Synthese und Charakterisierung neuer funktionalisierter Mono- und Bis-tetrahydropyrrolo[3,4-b]carbazole als potentielle DNA-Liganden

Synthese und Charakterisierung neuer funktionalisierter Mono- und Bis-tetrahydro-pyrrolo[3,4-b]carbazole als potentielle DNA-Liganden In der Carbazol-Chemie sollen neue anellierte Verbindungen mit potentieller DNA-Affinität und damit verbundener Antitumoraktivität entwickelt werden. Auf molekularer Ebene sind DNA-Interkalation oder DNA-Rinnenbindung zu erwarten. Darauf aufbauend wurden in Anlehnung an literaturbekannte Cytostatika Mono- und Bis-tetrahydropyrrolo[3,4-b]carbazole synthetisiert, die zur Entwicklung neuer Leitstrukturen bzw. -substanzen beitragen können.In der vorliegenden Arbeit wurde als synthetische Schlüsselreaktion die in unserem Arbeitkreis etablierte Indol-2,3-chinodimethan-Diels-Alder-Reaktion mit geeigneten cyclischen Mono- und Bismaleinimiden als Dienophilen weiterführend genutzt. Auf Grund des Aufbaus von künftigen Struktur-Wirkungsbeziehungen wurden variable Linker zwischen die beiden zu verbindenden Pyrrolotetrahydrocarbazole eingeführt. Diese waren aliphatischer und diamidischer Natur. Diamidische Strukturelemente wurden im Hinblick auf die Entwicklung neuer Peptidomimetika eingeführt. Deren Synthese gelang zum einen über die gemischte Säureanhydrid-Methode und zum anderen über die Azolid-Methode. Die Struktursicherung der als Cycloaddukte erhaltenen Tetrahydrocarbazole erfolgte mittels Standardverfahren (1D-, 2D-NMR-, IR-Spektroskopie und Massenspektrometrie).Enantiomere bzw. Diastereomere chiraler Wirkstoffe unterscheiden sich stark in ihren pharmakologischen Eigenschaften, deshalb müssen Verfahren entwickelt werden, um diese Substanzen gegebenenfalls auch in enantiomerenreiner Form darstellen zu können. Die Racemate der Monotetrahydrocarbazole und die Racemate sowie die dazu diastereomeren meso-Formen der Bistetrahydrocarbazole, die bei der Reaktion entstehen, konnten erstmals mittels chiraler HPLC analytisch getrennt werden.In einer der Synthese ergänzten theoretischen Studie wurde Computer-Molecular-Modelling zur Problematik der Diels-Alder-Reaktion durchgeführt, außerdem wurden kraftfeld-mechanische Berechnungen zur Konformationsanalyse der 'einfachen' Monotetrahydro-carbazole herangezogen und darauf aufbauend schließlich einfache DNA-Docking-Experimente zur ersten Abschätzung des DNA-Binde-Verhaltens der synthetisierten Verbindungen vorgenommen.

Synthese, n.c.a. 18F-Markierung und Evaluierung von Antagonisten der Strychnin-unempfindlichen-Glycinbindungsstelle auf Basis der 4-Amino-5,7-Dichlor-1,2,3,4-Tetrahydro-Chinolin-2-Carbonsäure

