Therapeutisches Drug Monitoring in der ambulanten Psychopharmakotherapie

Während Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) im klinischen Alltag der stationären Behandlung in der Psychiatrie bereits fest etabliert ist, kommt es in der ambulanten Betreuung von psychisch Kranken bislang noch selten zum Einsatz. Ziel dieser Arbeit war es zu klären, wie TDM im ambulanten Bereich eingesetzt wird, wann seine Anwendung sinnvoll ist und ob es Hinweise gibt, dass TDM zu einer besseren Psychopharmakotherapie beitragen kann. rnEine Grundvoraussetzung für den Einsatz von TDM ist die Messbarkeit des Arzneistoffes. Am Beispiel des Antipsychotikums Flupentixol wurde eine Quantifizierungsmethode entwickelt, validiert und in die Laborroutine integriert. Die neue Methode erfüllte alle nach Richtlinien vorgegebenen Anforderungen für quantitative Laboruntersuchungen. Die Anwendbarkeit in der Laborroutine wurde anhand von Untersuchungen an Patienten gezeigt. rnEine weitere Voraussetzung für eine TDM-geleitete Dosisanpassung ist die Kenntnis des therapeutischen Referenzbereiches. In dieser Arbeit wurde exemplarisch ein Referenzbereich für das Antipsychotikum Quetiapin ermittelt. Die Untersuchung verglich darüber hinaus die neu eingeführten Arzneiformulierung Quetiapin retard mit schnell freisetzendem Quetiapin. Es zeigte sich, dass die therapiebegleitenden Blutspiegelkontrollen beider Formulierungen mit der Einstellung des Blutspiegels auf den therapeutischen Bereich von 100 - 500 ng/ml die Wahrscheinlichkeit des Therapieansprechens erhöhen. Bei den verschiedenen Formulierungen musste unbedingt auf den Zeitpunkt der Blutentnahmen nach Einnahme geachtet werden.rnEs wurde eine multizentrische Querschnittsuntersuchung zur Analyse von TDM unter naturalistischen Bedingungen an ambulanten Patienten durchgeführt, und zwar in Ambulanzen, in denen TDM als fester Bestandteil der Therapieüberwachung genutzt wurde und in Ambulanzen, in denen TDM sporadisch engesetzt, bzw. neu eingeführt wurde. Nach dieser Erhebung schien die Anwendung von TDM zu einer besseren Versorgung der Patienten beizutragen. Es wurde festgestellt, dass in den Ambulanzen mit bewusster Anwendung von TDM mehr Patienten mit Blutspiegeln im therapeutischen Bereich vorkamen als in den Ambulanzen mit nur sporadisch durchgeführten Blutspiegelmessungen. Bei Letzteren betrug die mittlere Anzahl an Medikamenten pro Patient 2,8 gegenüber 2,2 in den anderen Ambulanzen, was mit höheren Nebenwirkungsraten einherging. Die Schlussfolgerung, dass das Einstellen der Blutspiegel auf den therapeutischen Bereich auch tatsächlich zu besseren Therapieeffekten führte, konnte mit der Studie nicht valide überprüft werden, da die Psychopathologie nicht adäquat abgebildet werden konnte. Eine weitere Erkenntnis war, dass das reine Messen des Blutspiegels nicht zu einer Verbesserung der Therapie führte. Eine Verbesserung der Anwendung von TDM durch die Behandler wurde nach einer Schulung festgestellt, die das Ziel hatte, die Interpretation der Blutspiegelbefunde im Kontext mit patienten- und substanzspezifischen Informationen zu verbessern. Basierend auf dieser Erfahrung wurden Arzneistoffdatenblätter für die häufigsten angewandten Antipsychotika und Antidepressiva entwickelt, um damit die ambulanten Ärzte für eine eigenständige Befundinterpretation zu unterstützen. rnEin weiterer Schwerpunkt der Untersuchungen an ambulanten Patienten war die Aufdeckung von Non-Compliance durch TDM. Ein neu entwickeltes Verfahren, durch Berechnung der Streuung der mittleren Blutspiegel, erwies sich als geeignetes Instrument