Sintesi di 4-bromo-pirazoli quali precursori di sistemi eterociclici condensati. Sintesi della 3a,4,5,6,7,7a-esaidro-N-metil-1H-1,4,6-(epietano-1,1,2-triil)indeno-4,8-dicarbossimmide e di composti relazionati tramite reazione Diels-Alder intramolecolare.

Il progetto di tesi specialistica svolto durante questo anno accademico si è suddiviso in due parti: un primo periodo, da settembre 2010 a gennaio 2011, presso il dipartimento di Chimica Organica “A. Mangini” della Facoltà di Chimica Industriale dell’Università di Bologna e un secondo periodo in Spagna, da marzo ad agosto 2011, presso la Unitat de Química Farmacèutica de la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona. Nel primo periodo a Bologna mi sono occupato della sintesi di 4-bromo-pirazoli da utilizzare come precursori di composti eterociclici condensati. Inizialmente è stato sintetizzato un pirazolo 1,3,5-trisostituito tramite cicloaddizione 1,3-dipolare tra un acetilene e una nitril immina generata in situ da un idrazonoil cloruro. Il pirazolo è stato poi bromurato facendo uno screening di diversi agenti bromuranti e condizioni di reazione per ottenere la migliore resa e chemoselettività. Infine è stata studiata la ciclizzazione intramolecolare del prodotto bromurato tramite reazione di cross-coupling catalizzata da metalli di transizione. Nel secondo periodo a Barcellona mi sono occupato della sintesi di dicarbossimmidi tricicliche con struttura a gabbia con il fine di creare alcheni altamente piramidalizzati e di studiarne la dimerizzazione ad un derivato del dodecaedrano. La strategia sintetica è stata impostata utilizzando come reagente di partenza una semplice succinimmide per giungere, dopo numerosi passaggi, al precursore del prodotto triciclico, del quale è stata studiata la ciclizzazione tramite reazione Diels-Alder intramolecolare.

Synthesis, reactivity and applications of 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole derivatives

3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole derivatives are useful synthetic intermediates as the isoxazole nucleus chemically behaves as an ester, but establish better-defined interactions with chiral catalysts and lability of its N-O aromatic bond can unveil other groups such as 1,3-dicarbonyl compounds or carboxylic acids. In the present work, these features are employed in a 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole based synthesis of the γ-amino acid pregabalin, a medication for the treatment of epilepsy and neuropatic pain, in which this moiety is fundamental for the enantioselective formation of a chiral center by interaction with doubly-quaternized cinchona phase-transfer catalysts, whose ability of asymmetric induction will be investigated. Influence of this group in cinchona-derivatives catalysed stereoselective addition and Darzens reaction of a mono-chlorinated 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole and benzaldehyde will also be investigated.

Axion-like particles and the 3.5 keV line in 4D string models

This work is focused on axions and axion like particles (ALPs) and their possible relation with the 3.55 keV photon line detected, in recent years, from galaxy clusters and other astrophysical objects. We focus on axions that come from string compactification and we study the vacuum structure of the resulting low energy 4D N=1 supergravity effective field theory. We then provide a model which might explain the 3.55 keV line through the following processes. A 7.1 keV dark matter axion decays in two light axions, which, in turn, are transformed into photons thanks to the Primakoff effect and the existence of a kinetic mixing between two U(1)s gauge symmetries belonging respectively to the hidden and the visible sector. We present two models, the first one gives an outcome inconsistent with experimental data, while the second can yield the desired result.

Isoxazolidines and oxazines: preliminary studies for the synthesis of N,O-heterocyclic systems via an organocatalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddiction and a tandem reaction mediated by TEMPO salts

This thesis is the result of the study of two reactions leading to the formation of important heterocyclic compounds of potential pharmaceutical interest. The first study concerns the reaction of (1,3)-dipolar cycloaddition between nitrones and activated olefins by hydrogen bond catalysis of thioureas derivatives leading to the formation of a five-membered cyclic adducts, an interesting and strategic synthetic intermediate, for the synthesis of benzoazepine. The second project wants to explore the direct oxidative C(sp3)-H α-alkylation of simple amides with subsequent addition of an olefin and cyclization in order to obtain the corresponding oxazine. Both reactions are still under development.