ZUSAMMENFASSUNGDer glutamaterge N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor (NMDA) ist ein wichtiger ionotroper Rezeptor, der die exzitatorische synaptische Transmission im zentralen Nervensystem von Säugetieren vermittelt. Der NMDA-Rezeptor nimmt unter den Glutamatrezeptoren dabei eine Sonderstellung ein, da er mit einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Parkinson, dem Morbus Huntington, dem Morbus Alzheimer, der Schizophrenie und der Epilepsie in Zusammenhang gebracht wird. Daher besteht ein großes Interesse an der Entwicklung geeigneter 18F-markierter NMDA-Rezeptorliganden zur nicht-invasiven Visualisierung des NMDA-Rezeptorkomplexes mittels der Positronenemissionstomographie.Die 19F-Analoga ADTC1, tADTC1 und tADTC3 - 5 und das nicht-fluorierte 12C-Analogon tADTC2 wurden synthetisiert und ihre in-vitro Affinität und Lipophilie bestimmt. Mit Ausnahme von ADTC1 und tADTC5 die mikromolare Affinitäten besitzen, haben die Liganden in [H-3]MDL-105,519 Rezeptorbindungsassays niedrige nanomolare Affinitäten für die Glycinbindungsstelle. Die Lipophilie der Verbindungen wurde mit drei verschiedenen Verfahren untersucht und ergab logD7,4-Werte von ungefähr 1 für cADTC1 und tADTC1 – 4, während tADTC5 mit einem logD7,4 von –1,15 eine sehr niedrige Lipophilie aufwies. Die Radiosynthesen der 18F-Liganden wurden hinsichtlich der Umsetzung der Markierungsvorläufer mit 2-[F-18]Fluorethyltosylat oder [F-18]Fluorid untersucht und optimiert. Die höchsten radiochemischen Ausbeuten von ungefähr 90% wurden, unter Verwendung von NaOH als Hilfsbase, bei der 18F-Fluorethylierung von t[F-18]ADTC4 und t[F-18]ADTC5 mit 2-[F-18]Fluorethyltosylat erzielt.

Modellkomplexe zur Sauerstoffaktivierung auf Basis des 1,3,4-Thiadiazols

Das Ziel der vorliegenden Arbeit waren die Synthese und Untersuchung von Modellverbindungen zur Sauerstoffaktivierung auf der Basis neuer Ligandensysteme des 1,3,4-Thiadiazols unter Ausarbeitung einer Synthesestrategie zur Derivatisierung der heteroaromatischen 1,3,4-Thiadiazol-Liganden, deren Koordinationsverhalten in Abhängigkeit ihres 2,5-Substitutionsmusters untersucht wurde, sowie die fortführende Bearbeitung bereits bekannter Ligandensysteme zur Erzeugung von homo- und heterovalenten Übergangsmetallkomplexverbindungen.rnDie unter der Verwendung der modifizierten Liganden TPDE, H1TPDP und H1BPMP resultierenden dinuklearen Komplexverbindungen zeigen unterschiedlich starke antiferromagnetische Wechselwirkungen in Abhängigkeit der vorhandenen Brückenliganden. In der