Addizioni organocatalitiche asimmetriche di 1,3-dicarbonili a orto-chinoni metidi. Un nuovo metodo per la sintesi di 3,4-diidrocumarine e 4h-cromeni otticamente attivi

Questa tesi descrive lo sviluppo di una nuova metodologia che prevede l’utilizzo degli orto-chinoni metidi (o-QMs) in reazioni organocatalitiche asimmetriche. A causa della loro elevata instabilità e reattività, gli o-QMs sono stati impiegati in trasformazioni di sintesi asimmetrica solo di recente. Il metodo sviluppato prevede l’utilizzo di catalizzatori bifunzionali in grado di promuovere la generazione in situ degli intermedi reattivi a partire dai rispettivi 2-solfonilalchil fenoli, tramite eliminazione di acido solfinico. L’utilizzo di condizioni blandamente basiche sia per generare gli o-QMs che per l’attivazione dei partner nucleofili, risulta innovativo e permette non solo di ovviare all’intrinseca instabilità di questi intermedi, ma anche di impiegarli efficacemente in reazioni organocatalitiche con una varietà di nucleofili, come, ad esempio, l’acido di Meldrum, il malononitrile e vari composti 1,3 dicarbonilici. Le reazioni catalitiche portano alla formazione di 3,4-diidrocumarine, 4H-cromeni e xantenoni enantioarricchiti. Alcuni di questi composti sono dei precursori sintetici di composti naturali o sintetici biologicamente attivi e per avvalorare questa metodologia sono state proposte le sintesi formali di tre composti di interesse biologico: la (R)-tolterodina (il principio attivo del farmaco antimuscarinico Detrol®), (S)-4-metossidalbergione (allergene della Dalbergia Nigra) and SB-209670 / SB-217242 (due potenti antagonisti dell’endotelina).

Dearomatizzazione organocatalitica regio- ed enantioselettiva di sali di piridinio attivati

In this work, we present the first regio- and enantioselective organocatalytic nucleophilic dearomatization of activated N-alkyl pyridinium salts. In particular, N-benzyl pyridinium bromides bearing electron-withdrawing substituents at the C3 position of the pyridine ring were chosen as substrates. These compounds were easily obtained through an alkylation reaction between benzyl bromides and the corresponding 3-substituted pyridines. Then, a wide range of nucleophiles and organocatalysts was tested, providing the best results when indole, a thiourea derived from quinidine and 1-benzyl-3-nitropyridinum bromide were employed as the nucleophile, the catalyst and the pyridinium salt, respectively. Subsequently, the reaction conditions were optimised evaluating different bases, solvents, N-benzylic protecting groups, molar concentrations and temperatures. With the optimized condition in hand, the scope of the reaction with different substituted indoles was explored, affording the corresponding 1,4-dihydropyridines in good yields, regio- and enantio-selectivities. In addition, several experiments were carried out in order to understand the mechanism of the reaction, showing an unusual pathway involving a covalently bound intermediate formed by addition of the catalyst to the pyridine unit.

Sintesi di nuovi diidropiranoni-spiroossindoli attraverso una sequenza tandem organocatalizzata di alchilidenossindoli ed isatine

Questo studio ha condotto allo sviluppo di una nuova e altamente efficiente metodologia per la sintesi di diidropiranoni-spiroossindoli, in alte rese ed eccellenti eccessi enantiomerici. In particolare è stata condotta l’addizione viniloga enantioselettiva tra sistemi 3-alchilidenossindolici e isatine, sfruttando un catalizzatore chirale bifunzionale derivante dalla cincona, in grado di attivare mediante catalisi basica la posizione gamma del suddetto ossindolo e attraverso legame idrogeno l’isatina elettrofilica. Successivamente a questo stadio, in cui si ha la formazione del centro chirale, segue anellazione intramolecolare con formazione di un ciclo lattonico e infine apertura dell’anello ossindolico che dà origine ai diidropiranoni-spiroossindoli enantiomericamente arricchiti.

Alchilazione enantioselettiva di ossindoli sostituiti mediata da organocatalizzatori

This thesis summarizes an internship project carried out in part at the University of Zaragoza (Spain) and in part at the University of Bologna. The project involved the development of a new enantioselective catalytic methodology based on an alkylation reaction in order to obtain an oxindole derivative bearing a quaternary chiral center at C3. Such kind of oxindole derivatives have great relevance in farmaceutical chemistry. We started from the synthesis of a new oxindole substrate, successfully adapting methods reported for similar compounds. A screening of benzohydrol alkylating agents was then carried out, which led to the identification of Michler's hydrol as a reactive capable of leading to the alkylation product bearing a quaternary chiral center. A screening of reaction conditions and organic catalysts was then carried out in order to optimize yield and enantiomeric excess. These tests, which led to good yield values and modest enantioselections, made it possible to identify two main classes of promising catalysts and reaction conditions, on which the continuation of the project can focus.

Ottimizzazione della crotilborazione asimmetrica del di-ter-butil azodicarbossilato

La crotilazione asimmetrica di azodicarbossilati è tuttora una reazione inesplorata. Questo progetto si compone di uno studio sui parametri di reazione che influenzano l’enantioselettività della reazione tra il di-terbutil azodicarbossilato e l’estere pinacolico dell’acido trans-crotilboronico. Questa reazione è stata ampiamente studiata in precedenza dal gruppo di ricerca, pertanto lo scopo principale del progetto è stato quello di testare nuove condizioni di reazione al fine di migliorare l’enantioselettività e la resa del processo. Queste, tuttavia, hanno restituito risultati peggiori di quelli attesi, confermando come migliori le condizioni ottimizzate in precedenza. In conclusione questa reazione, anche confrontata con altre vie sintetiche che possono portare allo stesso prodotto, si è dimostrata uno strumento moderatamente efficace per ottenere un prodotto enantioarricchito con buoni valori di conversione.