zur Compliance-Kontrolle in der Clozapin-Langzeittherapie. Es war etablierten anderen Verfahren überlegen. Demnach hatten Patienten ein erhöhtes Rückfallrisiko, wenn der Variationskoeffizient von nur drei nacheinander gemessenen Blutspiegeln größer als 20 % war. Da für die Beurteilung des Variationskoeffizienten das Messen von nur drei aufeinander folgenden Blutspiegeln notwendig war, kann diese Methode leicht in den ambulanten Alltag integriert werden. Der behandelnde Arzt hat so die Möglichkeit, einen rückfallgefährdeten Patienten noch vor seiner psychopathologischen Verschlechterung zu erkennen und ihn beispielsweise durch engmaschigeres Supervidieren vor einem Rückfall zu bewahren.rnAlles in allem konnte durch die eigenen Untersuchungen an psychiatrischen Patienten, die unter naturalistischen Bedingungen behandelt wurden, gezeigt werden, wie die Voraussetzungen für die Anwendung von TDM geschaffen werden, nämlich durch die Etablierung und Validierung einer Messmethode und durch die Evaluierung eines therapeutischen Referenzbereiches und wie TDM bei adäquatem Einsatz, nach Verbesserung der Compliance und des Kenntnisstandes der behandelnden Ärzte im praktischen und theoretischen Umgang mit TDM, die Versorgung ambulanter psychiatrischer Patienten unterstützen kann.

Etablierung und Optimierung von Therapeutischem Drug Monitoring für die Psychopharmakotherapie von Patienten mit Substanzabhängigkeit

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) findet Anwendung in der Therapie mit Immunosuppressiva, Antibiotika, antiretroviraler Medikation, Antikonvulsiva, Antidepressiva und auch Antipsychotika, um die Effizienz zu steigern und das Risiko von Intoxikationen zu reduzieren. Jedoch ist die Anwendung von TDM für Substanzen, die Einsatz finden in der Rückfallprophylaxe, der Substitution oder dem Entzug von Abhängigkeitserkrankungen nicht etabliert. Für diese Arbeit wurde im ersten Schritt eine sensitive Rating-Skala mit 22 Items entwickelt, mit Hilfe derer der theoretische Nutzen von TDM in der Pharmakotherapie von substanzbezogenen Abhängigkeitserkrankungen auf der Basis von pharmakologischen Eigenschaften der Medikamente und von Patientencharakteristika evaluiert wurde. Die vorgenommene Einschätzung zeigte für Bupropion, Buprenorphin, Disulfiram (oder einen Metaboliten), Methadon (chirale Bestimmung wenn möglich) und Naltrexon einen potentiellen Nutzen von TDM.rnFür die meisten Medikamente, die zur Behandlung von Abhängigkeitserkrankungen zugelassen sind, fehlen valide Messverfahren für TDM. Im Alltag werden überwiegend Drogen Screening-Tests in Form immunologischer Schnelltests angewendet. Für die Anwendung von TDM wurden in dieser Arbeit chromatographische Verfahren für die Bestimmung von Naltrexon und 6β-Naltrexol, Bupropion und Hydroxybupropion sowie R,S-Methadon und R,S-2-Ethyliden-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin entwickelt, optimiert und validiert. Es handelt sich dabei HPLC-UV-Methoden mit Säulenschaltung sowie zur Bestimmung von Naltrexon und 6β-Naltrexol zusätzlich eine LC-MS/MS-Methode. Voraussetzung für die Interpretation der Plasmaspiegel ist im Wesentlichen die Kenntnis eines therapeutischen Bereichs. Für Naltrexon und seinen aktiven Metaboliten 6β-Naltrexol konnte eine signifikante Korrelation zwischen dem auftretenden Craving und der Summenkonzentration gefunden werden. Mittels Receiver-Operation-Characteristics-Kurven-Analyse wurde ein Schwellenwert von 16,6 ng/ml ermittelt, oberhalb dessen mit einem erhöhten Ansprechen gerechnet werden kann. Für Levomethadon wurde bezüglich