Untersuchungen zur Pathogenese der "Bypass graft disease"

Untersuchung zur Pathogenese der 'Bypass graft disease' Histomorphologische Untersuchungen und in vitro Zellkulturanalysen bilden die Grundlage für Fortschritte im Verständnis der pathologischen Mechanismen der aortokoronaren 'Bypass graft disease'. In der vorliegenden Arbeit wurde die pathomorphologische Veränderung der Gefäßanatomie im Verlauf der 'Bypass graft disease' an Hand histologischer Präparate explantierter humaner venöser Bypass-Läsionen analysiert. Erstmalig wurde ein histomorphologisches Klassifizierungsschema (Typ I - Typ III) beschrieben. Morphometrische Analysen zeigten, dass die Fläche der Neointima und Media im Verlauf der pathologischen Umgestaltung der Bypass-Architektur (Typ I zu Typ III) deutlich zunimmt. Bestimmungen der Zelldichte dokumentierten eine deutlich größere Zellzahl in allen Gefäßwandschichten der Bypass-Läsionen bei der Gegenüberstellung mit einer Kontrollgruppe nativer Venen, wobei im Verlauf der 'Bypass graft disease' (Typ I zu Typ III) eine Abnahme der Zelldichte zu beobachten war. Erstmalig durchgeführte Untersuchungen zur Proliferationsaktivität in aortokoronaren Bypass-Läsionen im Vergleich zu nativen Gefäßen präsentierten eine deutlich höhere zelluläre Proliferation in den Bypass-Präparaten. Diese war am stärksten in Typ III Läsionen ausgeprägt. Expressionsstudien im in vitro Zellkulturmodellsystem identifiziereten die homodimeren Isotypen (AA / BB) des Wachstumsfaktors PDGF als Stimulatoren der Transkriptionsfaktoren c-fos und c-myc in primärkultivierten humanen Muskelzellen der Aorta.

Wertigkeit der Magnetresonanzangiographie der Fußgefäße unter Verwendung eines intravaskulären Kontrastmittels

