Effects of maternal PETN treatment of spontaneously hypertensive rats on blood pressure in the offspring

Pentaerithrityltetranitrat (PETN) ist ein organisches Nitrat und wird in der Klinik zur Behandlung der Angina Pectoris eingesetzt. PETN hat, wenn direkt verabreicht, kaum Wirkung auf den Blutdruck. Diese Arbeit wurde konzipiert, um einen potentiellen „perinatalen Programmierung“-Effekt von PETN in spontan-hypertensiven Ratten (SHR), einem Rattenmodel der genetischen Hypertonie, zu testen. Die F0-Elterntiere wurden mit PETN (50 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft und der Laktation behandelt; die F1-Nachkommen bekamen nach der Ablaktation normales Haltungsfutter. Der Blutdruck wurde an den Nachkommen vom 3. Monat bis zum 8. Monat nach der Geburt gemessen. Maternale PETN-Behandlung hatte kaum Wirkung auf den Blutdruck in den männlichen SHR-Nachkommen. Dagegen zeigten die weiblichen Nachkommen der PETN-Behandlungsgruppe eine persistente Reduktion des Blutdrucks. Der systolische Blutdruck war in den weiblichen Nachkommen in der PETN-Gruppe etwa 13 mmHg niedriger im 4. Monat und etwa 10 mmHg niedriger im 8. Monat als in den Kontrolltieren. Dieser lang-anhaltende Effekt ging mit einer substanziellen Änderung der Genexpression einher, die auch beim 8. Monat noch nachzuweisen war. In den Aorten der weiblichen F1-Nachkommen wurde Veränderungen an Genexpression der α-adrenergen Rezeptoren sowie Endothelin-Rezeptoren festgestellt, die aber funktionell von minimaler Bedeutung für die PETN-Wirkung waren. Hingegen war eine klare Rolle des StickstoffmoNOXid (NO) zu sehen. Maternale PETN-Behandlung führte zur Heraufregulation der endothelialen NO-Synthase (eNOS) und der GTP-Cyclohydrolase I (GCH-1). GCH-1 ist für die Biosynthese des Tetrahydrobiopterins, eines essentiellen eNOS-Kofaktors, entscheidend, und dadurch auch für die eNOS-Funktionalität. Zusätzlich wurden auch anti-oxidative Enzyme wie die mitochondriale Superoxid-Dismutase (SOD2), die Glutathion-Peroxidase 1 (GPx1) und die Hem-Oxygenase 1 (HO-1) heraufreguliert, und die Superoxid-produzierende NADPH-Oxidase NOX1 herunterreguliert. Dies kann zur Verminderung vom oxidativen Stress und Erhöhung der NO-Bioverfügbarkeit führen. Letztlich wurde auch ~ 74 ~ die Sirtuin 1 (SIRT1) durch maternale PETN-Behandlung heraufreguliert, die auch zur Heraufregulation der SOD2, GPx1 und eNOS beitragen kann. Im Organbad-Experiment wurde die Acetylcholin-induzierte, Endothel-abhängige Vasodilatation in der Aorta der weiblichen Nachkommen der PETN-Gruppe verstärkt. Diese verbesserte Endothelfunktion, was vermutlich aus der Genexpressionsänderung resultiert, stellt sehr wahrscheinlich einen Schlüsselmechanismus der Blutdrucksenkung in den Nachkommen der PETN-behandelten F0-Tiere dar.