der Detoxifikationsbehandlung ein Zusammenhang in der prozentualen Reduktion des Plasmaspiegels und den objektiven und subjektiven Entzugssymptomen gefunden. rnDoch nicht nur die Wirkstoffe, sondern auch das Patientenmerkmal substanzbezogene Abhängigkeit wurde charakterisiert, zum einen bezüglich pharmakokinetischer Besonderheiten, zum anderen in Hinsicht auf die Therapietreue (Adhärenz). Für Patienten mit komorbider Substanzabhängigkeit konnte eine verminderte Adhärenz unabhängig von der Hauptdiagnose gezeigt werden. Die Betrachtung des Einflusses von veränderten Leberwerten zeigt für komorbide Patienten eine hohe Korrelation mit dem Metabolisiererstatus, nicht aber für Patienten ohne Substanzabhängigkeit.rnÜbergeordnetes Ziel von TDM ist die Erhöhung der Therapiesicherheit und die Steigerung der Therapieeffizienz. Dies ist jedoch nur möglich, wenn TDM im klinischen Alltag integriert ist und korrekt eingesetzt wird. Obwohl es klare Evidenz für TDM von psychiatrischer Medikation gibt, ist die Diskrepanz zwischen Laborempfehlung und der klinischen Umsetzung hoch. Durch Intensivierung der interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Ärzten und Labor, der Entwicklung von interaktivem TDM (iTDM), konnte die Qualität der Anwendung von TDM verbessert und das Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen vermindert werden. rnInsgesamt konnte durch die eigenen Untersuchungen gezeigt werden, dass TDM für die medikamentöse Einstellung von Patienten mit Abhängigkeitserkrankung sinnvoll ist und dass optimales TDM eine interdisziplinäre Zusammenarbeit erfordert.rn

Untersuchungen zur Charakterisierung der Bystander-Effekte bei einer in vivo Therapie mit Suizidgenen

Untersuchungen zur Charakterisierung der Bystander-Effekte bei einer in vivo Therapie mit Suizidgenen Bei Tumoren eines syngenen Prostatakarzinoms der Ratte (Dunning R3327 AT-1), die zuvor ex vivo mit einem Fusionsgen aus Cytosin Deaminase und Tymidinkinase (AT-1/CDglyTK) transfiziert wurden, konnte durch Kombinationsbehandlung mit Ganciclovir (GCV) und 5-Fluorocytosin (5-FC) komplette Remission und Langzeitüberleben erzielt werden. Dagegen ergaben sich bei Applikation nur einer Pro-Drug lediglich lokale Tumorkontrollraten von 83% (GCV) und 57% (5-FC). Noch geringere therapeutische Effekte einer Kombinationstherapie mit GCV und 5-FC wurden beobachtet, wenn in Anlehnung an die klinische Situation der Anteil suizidgen-tragender Zellen in den Tumoren auf < 20% abgesenkt wurde. Molekularbiologische Analysen dieser Mischtumore zeigen eine Verminderung membranständiger Connexinproteine, welche für den interzellulären Transport phosphorylierter GCV-Metabolite über Gap-junctions erforderlich sind. Pharmakodynamische Untersuchungen mittels 19F-NMR belegen eine effiziente Metabolisierung von 5-FC zu 5-Fluorouracil (5-FU) und den anschließenden Einbau der F-Nukleotide in die DNA. Dennoch sind die intrazellulären und sezernierten 5-FU Konzentrationen für eine Inaktivierung benachbarter Zellen im Sinne eines „lokalen-Bystander-Effektes“ nicht ausreichend. Bei gleichzeitiger Therapie von AT-1 und AT-1/CDglyTK Tumoren, kommt es nicht zur Regression des AT-1 Tumors und damit nicht zu einem „Distalen-Bystander-Effekt“. Dagegen führt die Induktion eines immunologischen Gedächtnisses zu deutlich verminderten Angehraten bei später injizierten AT-1 Tumoren. Die Suizidgen-Therapie ist ein erfolgversprechender Ansatz zur Behandlung maligner Erkrankungen, bei dem die lokalen und distalen Bystander-Effekte individueller Tumoren den therapeutischen Erfolg maßgeblich mitbestimmen.