In der vorliegenden Arbeit soll der Stellenwert der ce-MRA unter Verwendung von MS-325, einem neuen intravaskulären Kontrastmittel, bei der Untersuchung der Fußgefäße im Vergleich zur DSA bewertet, und das Übereinstimmen der Befunde zweier unterschiedlich erfahrener Untersucher untersucht werden. Im Rahmen einer klinischen Phase-III-Studie wurden 18 Patienten mit pAVK und / oder diabetischem Fußsyndrom rekrutiert. Die ce-MRA-Untersuchungen wurden in einem 1,5-Tesla-Magnetom durchgeführt. Dabei wurden dynamische Serien und eine hochaufgelöste Steady-state-Sequenz des zu untersuchenden Fußes akquiriert. Als Kontrastmittel wurde MS-325 in einer an das Körpergewicht adap-tierten Dosis appliziert. Die DSA-Untersuchung enthielt eine komplette Becken-Bein-Angiographie mit selektiver Darstellung der Fußgefäße. Vor der Befundung wurden die Bilddaten der MR-Angiographie nachbearbeitet und MIP-Projektionen erstellt. Zwei Untersucher befundeten unabhängig voneinander und in zufälliger Reinfolge die MRA, die DSA wurde in einem Konsensusverfahren beider Unter-sucher beurteilt. In eine qualitative Analyse gingen die Bewertung der Bildquali-tät, die Sichtbarkeit von sieben Gefäßsegmenten und deren hämodynamisch relevanter Stenosegrad ein. Quantitativ wurde das Signal-Rausch-Verhältnis und das Kontrast-Rausch-Verhältnis untersucht. Die Bildqualität beider Modalitäten wurde im Median mit gut bewertet. Hinsichtlich der Sichtbarkeit der Gefäßsegmente zeigte sich die ce-MRA der DSA überlegen. Von insgesamt 126 Gefäßsegmenten waren nur 80 in der DSA sichtbar, dagegen waren 106 Gefäßsegmente in der ce-MRA sichtbar (p-Wert <0,001, McNemar-Test). Die Übereinstimmung zwischen beiden Untersuchern der ce-MRA war sehr gut, beide erkannten 105 von 126 Gefäßsegmenten (Kappa-Maß κ=0,97). Beide Modalitäten werteten übereinstimmend 46 Gefäßsegmente als hämodynamisch relevant stenosiert. 16 Gefäßstenosen wurden durch die ce-MRA im Gegensatz zur DSA überbewertet. Zwischen Untersucher 1 und Untersucher 2 der ce-MRA fand sich erneut eine sehr gute Übereinstimmung (Kappa-Maß к = 0,89). Die Messungen des SNR und des CNR ergaben sowohl in den dynamischen Se-quenzen als auch in der später akquirierten hochaufgelösten Steady-state Unter-suchung hohe Werte. Die Bildqualität der hochaufgelösten Steady-state ce-MRA war hervorragend, jedoch beeinträchtigt venöse Überlagerung die Interpretation. In der Literatur wird die ce-MRA als ein geeignetes Verfahren zur Darstellung von Fußgefäßen beschrieben. Zahlreiche Studien zeigen, dass mit der ce-MRA mehr Gefäßsegmente dargestellt werden können. Dieses Ergebnis konnte in der vor-liegenden Arbeit bestätigt werden. Eine mit MS-325 verstärkte Magnetresonanz-angiographie der Fußgefäße ist der selektiven DSA überlegen. Die Tatsache, dass mit der ce-MRA mehr Gefäßsegmente dargestellt werden können, hat den Begriff des angiographisch „verborgenen“ Blutgefäßes initiiert. In vielen klini-schen Zentren hat die ce-MRA die DSA weitgehend verdrängt. Aus diesem Grund wird in der Literatur vorgeschlagen, dass die ce-MRA die DSA als einen „verbes-serten Goldstandard“ ersetzten könnte. Kann mit der DSA kein passendes An-schlussgefäß für eine Revaskularisationsmaßnahme mittels Bypass gefunden werden, so sollte auf jeden Fall eine ce-MRA der Fußgefäße durchgeführt wer-den, um eine Amputation zu verhindern. In der Literatur wird von der Änderung der Behandlungsstrategie nach der Durchführung der ce-MRA berichtet. Bei der Klassifikation von Gefäßstenosen wertet die ce-MRA öfter höher als die DSA, diese Überbewertung ist in der Literatur bekannt und konnte ebenfalls in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden. Diese Überschätzung resultiert aus „Spin-Dephasierung“ durch turbulente Blutströmung im Bereich einer Stenose oder besteht auf Grund von Partialvolumeneffekten. Die Verwendung eines intravaskulären Kontrastmittels, wie bsw. MS-325, zur MR-Angiographie bringt den Vorteil, dass sowohl dynamische als auch Steady-state Untersuchungen aller vaskulären Strukturen im menschlichen Körper durchge-führt werden können. Da eine hohe Signalintensität über einen langen Zeitraum besteht, können auch mehrere Körperregionen während einer einzigen Untersu-chung dargestellt werden. Nachteilig ist jedoch die Beeinträchtigung der Bildge-bung durch venöse Überlagerung. Mittels computergestützter Bildnachbearbeitung ist es jedoch möglich, Venen in Steady-state-Sequenzen zu unterdrücken und daraus ergibt sich die Möglichkeit, hochaufgelöste, überlage-rungsfreie Datensätze zu erhalten. Diese könnten dann der erste Schritt in Rich-tung einer Perfusionsbildgebung am Fuß sein, um bsw. den Erfolg von Revaskularisationsmaßnahmen auch auf Kapillarebene beurteilen zu können.

