FaSSIF-C, a Cholesterol containing biorelevant intestinal model medium for development and test of oral drug formulations

Biorelevante Medien sind entwickelt worden, um die Bedingungen im Magen-Darm-Trakt vor und nach der Mahlzeit zu imitieren. Mit FaSSIF und FeSSIF wurden Medien eingeführt, die nicht nur die pH- und Puffer-Kapazität des Dünndarms widerspiegeln, sondern auch Lipid und physiologische Tensid-Arten enthalten. Diese Medien (FaSSIF-V2 und FaSSlFmod6.5) wurden für Bioverfügbarkeitstudien in der Medikamentenentwicklung im Laufe der Jahre kontinuierlich weiterentwickelt. Dennoch sind die auf dem Markt verfügbaren Medien immer noch nicht in der Lage, die realen physiologischen Bedingungen zu simulieren. In der jetzigen Zusammensetzung sind nicht alle Kompetenten enthalten, welche natürlicher Weise im Duodenum vorkommen. Darüber hinaus wird nur eine 1:5 Verdünnung von FeSSIF zu FaSSIF angenommen, die individuelle Wasserzufuhr bei Medikamentengabe wird hierdurch jedoch nur eingeschränkt simuliert, obwohl diese von Patient zu Patient schwanken kann. rnZiel dieser Dissertation war die Verbesserung der Vorhersage der Auflösung und Absorption lipophiler Arzneistoffe durch Simulation der Bedingungen im zweiten Teil des Zwölffingerdarms mit neuen biorelevanten Medien, sowie unter Einwirkung zusätzlicher Detergention als Wirkstoffträger. rnUm den Effekt der Verdünnungsrate und Zeit im Dünndarm zu untersuchen, wurde die Entwicklung der Nanopartikel in der Magen-Darm-Flüssigkeit FaSSIFmod6.5 zu verschiedenen Zeitpunkten und Wassergehalten untersucht. Dafür wurden kinetische Studien an verschieden konzentrierten Modellmedien nach Verdünnungssprung untersucht. Das Modell entspricht der Vermischung der Gallenflüssigkeit mit dem Darminhalt bei variablem Volumen. Die Ergebnisse zeigen, dass Art und Größe der Nanopartikel stark von Verdünnung und Einirkungszeit abhängen. rnrnDie menschliche Darmflüssigkeit enthält Cholesterin, welches in allen früheren Modellmedien fehlt. Daher wurden biokompatible und physiologische Modellflüssigkeiten, FaSSIF-C, entwickelt. Der Cholesteringehalt von FaSSIF - 7C entspricht der Gallenflüssigkeit einer gesunden Frau, FaSSIF - 10C der einer gesunden männlichen Person und FaSSIF - 13C der in einigen Krankheitszuständen. Die intestinale Teilchen-Struktur-Untersuchung mit dynamische Lichtstreuung (DLS) und Neutronen-Kleinwinkelstreuung (SANS) ergab, dass die Korngröße von Vesikeln mit zunehmender Cholesterin-Konzentration abnahm. Zu hohe Cholesterin-Konzentration bewirkte zusätzlich sehr große Partikel, welche vermutlich aus Cholesterin-reichen “Disks“ bestehen. Die Löslichkeiten einiger BCS Klasse II Wirkstoffe (Fenofibrat, Griseofulvin, Carbamazepin, Danazol) in diesen neuen Medien zeigten, dass die Löslichkeit in unterschiedlicher Weise mit der Cholesteringehalt zusammen hing und dieser Effekt selektiv für die Droge war. rnDarüber hinaus wurde die Wirkung von einigen Tensiden auf die kolloidale Struktur und Löslichkeit von Fenofibrat in FaSSIFmod6.5 und FaSSIF -7C untersucht. Struktur und Löslichkeit waren Tensid- und Konzentrations-abhängig. Im Falle von FaSSIFmod6.5 zeigten die Ergebnisse eine dreifache Verzweigung der Lösungswege. Im Bereich mittlerer Tensidkonzentration wurde eine Löslichkeitslücke der Droge zwischen der Zerstörung der Galle-Liposomen und der Bildung von Tensid-reichen Mizellen beobachtet. In FaSSIF - 7C, zerstörten Tenside in höherer Konzentration die Liposomenstruktur trotz der allgemeinen Stabilisierung der Membranen durch Cholesterin. rnDie in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse ergeben, dass die Anwesenheit von Cholesterin als eine fehlende Komponente der menschlichen Darmflüssigkeit in biorelevanten Medien wichtig ist und dazu beitragen kann, das in vivo Verhalten schwerlöslicher Arzneistoffe im Körper besser vorhersagen zu können. Der Verdünnungsgrad hat einen Einfluss auf die Nanopartikel-Struktur und Tenside beeinflussen die Löslichkeit von Medikamenten in biorelevanten Medien: Dieser Effekt ist sowohl von der Konzentration das Tensids abhängig, als auch dessen Typ.rnrn

Synthese von antiinflammatorischen Makrolactonen des Oxacyclododecindion-Typs und deren biologische Evaluierung