Einfluss einer pharmazeutischen Betreuung auf den klinischen Verlauf und die Behandlungsergebnisse von Diabetikern mit Diabetischem Fußsyndrom (DFS)

Einfluss einer Pharmazeutischen Betreuung auf den klinischen Verlauf und die Behandlungsergebnisse von Diabetikern mit Diabetischem Fußsyndrom (DFS) Hintergrund/Rationale: In Deutschland gibt es etwa 6 Millionen Diabetiker und die Tendenz ist steigend. Das Diabetische Fußsyndrom (DFS) stellt eine häufige und besonders gravierende Folgeerkrankung des Diabetes mellitus dar. Jährlich werden in Deutschland ca. 45.000 Amputationen aufgrund des DFS bei Diabetikern durchgeführt. Es verursacht bei den Patienten physische und psychische Beeinträchtigungen und produziert hohe Krankheitskosten. Der Prävention, der Behandlung und der Rezidivprophylaxe des DFS kommt daher ein hoher Stellenwert zu. Ziel dieser Arbeit war es, ein klinisch-pharmazeutisches Betreuungsprogramm für Patienten mit DFS zu erarbeiten und den Einfluss der Pharmazeutischen Betreuung, speziell einer intensivierten Patientenschulung, auf klinische und soziale Behandlungsergebnisse hin zu untersuchen. Es sollte geklärt werden, ob eine zusätzliche pharmazeutische Betreuung Einfluss auf den Wundheilungsverlauf und die Abheilungsrate der Fußläsionen von Diabetikern mit DFS nehmen kann. Methoden: 52 Patienten mit DFS wurden in eine randomisierte, kontrollierte Studie eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 einer Interventions- oder Kontrollgruppe zugeteilt. Die Interventionsgruppe wurde kontinuierlich durch einen Apotheker zusätzlich individuell betreut (Anleitung zum sachgerechten Umgang mit Arzneimitteln, Medizinprodukten und Therapiemaßnahmen), die Kontrollgruppe erhielt die übliche medizinische Betreuung. Die Auswirkungen der Intervention auf den klinischen Verlauf der beobachteten Fußläsionen, die Rezidivfreiheit und Rehospitalisierungsrate, aber auch auf die Patientenzufriedenheit, das Patientenwissen und die Lebensqualität wurden untersucht. Jeder Patient wurde über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Ergebnisse: Die Studienergebnisse belegen einen positiven Einfluss der Pharmazeutischen Betreuung auf die klinischen Endpunkte der Diabetiker mit DFS. Die Wundheilung der Läsionen in der Interventionsgruppe, bezogen auf Abheilungsdauer und -rate, konnte klinisch positiv beeinflusst werden. Des weiteren konnte in der Interventionsgruppe die Anzahl an neu aufgetretenen Läsionen, sowie weiterer Krankenhausaufenthalte um jeweils fast 50% verringert werden. Durch die Pharmazeutische Betreuung konnte die Patientenzufriedenheit mit der Behandlung deutlich gesteigert werden. Entsprechendes fand sich für das Patientenwissen und die Lebensqualität.