Verbindung [Fe6O2(OH)(L´)2(OOCMe3)9(OEt)2] trat eine Fragmentierung des Liganden H1TPDP auf. Das cisoide Ligandensubstitutionsmuster der entstandenen sechskernigen Verbindung ist verantwortlich für die interessanten magnetischen Eigenschaften des Komplexes. rnNeue Perspektiven zur Erzeugung von Modellverbindungen zur Sauerstoffaktivierung wurden mit dem Mono-Chelatliganden H1ETHP und den Bis-Chelatliganden HL2H, H2L2H und H2BATP aufgezeigt. Die Umsetzung von H1ETHP mit verschiedenen Übergangsmetallsalzen resultierte für die Metalle Cr(III), Fe(III), Co(III) und Ni(II) in mononuklearen Verbindungen des Typs [M(ETHP)2]X (X = ClO4, FeCl4, OMe, Cl, Br) sowie in zwei tetranuklearen Verbindungen mit Mn(II) und Cu(II). [Mn4(ETHP)6] besitzt ein propellerförmiges, planares [Mn4O6]2+-System mit einen Spingrundzustand von S = 5. In allen Verbindungen von H1ETHP konnte eine mono-κN-Koordination des 1,3,4-Thiadiazol-Rückgrates über eines seiner beiden endozyklischen Stickstoffdonoratome beobachtet werden. rnAus Umsetzungen der Bis-Chelatliganden wurden fast ausschließlich polynukleare Übergangsmetallkomplexe erhalten. Insbesondere der Ligand H2L2H zeigt eine ausgeprägte Tendenz zur Ausbildung trinuklearer, linearer Komplexe, welche auf Grund ihrer ungeraden Anzahl von Übergangsmetallionen einen Spingrundzustand S ≠ 0 aufweisen.rn Die mit dem Liganden HL2H erhaltenen Verbindungen unterstreichen die hohe Flexibilität dieser Systeme hinsichtlich der Erzeugung polynuklearer und heterovalenter Komplexverbindungen. So konnten in Abhängigkeit vom verwendeten Übergangsmetallsalz trinukleare, pentanukleare, aber auch hepta- und oktanukleare Verbindungen synthetisiert werden. Insbesondere die Komplexe des Mangans und des Cobalts zeigen ein heterovalentes [MnIIMnIII4]- bzw. [CoII2CoIII3]-Motiv, was sich in Spingrundzuständen von S ≠ 0 äußert. Der diamagnetische, achtkernige Fe8-Cluster besitzt eine pseudo C3-symmetrische Anordnung der Metall-Zentren, während für die heptanukleare Cu7-Kette durch ihre stark unterschiedlichen Kupfer-Koordinationsgeometrien interessante magnetische Austauschwechselwirkungen beobachtet werden konnten. Der dreikernige µ3-oxo-verbrückte Komplex des Liganden H2BATP zeigt als interessante strukturelle Eigenschaft ein ein µ3-Verbrückungsmuster des eingesetzten Sulfat-Anions. rnIn allen Komplexen der Bis-Chelatliganden HL2H, H2L2H und H2BATP konnte ein µ2-κN,κN-Koordiantionsmodus des 1,3,4-Thiadiazols und somit eine Abhängigkeit der Verbrückung vom Ligandensubstitutionsmuster beobachtet werden.rn