Die Sekundärmetabolite 4-Dechlor-14-deoxyoxacyclododecindion, 14-Deoxyoxacyclo-dodecindion und Oxacyclododecindion zeigten in ersten in vitro-Studien eine Hemmung des TGF-β- sowie des JAK-STAT-Signaltransduktionsweges im nanomolaren Konzentrationsbereich. Sie stellen potentielle Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Therapeutika zur Behandlung chronisch entzündlicher und/oder fibrotischer Erkrankungen dar. Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines totalsynthetischen Zugangs zu diesen Makrolactonen.rnDer erste retrosynthetische Ansatz bestand aus einer Ringschluss-Metathese/Reduktions/Eliminierungs-Sequenz. Während das gesättigte Makrolacton-grundgerüst dargestellt werden konnte, schlug die Einführung der Doppelbindung fehl. Es wurde nur ein exo-Methylen-Derivat erhalten. Eine Syntheseroute über eine carbonylierende Kreuzkupplung oder über eine intramolekulare Hydroacylierung verliefen erfolglos. Versuche zum Aufbau des α,β-ungesättigten Enons über das β,γ-ungesättigte Enon in einer Ringschluss-Metathese/Isomerisierungs-Sequenz führten stattdessen zur Bildung eines γ,δ-ungesättigten Ketons und eines 12-Oxo-10,11-dehydrocurvularin-Derivates.rnEine intramolekulare Friedel-Crafts-Acylierung ermöglichte den Ringschluss, sodass die beiden Naturstoffe 4-Dechlor-14-deoxyoxacyclododecindion sowie 14-Deoxyoxa-cyclododecindion synthetisiert werden konnten. Durch die Totalsynthese konnte zudem die bisher unbekannte relative Konfiguration der zwei Stereozentren aufgeklärt werden. Die während dieser Arbeit erhaltenen Derivate ermöglichten es, Struktur-Wirkungs-Beziehungen für diese Makrolactone aufzustellen.rnIn weiteren biologischen Studien von Kooperationspartnern wurde die hohe Wirksamkeit im nanomolaren Konzentrationsbereich bestätigt. Eine erste in vivo-Studie zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes mit 14-Deoxyoxacyclododecindion deutet auf eine verminderte Entzündungsreaktion und positive Effekte auf chronische Nierenschäden hin.rn

Transkulturelle Handlungsstrategien und Vertrauensbildung im internationalen Tourismus : eine Untersuchung von Tauchbasenbetreibern in Ägypten

Der Tauchtourismus übernimmt innerhalb des gesamten internationalen Tourismus in Ägypten eine wichtige Rolle. Besonders in Krisenzeiten sind es die Taucher, die aufgrund der einzigartigen Tauchgebiete weiterhin in das Land kommen und somit einen wesentlichen Beitrag zum Erhalt der Arbeitsplätze und der Infrastruktur beitragen. Doch der Konkurrenzkampf zwischen den Tauchbasen, das derzeit schlechte Image Ägyptens und die Attraktivität weltweiter Tauchdestinationen, zwingt die Betreiber von Tauchbasen dazu, sich einer wandelnden Gästestruktur und deren Reisegewohnheiten anzupassen. In der vorliegenden Untersuchung wird am Beispiel der Tauchbasenbetreiber in Ägypten untersucht, wie kulturelles Handeln eine Rolle bei der Bildung von Vertrauen zwischen einem Anbieter einer touristischen Dienstleistung und dem Kunden einnehmen kann. Als Ausgangspunkt dient dazu das Modell der „Transkulturalität als Praxis“ nach PÜTZ (2004), welches um den Aspekt der internationalen Kooperationsbeziehungen erweitert wird. Es besagt, dass im wirtschaftlichen Handeln zwischen den Akteuren das kulturelle Verständnis eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Vertrauen einnimmt. Durch die Fähigkeit, einen kulturellen Blickwinkel in das alltägliche Handeln einzubeziehen, kann ein Unternehmer den Wettbewerbsvorsprung zu seinen Mitkonkurrenten ausbauen.rnrnIm Mittelpunkt des Forschungsinteresses stand dabei die Frage inwieweit die Basenbetreiber über die ihnen zur Verfügung stehenden Möglichkeiten kulturgebundenen Handelns Vertrauen zu den Tauchern generieren. Geschieht die Anwendung aus eigener Initiative heraus oder nur unter dem Konkurrenzdruck? Die Ergebnisse der Studie belegen, dass das Arbeiten im Umfeld kultureller Unterschiede den Blick der Basenbetreiber für die Notwendigkeit einer starken Vertrauensbeziehung zum Kunden von Anfang an geprägt hat. Das Handeln aller Interviewteilnehmer orientiert sich zuerst unbewusst an zahlreichen branchenüblichen Handlungsweisen und Symbolen, stößt aber ab einem bestimmten Punkt an seine Grenzen. Aufgrund von bewusstem kulturellen Handeln ist jedoch die Möglichkeit gegeben, diese Grenzen zu überwinden und individuelle und situationsspezifische Arten der Kundengewinnung in das Handeln einzubeziehen.