Evaluation der Langzeitcompliance lebertransplantierter Patienten mit der immunsuppressiven Therapie und eines Betreuungsmodells zur intersektoralen kooperativen pharmazeutischen Betreuung durch eine Krankenhausapotheke und öffentliche Apotheken

Ein wichtiger Baustein für den langfristigen Erfolg einer Lebertransplantation ist die Compliance mit der lebenslang einzunehmenden immunsuppressiven Therapie. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde erstmals mittels MEMS® die Compliance bei lebertransplantierten Patienten untersucht, deren Transplantation einige Jahre zurücklag. Rekrutiert wurden Patienten, die vor 2, 5, 7 oder 10 Jahren (Gruppe 2 y.p.t., 5 y.p.t., 7 y.p.t., 10 y.p.t.) in der Universitätsmedizin Mainz lebertransplantiert wurden. 39 Patienten nahmen an der prospektiven Anwendungsbeobachtung teil. Die Compliance wurde mittels MEMS® über eine Beobachtungszeit von 6 Monaten erfasst. Bei der MEMS®-Auswertung war zu vermuten, dass 10 Patienten diese nicht wie vorgesehen verwendet hatten. Folglich konnten die mittels MEMS® gemessenen Compliance-Parameter nur für 29 Patienten valide ermittelt werden. Die mittlere Dosing Compliance betrug 81 ± 21 %, wobei die Gruppe 2 y.p.t. mit 86 ± 14 % bessere Werte zu verzeichnen hatte als die Gruppe 5 y.p.t. (75 ± 27 %) und 7 y.p.t. (74 ± 28 %). Die Ergebnisse waren jedoch nicht signifikant unterschiedlich (p=0,335, Kruskal-Wallis-Test). Unter Einbeziehung aller mittels MEMS® gemessenen Compliance-Parameter wurden 19 von 29 Patienten (66 %) als compliant eingestuft. Bei der Analyse der Gesamtcompliance basierend auf den subjektiven Compliance-Messmethoden (Morisky-Fragebogen, MESI-Fragebogen, Selbsteinschätzung), der Arzneimittel-Blutspiegel und der Anzahl an Abstoßungsreaktionen, in der alle 39 Patienten einbezogen werden konnten, wurden 35 Patienten (90 %) als compliant eingestuft. rnIm zweiten Teil der Arbeit wurde die Etablierung und Bewertung eines intersektoralen Pharmazeutischen Betreuungskonzepts für lebertransplantierte Patienten untersucht. Erstmals wurden anhand eines entwickelten schnittstellenübergreifenden, integrierten Betreuungskonzepts niedergelassene Apotheker in die Pharmazeutische Betreuung lebertransplantierter Patienten eingebunden. 20 Patienten wurden rekrutiert und während ihres stationären Aufenthaltes nach Transplantation pharmazeutisch betreut. Die Betreuung umfasste eine intensive Patientenschulung mit drei bis vier Gesprächen durch einen Krankenhausapotheker. Während des stationären Aufenthaltes wurden arzneimittelbezogene Probleme erkannt, gelöst und dokumentiert. Bei Entlassung stellte der Krankenhausapotheker einen Medikationsplan für den Hausarzt sowie für den niedergelassenen Apotheker aus und führte mit den Patienten ein ausführliches Entlassungsgespräch. Darüber hinaus wurden den Patienten Arzneimitteleinnahmepläne und eine Patienteninformation über ihr immunsuppressives Arzneimittel übergeben. 15 Patienten konnten daraufhin ambulant von niedergelassenen Apothekern pharmazeutisch weiterbetreut werden. Das kooperierende pharmazeutische Personal wurde durch ein eigens für die Studie erstelltes Manual zur Pharmazeutischen Betreuung lebertransplantierter Patienten geschult und unterstützt. Die niedergelassenen Apotheker sollten die Patienten in ihrer Arzneimitteltherapie begleiten, indem Beratungsgespräche geführt und arzneimittelbezogene Probleme erkannt und gelöst wurden. Die Nutzeffekte der intensiven Pharmazeutischen Betreuung konnte anhand verschiedener Erhebungsinstrumente dargelegt werden. Im Ergebnis resultierte eine hohe Zufriedenheit der Patienten und Apotheker mit dem Betreuungskonzept, die mittels Selbstbeurteilungsfragebögen ermittelt wurde. Die Compliance der Patienten wurde anhand des Morisky- und MESI-Fragebogens, der Selbsteinschätzung der Patienten, Blutspiegelbestimmungen sowie der Einschätzung durch den niedergelassenen Apotheker bestimmt. 