continental crust.rnThe P–T pseudosections calculated represent a continuous development of their metamorphic products from amphibolites and eclogites towards pyroxenites. On the basis of these calculations and the changes within the range of compositions, three picritic Models of Archean Oceanic Crust (MAOC) were established with different MgO contents (11, 13 and 15 wt%) ranging between basalt and komatiite. The thermodynamic modelling for MAOC 11, 13 and 15 at supersolidus conditions is imprecise since no appropriate melt model for metabasic rocks is currently available and the melt model for metapelitic rocks resulted in unsatisfactory calculations. The partially molten region is therfore covered by high-pressure experiments. The results of the experiments show a transition from predominantly tonalitic melts in MAOC 11 to basaltic melts in MAOC 15 and a solidus moving towards higher temperatures with increasing magnesium in the bulk composition. Tonalitic melts were generated in MAOC 11 and 13 at pressures up to 12.5 kbar in the presence of garnet, clinopyroxene, plagioclase plus/minus quartz (plus/minus orthopyroxene in the presence of quartz and at lower pressures) in the absence of amphibole but it could not be explicitly indicated whether the tonalitic melts coexisting with an eclogitic residue and rutile at 20 kbar do belong to the Archean TTG suite. Basaltic melts were generated predominantly in the presence of granulite facies residues such as amphibole plus/minus garnet, plagioclase, orthopyroxene that lack quartz in all MAOC compositions at pressures up to 15 kbar. rnThe tonalitic melts generated in MAOC 11 and 13 indicate that thicker oceanic crust with more magnesium than that of a modern basalt is also a viable source for the generation of TTG-like melts and therefore continental crust in the Archean. The experimental results are related to different geologic settings as a function of pressure. The favoured setting for the generation of early TTG-like melts at 15 kbar is the base of an oceanic crust thicker than existing today or by melting of slabs in shallow subduction zones, both without interaction of tonalic melts with the mantle. Tonalitic melts at 20 kbar may have been generated below the plagioclase stability by slab melting in deeper subduction zones that have developed with time during the progressive cooling of the Earth, but it is unlikely that those melts reached lower pressure levels without further mantle interaction.rn