Untersuchungen zur stereokontrollierten Synthese von 3-Mercaptolysinderivaten und Untersuchungen zur Synthese von Ansa-Seco-Steroiden

Untersuchungen zur stereokontrollierten Synthese von 3-Mercaptolysinderivaten: 3-Mercaptolysin und Peptide mit einer 3-Mercaptolysin-Einheit sind als Liganden für Nukleardiagnostika in der Kontrastmittelforschung von großem Interesse. Für das Screening Gewebe-selektiver Diagnostika sollten Mercaptolysinderivate, die sich für den Einbau in Peptide eignen, stereokontrolliert aufgebaut werden. Als Grundlage wurde im Rahmen dieser Arbeit eine sehr effiziente Synthese von Methoxymethyl-(4-oxo-butyl)-carbaminsäure-tert-butylester aus Pent-4-en-1-ol entwickelt. Nach Olefinierung des Aldehyds konnten Auxiliar-substituierte 6-Amino-hexensäure-derivate in guten Ausbeuten erhalten werden. Diese bildeten die Startmaterialien für auxiliargesteuerte Aziridinierungen mit anschließender Ringöffnung durch Schwefel-Nukleophile. Zudem wurden Azidierungen an Auxiliar-bewehrten Substraten, Michael-Additionen von Schwefel-Nukleophilen an Dehydroaminosäuren und viele weitere Reaktionen untersucht. Es galt dabei auf patentrechtlich geschützte Reaktionen zu verzichten, weil die Produkte ggf. in großem Maßstab kommerziell genutzt werden sollen. Dabei konnten alle vier stereoisomeren 2-Acetylamino-6-(tert-butoxycarbonyl-methoxymethyl-amino)-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-hexansäurementhylester in guter Ausbeute synthetisiert werden. Nach Herstellung größerer Mengen der entsprechenden am Schwefelatom ungeschützten N-Fmoc-Aminosäurederivate sollen alle vier Stereoisomere in Peptide eingebaut und auf ihre Eignung als Liganden in Nukleardiagnostika untersucht werden. Untersuchungen zur Synthese neuartiger Ansa-Steroide: Über die Synthese von Ansa-Seco-Steroiden mittels eine Kaskade von intermolekularer Diels-Alder-Reaktion und anschließender Retro-Diels-Alder-Reaktion an 5,6,7,8-Tetradehydrosteroiden wurde erstmals 1986 von E. Winterfeldt et al. berichtet. Die damit eröffnete Möglichkeit eines völlig neuen Zugangs zu pharmakologisch interessanten Makrolid-Substraten konnte aber bislang nicht effektiv genutzt werden, weil insbesondere im Zusammenhang mit der Diels-Alder-Reaktion erhebliche präparative Probleme auftraten: Brauchbare Reaktivität nur bei sehr wenigen Dienophilen, Regioselektivitätsprobleme, etc. Hier galt es zu untersuchen, inwiefern sich diese Probleme durch die intramolekulare Reaktionsführung der Cycloaddition unterdrücken lassen können. Für die intramolekulare Diels-Alder-Reaktion zwischen der 5,7-Dien-Einheit des Steroids und einer an das Substrat gebundenen Dienophil-Einheit ist die Möglichkeit einer günstigen Anordnung der beiden Reaktanden-Gruppen entscheidend. Dafür wurden umfangreiche Untersuchungen zur alpha-konfigurierten Anbindung eines Dienophils in die 3-Position an 3-Hydroxy-5,6,7,8-Tetradehydrosteroiden durchgeführt: Mitsunobu-Reaktionen, Oxidations-Reduktions-Sequenzen, Oxidations-Ketalisierungs-Sequenzen, etc. Hierbei wurden zahlreiche neue Steroide synthetisiert. Es gelang jedoch nicht, 5,6,7,8-Tetradehydrosteroide mit axial in Position 3 eingebundenen Dienophilen in präparativ nutzbaren Mengen zu synthetisieren. Bei der Untersuchung intermolekularer Diels-Alder-Reaktionen zwischen Ergosterol und Brommaleinsäureanhydrid wurde vorzugsweise die Bildung der Addukte des 7,8,14,15-Tetradehydroisomers des Ergosterols beobachtet.

Synthesis of carbolines and analogues via rhodhium-catalyzed [2+2+2] cycloaddition with alkynyl-ynamides : application to the total synthesis of alkaloids

The main research theme of this dissertation is the synthesis of g- and b-carbolines using a metal-catalyzed [2+2+2] cycloaddition strategy of tethered alkynyl-ynamides (diynes) with nitriles. g- and b-carbolines form the core of a large group of natural product and represent important targets for organic chemists. Many of these carbolines showed pharmacological effects ranging from anti-tumor to anxiolytic and anti-HIV activity. A model study with N-Ethynyl-N-tosyl-2-(2-phenylethynyl)aniline and methyl cyanoformate showed that rhodium-based catalysts promote efficiently the reaction. A further optimization showed that the regioselectivity of the reaction can be tuned by the choice of the solvent or by the catalytic system. Application to a larger scope of diynes showed that the regioselectivity strongly depends on the type of substitution of the alkynyl moieties, giving regioselectivities in the range g:b = 1/0 to g:b = 0/1. This [2+2+2] cycloaddition approach for the synthesis of the g- and b-carboline cores was successfully applied to the first total synthesis of Isoperlolyrine and the total synthesis of Perlolyrine. Extension of this strategy to heterocumulenes as cycloaddition partners allowed the synthesis of a g-carbolinone, a thiopyrano[3,4-b]indol-3-imine and thiopyranothiones.