Koronarintervention bei Hauptstammstenosen

In dieser Dissertation wurden die Daten von Patienten ausgewertet, die im Zeitraum vom 01. April 2004 bis zum 31. Mai 2005 an der Universitätsklinik Mainz eine Koronarintervention am Hauptstamm erhielten. Insgesamt wurde in dieser Zeit bei 73 Patienten (53 Männer und 20 Frauen) eine Hauptstammintervention durchgeführt. Das sind 6 % aller in diesem Zeitraum durchgeführten Interventionen. Es wurden sowohl Akutinterventionen als auch elektive Interventionen untersucht. Das Altersspektrum der Patienten reichte von 39- 87 Jahren. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion betrug im Mittel 55%. Es lag bei zwei Patienten eine 1- Gefäß-, bei 16 Patienten eine 2-Gefäß- und bei 55 Patienten eine 3-Gefäßerkrankung vor. Zehn Patienten hatten einen geschützten Hauptstamm. Bei 38 Patienten (52%) lag eine Hauptstammbifurkationsstenose vor. In der Regel bekamen alle Patienten ASS und Clopidogrel zu Weiterführung der Antikoagulation nach dem Krankenhausaufenthalt verordnet. Nur bei drei Patienten wurde von diesem Schema abgewichen, da sie aufgrund von mechanischen Herzklappenprothesen Marcumar erhielten. Bei 72 von 73 behandelten Patienten konnte die LCA-Stenose mittels der Hauptstammintervention auf einen Stenosegrad unter 30% reduziert werden. Die Intervention war also in 99% der Patienten primär erfolgreich. Ein Follow-up liegt von 69 der 73 Patienten vor. Bei 52 Patienten liegt eine Kontrollangiographie vor und bei 21 Patienten liegt keine vor (zehn verstorbene Patienten, sieben Patienten mit nicht invasiver Kontrolle, vier Patienten ohne Follow-up). Im Kontrollzeitraum wurde bei 38 Patienten (52% des Gesamtkollektivs) keine erneute Intervention notwendig, sie erlitten keine Komplikationen und zeigten ein gutes Langzeitergebnis. Bei 29 der 66 Patienten, die das Krankenhaus lebend verließen, traten Spätkomplikationen auf und/oder es wurde eine Reintervention am Zielgefäß oder Nichtzielgefäß notwendig. Der durchschnittliche Restenosegrad des Zielgefäßes bei den Patienten, die eine invasive Kontrolle hatten, belief sich auf 24%. Eine Rezidivstenose, definitionsgemäß eine Restenose >50%, lag bei elf Patienten vor. Zu den frühen Komplikationen, die während der Intervention oder des Krankenhausaufenthaltes auftraten, zählten sieben Todesfälle, eine SAT und zehn Blutungsereignisse. Zu den Komplikationen, die während der Langzeitbeobachtung auftraten, gehörten fünf weitere Todesfälle (vier nicht kardial bedingt, einer kardial bedingt), ein Apoplex, eine SAT, vier Bypass-Operationen, drei NSTEMI und vier instabile AP. Insgesamt traten an Komplikationen Tod (12 Patienten), Apoplex (1 Patient), SAT (2 Patienten), Bypass-Operationen (4 Patienten), NSTEMI (3 Patienten), Blutungen (10 Patienten) und instabile Angina pectoris (4 Patienten) auf. Eine Reintervention des Zielgefäßes wurde bei 19 % und eine des Nichtzielgefäßes bei 18 % der Patienten durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass der Primärerfolg der Hauptstammstentimplantation insbesondere bei elektiven Patienten, die eine gute Intermediärprognose haben, groß ist und die Intervention mit geringen Komplikationen verbunden ist.

Identification and characterisation of Stx5 a novel interactor of VLDL-R affecting its intracellular trafficking and processing

We identified syntaxin 5 (Stx5), a protein involved in intracellular vesicle trafficking, as a novel interaction partner of the very low density lipoprotein (VLDL)-receptor (VLDL-R), a member of the LDL-receptor family. In addition, we investigated the effect of Stx5 on VLDL-R maturation, trafficking and processing. Here, we demonstrated mutual association of both proteins using several in vitro approaches. Furthermore, we detected a special maturation phenotype of VLDL-R resulting from Stx5 overexpression. We found that Stx5 prevented Golgi-maturation of VLDL-R, but did not cause accumulation of the immature protein in ER to Golgi compartments, the main expression sites of Stx5. Rather more, abundantly present Stx5 was capable of translocating ER-/N-glycosylated VLDL-R to the plasma membrane, and thus was insensitive to BFA treatment and incubation at low temperature. Based on our findings, we postulate that Stx5 can directly bind to the C-terminal domain of VLDL-R, thereby influencing the receptor’s glycosylation, trafficking and processing characteristics. Resulting from that, we further suggest that Stx5, which is highly expressed in neurons along with VLDL-R, might play a role in modulating the receptor’s physiology by participating in a novel/undetermined alternative pathway bypassing the Golgi apparatus.