Einfluss einer pharmazeutischen Betreuung auf den klinischen Verlauf und die Behandlungsergebnisse von Diabetikern mit Diabetischem Fußsyndrom (DFS)

Einfluss einer Pharmazeutischen Betreuung auf den klinischen Verlauf und die Behandlungsergebnisse von Diabetikern mit Diabetischem Fußsyndrom (DFS) Hintergrund/Rationale: In Deutschland gibt es etwa 6 Millionen Diabetiker und die Tendenz ist steigend. Das Diabetische Fußsyndrom (DFS) stellt eine häufige und besonders gravierende Folgeerkrankung des Diabetes mellitus dar. Jährlich werden in Deutschland ca. 45.000 Amputationen aufgrund des DFS bei Diabetikern durchgeführt. Es verursacht bei den Patienten physische und psychische Beeinträchtigungen und produziert hohe Krankheitskosten. Der Prävention, der Behandlung und der Rezidivprophylaxe des DFS kommt daher ein hoher Stellenwert zu. Ziel dieser Arbeit war es, ein klinisch-pharmazeutisches Betreuungsprogramm für Patienten mit DFS zu erarbeiten und den Einfluss der Pharmazeutischen Betreuung, speziell einer intensivierten Patientenschulung, auf klinische und soziale Behandlungsergebnisse hin zu untersuchen. Es sollte geklärt werden, ob eine zusätzliche pharmazeutische Betreuung Einfluss auf den Wundheilungsverlauf und die Abheilungsrate der Fußläsionen von Diabetikern mit DFS nehmen kann. Methoden: 52 Patienten mit DFS wurden in eine randomisierte, kontrollierte Studie eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 einer Interventions- oder Kontrollgruppe zugeteilt. Die Interventionsgruppe wurde kontinuierlich durch einen Apotheker zusätzlich individuell betreut (Anleitung zum sachgerechten Umgang mit Arzneimitteln, Medizinprodukten und Therapiemaßnahmen), die Kontrollgruppe erhielt die übliche medizinische Betreuung. Die Auswirkungen der Intervention auf den klinischen Verlauf der beobachteten Fußläsionen, die Rezidivfreiheit und Rehospitalisierungsrate, aber auch auf die Patientenzufriedenheit, das Patientenwissen und die Lebensqualität wurden untersucht. Jeder Patient wurde über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Ergebnisse: Die Studienergebnisse belegen einen positiven Einfluss der Pharmazeutischen Betreuung auf die klinischen Endpunkte der Diabetiker mit DFS. Die Wundheilung der Läsionen in der Interventionsgruppe, bezogen auf Abheilungsdauer und -rate, konnte klinisch positiv beeinflusst werden. Des weiteren konnte in der Interventionsgruppe die Anzahl an neu aufgetretenen Läsionen, sowie weiterer Krankenhausaufenthalte um jeweils fast 50% verringert werden. Durch die Pharmazeutische Betreuung konnte die Patientenzufriedenheit mit der Behandlung deutlich gesteigert werden. Entsprechendes fand sich für das Patientenwissen und die Lebensqualität.

Proteolysis of the receptor for advanced glycation end products by matrix metalloproteinases

RAGE mediates diverse physiological and pathological effects by binding a variety of ligands. Despite incomplete understanding of RAGE-mediated disorders soluble RAGE (sRAGE) has been identified as a potential biomarker for RAGE-related diseases and possibly represents a hopeful pharmaceutical against RAGE-mediated disorders. Nevertheless, the source of sRAGE remains poorly investigated. Currently sRAGE is thought to be derived exclusively from alternative splicing of mRNA. In this thesis it was investigated whether sRAGE can also be released as a result of ectodomain shedding of full-length RAGE. Using cells overexpressing RAGE as a model system, it was demonstrated clearly that RAGE undergoes ectodomain shedding in both constitutive and regulated manner. Several stimuli including PMA, AMPA, calcium and chelerythrine stimulated the release of sRAGE into cell culture medium. Moreover, possible mechanisms that regulate ectodomain shedding of RAGE were investigated and it was found that shedding of RAGE is likely independent from PKC and MAPK pathways. By using gain of function and loss of function approaches MMP9 but not ADAM10, ADAM17 or MT1-MMP was characterized as the metalloproteinase that mediates shedding of RAGE. Furthermore, it was shown that cytoplasmic domain of RAGE is not essential for shedding of RAGE. In addition, the potential cleavage site of RAGE by MMP9 was investigated and a lack of sequence specificity for the RAGE processing proteinase was demonstrated by mutation analysis. Finally the physiopathological significance of shedding of RAGE is discussed. In conclusion, for the first time ectodomain shedding of human RAGE and the underlying regulatory mechanisms were investigated. The data open a new field for modulation of RAGE shedding as a novel intervention approach against RAGE-mediated diseases.