Photochemie von ungesättigten Sternverbindungen

Photochemie von ungesättigten Sternverbindungen.Wirt-Gast-Systeme bei stilbenoiden Dendrimeren. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und denphotochemischen Eigenschaften stilbenoider und chalkonoiderSternverbindungen.Die Synthese der stilbenoiden Dendrimere gelingt über einekonvergente in einzelnen Generationen gekoppelteSynthesestrategie durch Wittig-Horner-Olefinierung inKombination mit einer Schutzgruppentechnik.Experimente mit den stibenoiden Dendrimeren 1. Generationhaben gezeigt, dass geänderte Belichtungsbedingungen(monochromatisches Licht in Gegenwart einesTriplett-Sensibilisators) die photochemische[2+2]Cycloaddition bzw. CC-Verknüpfung unterdrücken. Dabeiverläuft selektiv eine cis/trans-Isomerisierung, die füroptische Schaltung genutzt werden könnte.Mit Triplett-Sensibilisatoren wie Diacetyl oder Acetonkonnten auch Wirt-Gast-Systeme mit stilbenoiden Dendrimerengebildet werden. Das zeigt die Möglichkeit der Einlagerungvon Gastmolekülen in freie Kavitäten der Dendrimere.Die Synthese der chalkonoiden Sternverbindungen gelingt übereine dreifache Aldolkondensation des 1,3,5-Triacetylbenzolsmit unsubstituierten oder 3,4,5-trialkoxysubstituiertenBenzaldehyden. Mit einer geeigneten Verzweigungseinheitwurden auch Armbauteile zur Generationenerweiterungsynthetisiert.Die photochemischen Eigenschaften der chalkonoidenSternverbindungen in Lösung und im Festzustand wurdenstudiert und die entstandenen Produkte charakterisiert. BeiBelichtung im Festzustand läuft bei topochemischer Kontrolleeine Photodimerisierung unter Bildung eines Cyclobutanringsdurch Cycloaddition olefinischer Doppelbindungen ab, wobeiein Kopf-Schwanz-anti-Dimer erhalten wird. BeiPhotodimerisierung in Lösung entsteht einKopf-Kopf-anti-Dimer als Hauptprodukt. Das kann zur Syntheseder sonst schwer zugänglichen [4.4.4](1,3,5)Cyclophanegenutzt werden.

Stereoselektive Synthesen von Stickstoffheterocyclen aus 4-substituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen

Ziel dieser Arbeit war es, an in 4-Position substituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen die übrigen Positionen des Heterocycluses selektiv zu funktionalisieren und die erarbeiteten Methoden im Rahmen von Total- und Partialsynthesen biologisch aktiver Verbindungen anzuwenden. Ausgehend von N-Galactosyl-2-pyridon, welches sich in drei Stufen aus D-Galactose im Gramm-Maßstab erhalten lässt, konnten die in Position 4-substituierten Dehydropiperidinone in regio- und diastereoselektiv verlaufenden Additionen von Grignard-Reagenzien und Organocupraten synthetisiert werden. Es gelang die Einführung sowohl unverzweigter als auch sekundärer, tertiärer und cyclischer Alkylreste. Ebenfalls gute Ausbeuten und exzellente Diastereoselektivitäten wurden bei der konjugierten Addition verschieden substituierter Aryl- und Benzyl-Grignard-Reagenzien erhalten. Das Kohlenhydratauxiliar kontrolliert dabei nicht nur die faciale Selektivität, sondern es bestimmt gleichzeitig die Regioselektivität. Die absolute Konfiguration der 4-substituierten 2-Pyridone konnte durch Röntgenstrukturanalysen zweier Produkte zweifelsfrei geklärt werden. Dass die so dargestellten Heterocyclen wertvolle Synthone zur asymmetrischen Synthese mehrfach substituierter Piperidinverbindungen sind, konnte gezeigt werden durch die Ausarbeitung verschiedener Methoden zur weitergehenden Funktionalisierung an den Positionen C-2, C-3, C-5 und C-6 sowie durch die Entwicklung eines Verfahrens zur Freisetzung der stereoselektiv synthetisierten Heterocyclen. Diese systematisch untersuchten Synthesewege konnten in Partial- und Totalsynthesen von pharmakologisch relevanten Verbindungen erfolgreich beschritten werden. So gelang die Synthese des biologisch aktiven (3S)-Piperidinols, sowie die des 3-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-Derivates. Weiterhin gelang die formale Totalsynthese von (+)-Paroxetin, welches einen pharmakologisch interessanten Wirkstoff mit der Struktur eines 3,4-trans-disubstituierten Piperidins darstellt. Ein weiterer Themenschwerpunkt dieser Arbeit war die regio- und stereoselektive Synthese von Benzomorphan-Derivaten. Diese gelang durch intramolekulare Amino-Alkylierung der 4-Benzyl-substituierten Dehydropiperidinone. Durch Anwendung dieser Methodik konnte eine Reihe verschieden substituierter 7,8-Benzomorphan-Derivate synthetisiert werden, die interessante Zwischenstufen in der asymmetrischen Benzomorphansynthese darstellen. In einer exemplarischen Synthese wurde so das 7,8-Benzomorphan hergestellt.