Addizione coniugata di Michael atroposelettiva di composti 1,3-dicarbonilici su derivati maleimmidici

L'obiettivo di questa tesi sperimentale è quello di effettuare una reazione di addizione coniugata di Michael di sistemi 1,3-dicarbonilici atroposelettiva su substrati maleimmidici oppurtanamente sostituiti, catalizzata da derivati di alcaloidi naturali della Cinchona. Tale processo risulta importante ed innovativo in quanto si vuole ottenere una reazione di desimmetrizzazione atroposelettiva, contemporaneamente dell'asse prochirale e dei due atomi di carbonio del doppio legame della maleimmide stessa. Partendo dalla reazione di addizione del 2-acetilciclopetanone sulla (N-(2-tert- Butil)fenil)maleimmide, mediante reazioni di screening sono state determinate le condizioni ottimali. Si è poi proceduto a verificare l'estendibilità della reazione verso differenti substrati. Infine si è verificata la stabilità dell'asse di rotazione bloccato neosintetizzato. La sintesi di tali composti è importante per la possibilità di poter successivamente derivatizzare i gruppi sostituenti, in modo da creare building blocks per lo sviluppo di molecole ben più complesse.

Addizione di Michael organocatalitica asimmetrica di composti 1,3-dicarbonilici ad orto-chinoni metidi: un nuovo e semplice approccio alla preparazione di 4H-cromeni e croman-2-oni otticamente attivi

The work described in this thesis deals with the development of the asymmetric organocatalytic conjugate addition reaction of 1,3-dicarbonyl compounds to ortho-quinone methides. Due to their instability, these synthetically appealing intermediates have not been fully exploited in catalytic asymmetric settings. In this work, the instability of ortho-quinone methides is overcome by their generation in situ under mild basic conditions, starting from the corresponding sulfonyl derivatives. The bifunctional catalysts used are able to activate both substrates for the reaction, by means of a synergic action of the two catalytic sites, inducing at the same time high enantioselection in the addition step. The reaction leads to the generation of a 2-alkylphenolic framework, featuring a chiral centre at the benzylic position. In particular, the employment of acetylacetone and Meldrum acid as nucleophiles has allowed the obtainment of 4H-chromenes and chroman-2-ones in good yields and generally excellent enantioselectivities. These compounds are synthetic precursors of several natural products, some of which showing interesting biological activity, and of some active pharmaceutical ingredients used in commercial drugs.

Addizioni organocatalitiche asimmetriche di 1,3-dicarbonili a orto-chinoni metidi. Un nuovo metodo per la sintesi di 3,4-diidrocumarine e 4h-cromeni otticamente attivi

Questa tesi descrive lo sviluppo di una nuova metodologia che prevede l’utilizzo degli orto-chinoni metidi (o-QMs) in reazioni organocatalitiche asimmetriche. A causa della loro elevata instabilità e reattività, gli o-QMs sono stati impiegati in trasformazioni di sintesi asimmetrica solo di recente. Il metodo sviluppato prevede l’utilizzo di catalizzatori bifunzionali in grado di promuovere la generazione in situ degli intermedi reattivi a partire dai rispettivi 2-solfonilalchil fenoli, tramite eliminazione di acido solfinico. L’utilizzo di condizioni blandamente basiche sia per generare gli o-QMs che per l’attivazione dei partner nucleofili, risulta innovativo e permette non solo di ovviare all’intrinseca instabilità di questi intermedi, ma anche di impiegarli efficacemente in reazioni organocatalitiche con una varietà di nucleofili, come, ad esempio, l’acido di Meldrum, il malononitrile e vari composti 1,3 dicarbonilici. Le reazioni catalitiche portano alla formazione di 3,4-diidrocumarine, 4H-cromeni e xantenoni enantioarricchiti. Alcuni di questi composti sono dei precursori sintetici di composti naturali o sintetici biologicamente attivi e per avvalorare questa metodologia sono state proposte le sintesi formali di tre composti di interesse biologico: la (R)-tolterodina (il principio attivo del farmaco antimuscarinico Detrol®), (S)-4-metossidalbergione (allergene della Dalbergia Nigra) and SB-209670 / SB-217242 (due potenti antagonisti dell’endotelina).