86 % der Patienten wurden als compliant eingeordnet. Die Kenntnisse der Patienten über ihre immunsuppressive Therapie, welche anhand von Interviews erfragt wurden, lagen auf einem sehr hohen Niveau. Abschließend kann festgestellt werden, dass die Pharmazeutische Betreuung lebertransplantierter Patienten in den niedergelassenen Apotheken durchführbar ist. Anhand der Dokumentationsprotokolle lässt sich allerdings nur sehr schwer beurteilen, in welchem Maße die Betreuung tatsächlich erfolgte. Das tatsächliche vorliegen einer mangelnden Betreuung oder aber eine lückenhafte Dokumentation der Betreuungsleistung war nicht zu differenzieren. Ein limitierender Faktor für die intensivierte Betreuung ist sicherlich der erhebliche Aufwand für nur einen Patienten mit einem seltenen Krankheitsbild. Das Erkennen und Lösen von 48 ABP durch den Krankenhausapotheker und 32 ABP durch die niedergelassenen Apotheker, d. h. insgesamt 4,5 ABP pro Patient zeigt, dass die Pharmazeutische Betreuung einen wichtigen Beitrag für eine qualitätsgesicherte Arzneimitteltherapie leistet. Die intersektorale Pharmazeutische Betreuung stellt eine wesentliche Hilfe und Unterstützung der Patienten im sicheren Umgang mit ihrer Arzneimitteltherapie dar.rn

Compliance lebertransplantierter Patienten mit dem Immunsuppressivum Tacrolimus bei 2x täglicher im Vergleich zu 1x täglicher Einnahme

Compliance lebertransplantierter Patienten mit der immunsuppressiven Therapie ist unerlässlich für den lang-fristigen Erfolg der Lebertransplantation. Aus Non-Compliance mit der immunsuppressiven Therapie können Abstoßungsreaktionen, Organverlust oder sogar Tod resultieren. Hauptziel der vorliegenden Studie war die erstmalige Evaluation der Compliance bei Einnahme von Prograf® (zweimal tägliche Einnahme von Tacrolimus) im Vergleich zur Einnahme von Advagraf® (einmal tägliche Einnahme von Tacrolimus). Von Interesse war außerdem die Fragestellung, ob sich die Compliance bezüglich der immunsuppressiven Therapie mit dem Zeitabstand zur Transplantation verändert. rnDie Compliancemessung wurde offen mittels MEMS® (Aardex Ltd., Schweiz) durchgeführt, der Patient war also über die Compliancekontrolle informiert. Mittels MEMS® konnten Datum und Uhrzeit der Dosisentnahme dokumentiert und damit zuverlässig das gesamte Compliancemuster über im Durchschnitt 176 Tage mit der zweimal täglichen Einnahme und 188 Tage mit der einmal täglichen Einnahme pro Patient erfasst werden. 65 Patienten mit dem Basisimmunsuppressivum Prograf® wurden in die prospektive, nicht-interventionelle Studie eingeschlossen und nach Per Protokoll-Analyse konnten die Daten von 63 in Mainz lebertransplantierten Patienten ausgewertet werden (Prograf®: Gruppe 1: 15 Patienten (Pat.), Gruppe 2: 23 Pat., Gruppe 3: 22 Pat., Drop-outs: 3 Pat.; Advagraf®: Gruppe 1: 16 Pat., Gruppe 2: 23 Pat., Gruppe 3: 23 Pat., Drop-outs: 1 Pat.). Die Dosing Compliance (DC), definiert als Prozent der Tage, an denen der MEMS®-Behälter korrekt geöffnet und die Dosis höchstwahrscheinlich korrekt eingenommen wurde, war der primäre Zielparameter. Weitere Methoden der Compliancemessung, wie der Pill Count, mehrere Fragebögen (Selbsteinschätzung, Patientenwissen-, Morisky-, MESI-, HADS-, SF-36- und Patientenzufriedenheit-Fragebogen) sowie die Blutspiegelmessung wurden eingesetzt, um die Compliance der Patienten umfassend charakterisieren zu können. rnDer Median der DC mit der zweimal täglichen Einnahme betrug 97% bei Pat. > 6 m.p.t. < 2 y.p.t., 97% bei Pat. > 2 y.p.t. < 5 y.p.t. und 98% bei Pat. > 5 y.p.t. (p=0,931; Kruskal-Wallis-Test). Der