From pyrene to large polycyclic aromatic hydrocarbons

Studies of polycyclic aromatic hydrocarbons have shown that the overall size, periphery, and functionalization of PAHs are crucial parameters which significantly alter their electronic structure and chemical reactivity. Therefore, the major direction of this thesis is the synthesis and characterization of extended PAHs: (i) with different functional groups improving their processability, (ii) with different periphery changing their chemical reactivity, (iii) with inclusions of different metal ions, which influence their physical properties. • The cyclodehydrogenation reaction has been proposed for to synthesise polyphenylene ribbons with preplanarized (dibenzo[e,l]pyrene) moieties in the aromatic core with up to 10 nm linear size. The synthetic strategy employed is discussed in Chapter 2 and is based on stoichiometrically controlled DIELS-ALDER cycloaddition. All molecules possessed very good solubility in common organic solvents allowing their characterization by standard analytical techniques. • A new concept was developed to extend PAH’s core. Here the introduction of “zigzag” sites, discussed in Chpater 3 was shown to lower the HOMO-LUMO gap and to result in higher chemical reactivities. This allowed, in Chapters 3, 4 and 5, further functionalization of PAH and enlargement of their aromatic cores up to 224 atoms. Despite the size of these novel molecules, extraordinary solubilities in common organic solvents were obtained due to distortions from planarity of the aromatic cores by bulky tert-butyl groups, which hampered the usually very pronounced aggregation tendency of extended π-systems. All extended PAHs posses the small HOMO-LUMO gap together with good electron affinities making them potential candidates for application in organic FETs. • Another alternative synthetic route has been proposed to obtain extended the metal-PAH complexes. Using the quinoxaline methodology in Chapter 5 three new phenanthroline ligands (up to 60 skeletal atoms) have been synthesized and characterized. Four different (Ru(II), Cu(II) and Pt(II)) complexes were synthesized, allowing to construct a range of large metal complexes by varying the metal as well as the number and nature of ligands.

Diglycosylierte Heterocyclen als potentielle Selektinliganden

In der vorliegenden Arbeit sollten diglycosylierte Heterozyklen als Grundbausteine zur Darstellung eines Mimetikums des Tetrasaccharids Sialyl LewisX verwendet werden. Dabei standen die pharmakokinetische Stabilität sowie der möglichst einfache Zugang zu den Strukturen im Vordergrund. Außerdem sollte die nachträgliche Anbindung an eine ESL-1 Partialsequenz zum Aufbau von Glycopeptiden und deren Verknüpfung zu dendrimeren Strukturen möglich sein. rnIn einem ersten Ansatz sollten C,N-diglycosylierte Isoindolone bzw. Isochinolone aufgebaut werden. Es konnte anhand mehrerer Beispiele gezeigt werden, dass die elektrophile Cyclisierung von o-Alkinylbenzamiden mit Iod nicht die wie in der Literatur beschriebenen Lactame liefert, sondern ein Angriff des Carbonylsauerstoffs zu den entsprechenden Isobenzofuran-1(3H)-iminen bzw. 1H-Isochromen-1-iminen führt. Die Lactame können jedoch durch Reaktion der o-Alkinylbenzamide mit Tetrabutylammoniumfluorid erhalten werden.rnDie zweite Route führte durch 1,3-dipolare Cycloaddition zu 1,4 disubstituierten 1,2,3-Triazolen. Hier gelang der Aufbau eines vollständig deblockierten, mit einem Azid funktionalisierten Trisaccharid Analogons, welches durch enzymatische Sialylierung zum Sialyl LewisX Mimetikum verlängert wurde. Diese Struktur konnte in einer weiteren 1,3-dipolaren Cycloaddition mit einer ebenfalls synthetisierten, leicht abgewandelten Partialsequenz des ESL-1 zu einem Glycokonjugat umgesetzt werden. Des Weiteren gelang der Aufbau zweier teilweise deblockierter Tetrasaccharid Mimetika, wiederum durch enzymatische Elongation.rnAußerdem wurden Versuche unternommen di C-Glycoside durch samariumvermittelte Kupplung zu synthetisieren.rn