Median der DC von Tacroli-mus bei einmal täglicher Einnahme (Advagraf®) betrug 99% bei Pat. > 6 m.p.t. < 2 y.p.t., 98% bei Pat. > 2 y.p.t. < 5 y.p.t. und 97% bei Pat. > 5 y.p.t. (p=0,158; Kruskal-Wallis-Test). Insgesamt zeigten die Patienten während des gesamten Beobachtungszeitraums von 12 Monaten eine gute Compliance für die Einnahme ihres Immun-suppressivums. Die Timing Compliance (TiC)-raten lagen auf einem niedrigeren Niveau als die Dosing- und Taking Compliance (TC)-raten. Die Complianceraten der drei Subgruppen unterschieden sich nicht signifikant. Die Patienten mit dem geringsten Abstand zur Transplantation zeigten bei beinahe allen Messmethoden die höchste Compliance im Gegensatz zur etwas geringeren Compliance der Patienten mit größerem Abstand zur Transplantation. Die während der Advagraf®-Phase mittels MEMS® gemessenen DC-, TC- und TiC-raten fielen höher aus als bei Einnahme von Prograf® (p(DC)=0,003; p(TC)=0,077; p(TiC)=0,003; Wilcoxon Vorzeichen-Rang-Test). Dieses Ergebnis untermauert die in anderen Indikationen gefundene Complianceverbesserung durch die einmal tägliche Arzneimittelgabe im Vergleich zur zweimal täglichen Gabe. Die Auswertung der Drug Holidays ergab für die Advagraf®-Phase hingegen niedrigere Complianceraten als für die Prograf®-Phase. Dieses Ergebnis ist auf die Definition des Drug Holidays (keine Arzneimitteleinnahme über 48 h) zurück zu führen. Die Chance Advagraf® einmal pro Tag zu vergessen ist doppelt so hoch, als Prograf® dreimal aufeinander fol-gend zu vergessen. Mit einer verhältnismäßigeren Definition von Drug Holidays (Einnahmepause von 72 Stun-den bei einmal täglicher Einnahme von Advagraf® entsprechend drei ausgelassenen Dosen von Prograf®) ist die Compliancerate 81%. Die Ergebnisse des Pill Counts waren sowohl bei Einnahme von Prograf® als auch von Advagraf® mit der jeweils gemessenen TC vergleichbar, was die Zuverlässigkeit der Messergebnisse bes-tätigt. rnDie zusätzlich eingesetzten Methoden verifizierten das Ergebnis der höheren Compliance mit der einmal tägli-chen Einnahme. Die während der Advagraf®-Phase beantworteten Fragebögen zeigten einen Trend zu besserer Compliance und Lebensqualität. Lediglich die Ergebnisse des MESI-Fragebogens und der Blutspiegelmessungen wichen sowohl während der Prograf®- als auch während der Advagraf®-Phase stark von den Ergebnis-sen der anderen Methoden ab. rnUnter Einbeziehung aller mittels MEMS® und Pill Count objektiv gemessenen Complianceparameter konnten während der Prograf®-Einnahme 54 von 60 Pat. (90%) und während der Advagraf®-Phase 59 von 62 Pat. (95%) als compliant eingestuft werden. Aufgrund subjektiver Compliancemessungen waren 49 von 58 Pat. (84%) während der Prograf®- und 54 von 59 Pat. (92%) während der Advagraf®-Phase als compliant einzustufen. Es wurde beobachtet, dass die zeitlich korrekte Einnahme der Morgendosis einfacher und bei Einmalgabe zu bevorzugen ist. Die wochentagsbezogene Auswertung ergab erwartungsgemäß, dass am Wochenende (Samstag und Sonntag) am häufigsten Dosen ausgelassen wurden. rnDie Umstellung von Prograf® auf Advagraf® stellte kein Problem dar. Beinahe alle Patienten waren dankbar und zufrieden mit der Reduzierung der Dosierungsfrequenz und der größeren Unabhängigkeit durch die entfallene abendliche Einnahme. Der positive Einfluss der geringeren Dosierungshäufigkeit auf die Langzeitcompliance der Patienten, ist ein hinreichender Grund die Entwicklung von Formulierungen zur einmal täglichen Ein-nahme für weitere Immunsuppressiva zu fordern. Insbesondere bei den häufig eingesetzten Kombinationstherapien von Immunsuppressiva würde der Effekt der Complianceverbesserung noch verstärkt werden, wenn alle eingesetzten Immunsuppressiva zur einmal täglichen Gabe geeignet wären.

Untersuchung der Pharmakokinetik von Ciprofloxacin und Piperacillin bei Intensivpatienten mit kontinuierlichen Hämodialyseverfahren

Infektionen zählen bei hämodialysepflichtigen Intensivpatienten zu den häufigsten Todesursachen. Um die Wirksamkeit und Sicherheit der Antibiotikatherapie zu verbessern, müssen verschiedene Faktoren, zum Beispiel die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des Antibiotikums, die Art des Hämodialyseverfahrens, die Art des Dialysefilters und der Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Im Rahmen einer klinischen Studie wurde die antibiotische Wirkung von Piperacillin und Ciprofloxacin bei kontinuierlichen Hämodialyseverfahren mittels pharmakokinetischer Methoden bestimmt.Für die klinische Studie wurde eine HPLC-Methode mit kombinierter Festphasenextraktion (SPE) entwickelt und nach den Grenzwerten der EMA Guideline on Bioanalytical Method Validation validiert. Die Methode erwies sich für die gleichzeitige Bestimmung von Piperacillin und Ciprofloxacin in Plasma- und Dialysatproben als valide und zuverlässig. Die ermittelten Konzentrationen der beiden Antibiotika wurden für die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet.In der klinischen Studie wurden bei 24 Intensivpatienten mit kontinuierlicher venovenöser Hämodialyse (CVVHD) bzw. kontinuierlicher venovenöser Hämodiafiltration (CVVHDF), bei denen Piperacillin/Tazobactam, Ciprofloxacin oder eine Kombination dieser Antibiotika indiziert war, die Antibiotikakonzentrationen im Plasma und Dialysat im Steady State gemessen. Unmittelbar vor einer Antibiotikainfusion (0 min) wurde ein Volumen von sechs Milliliter Blut entnommen. Weitere Blutentnahmen erfolgten 30 Minuten nach der Infusion sowie nach 1, 2, 3, 4, 8, 12 und 24 Stunden. Sobald ein Filtratbeutel ausgetauscht wurde, wurden parallel zu den Blutproben Dialysatproben entnommen. Die Konzentrationen von Piperacillin und Ciprofloxacin wurden nach der Festphasenextraktion aus den Plasmaproben mit der validierten HPLC-Methode innerhalb von 15 Minuten zuverlässig bestimmt. Neben den gemessenen Plasmakonzentrationen (Cmax, Cmin) wurden pharmakokinetische Parameter wie t0,5, VdSS, AUC, Cltot, ClCRRT und Clextrarenal berechnet. Für Piperacillin wurde untersucht, ob die Plasmaspiegel der Patienten für das gesamte Dosierungsintervall oberhalb der geforderten vierfachen MHK von 64 mg/l liegen. Für Ciprofloxacin wurde untersucht, ob die aus gemessenen Plasmaspiegeln berechnete AUC den Quotienten aus AUC und MHK (=AUIC) ≥ 125 h erfüllt.Bei zehn der 21 mit Piperacillin behandelten Patienten lagen die Plasmaspiegel unterhalb der angestrebten Konzentration von 64 mg/l für das gesamte Dosierungsintervall. Das Patientenkollektiv wies eine große interindividuelle Variabilität auf. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % waren 26 - 70 % der Patienten unterdosiert. In der Gruppe der mit Ciprofloxacin behandelten Patienten wurde die angestrebte AUIC von 125 h nur bei neun der 20 Patienten erreicht. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % waren 29 - 76 % der Patienten unterdosiert. Die kontinuierlichen Nierenersatzverfahren hatten nur einen geringen Anteil an der totalen Clearance der untersuchten Antibiotika. Während die Clearance des kontinuierlichen Nierenersatzverfahren bei Piperacillin für ein Drittel der Arzneistoffelimination verantwortlich war, trug diese im Fall von Ciprofloxacin lediglich zu 16 % zur Arzneistoffelimination bei.Die Dosierung von Piperacillin/Tazobactam bzw. Ciprofloxacin sollte bei kritisch kranken Intensivpatienten mit kontinuierlicher Hämodialyse mindestens 4 mal 4/0,5 g pro Tag bzw. 2 mal 400 mg pro Tag betragen. Diese Empfehlungen sind insbesondere für die verwendeten Dialyseverfahren und -bedingungen zutreffend. Zur weiteren Optimierung der Antibiotikatherapie ist ein Therapeutisches Drug Monitoring empfehlenswert.