New synthetic strategies towards indolizines and pyrroles

Indolizines and pyrroles are considered as “privileged” structures since their skeletons were found in many biologically active natural products and they possess a wide range of pharmaceutical properties. Syntheses of these small drug-like molecules are very important in medicinal chemistry. However, most existent methodologies are usually limited to specific substitution patterns or require impractical starting materials or expensive catalysts. Therefore, developing new methodologies for the synthesis of indolizines and pyrroles from commercially available or readily accessible sources is highly desirable.rnIn this PhD thesis, several methods has been described for the synthesis of indolizines and pyrroles. In the first part, indolizines carrying substituents in positions 1-3 were synthesized via a formal [3+2]-cycloaddition of pyridinium ylides and nitroalkenes. Pyridinium salts were prepared by N-alkylation of pyridines with cyanohydrin triflates which could be prepared from corresponding aldehydes via a Strecker reaction followed by O-triflylation. Nitroalkenes were simply prepared from the corresponding aldehydes and nitroalkanes in a nitroaldol condensation. Overall, this modular approach allows to construct the indolizine framework with various substitution patterns starting from a pyridine, two different aldehydes and a nitroalkane. In contrast to reported methods, the produced indolizines do not have to contain an electron-withdrawing group.rnIt has also been found that nitrile-stabilized 2-alkylpyridinium ylides cyclize to unstable 2-aminoindolizines via an intramolecular 5-exo-dig cyclization. Using an in situ acetylation of the amino group, N-protected 2-aminoindolizines could be synthesized. As a less common substitution pattern, indolizines carrying substituents in positions 5–8 were synthesized from enones and 2-(1H-pyrrol-1-yl)nitriles obtained from α-aminonitriles using a modified Paal-Knorr pyrrole synthesis. The decoration of the pyridine unit in the indolizine skeleton has been achieved by a one-pot conjugate addition/cycloaromatization sequence.rnIn the second part of the thesis, the diversity-oriented synthesis of pyrroles from 3,5-diaryl substituted 2H-pyrrole-2-carbonitriles (cyanopyrrolines) obtained in a cyclocondensation of enones with aminoacetonitrile hydrochloride is being discussed. 2,4-Di-, 2,3,5-trisubstituted pyrroles, pyrrole-2-carbonitriles and 2,2’-bipyrroles were synthesized in a one- or two-step protocol. While the microwave-assisted thermal elimination of HCN from cyanopyrrolines gave 2,4-disubstituted pyrroles, DDQ-oxidation of the same intermediates furnished pyrrole-2-carbonitriles. Furthermore, 2,3,5-trisubstituted pyrroles were obtained via a C-2-alkylation of the deprotonated cyanopyrrolines followed by the elimination of HCN. Finally, it has also been found that tetraaryl substituted 2,2’-bipyrroles could be synthesized by the oxidative dimerization of cyanopyrrolines using copper (II) acetate at 100 °C.rn