Aspetti ipnici e vegetativi dell'inibizione del controllo nervoso centrale della termogenesi nel ratto

La possibilità di indurre stati ipotermici ed ipometabolici come il torpore o l’ibernazione in animali non ibernanti può avere dei risvolti utili nella pratica medica, in quanto permetterebbe di trarre vantaggio dagli effetti benefici dell’ipotermia senza gli effetti compensatori negativi causati dalla risposta omeostatica dell’organismo. Con questo lavoro vogliamo proporre un nuovo approccio, che coinvolge il blocco farmacologico dell’attività dei neuroni nel bulbo rostroventromediale (RVMM), un nucleo troncoencefalico che si è rivelato essere uno snodo chiave nella regolazione della termogenesi attraverso il controllo dell’attività del tessuto adiposo bruno, della vasomozione cutanea e del cuore. Nel nostro esperimento, sei iniezioni consecutive del agonista GABAA muscimolo nel RVMM, inducono uno stato reversibile di profonda ipotermia (21°C al Nadir) in ratti esposti ad una temperatura ambientale di 15°C. Lo stato ipotermico/ipomentabolico prodotto dall’inibizione dei neuroni del RVMM mostra forti similitudini col torpore naturale, anche per quanto concerne le modificazioni elettroencefalografiche osservate durante e dopo la procedura. Come negli ibernati naturali, nei ratti cui viene inibito il controllo della termogenesi si osserva uno spostamento verso le regioni lente delle spettro di tutte le frequenze dello spettro EEG durante l’ipotermia, ed un forte incremento dello spettro EEG dopo il ritorno alla normotermia, in particolare della banda Delta (0,5-4Hz) durante il sonno NREM. Per concludere, questi risultati dimostrano che l’inibizione farmacologica selettiva di un nucleo troncoencefalico chiave nel controllo della termogenesi è sufficiente per indurre uno stato di psuedo-torpore nel ratto, una specie che non presenta stati di torpore spontaneo. Un approccio di questo tipo può aprire nuove prospettive per l’utilizzo in ambito medico dell’ipotermia.

Molecular changes induced by a centrally-induced state of synthetic torpor in multiple organs:a new strategy for radioprotection.

Torpor is a successful survival strategy displayed by several mammalian species to cope with harsh environmental conditions. A complex interplay of ambient, genetic and circadian stimuli acts centrally to induce a severe suppression of metabolic rate, usually followed by an apparently undefended reduction of body temperature. Some animals, such as marmots, are able to maintain this physiological state for months (hibernation), during which torpor bouts are periodically interrupted by short interbouts of normothermia (arousals). Interestingly, torpor adaptations have been shown to be associated with a large resistance towards stressors, such as radiation: indeed, if irradiated during torpor, hibernators can tolerate higher doses of radiation, showing an increased survival rate. New insights for radiotherapy and long-term space exploration could arise from the induction of torpor in non-hibernators, like humans. The present research project is centered on synthetic torpor (ST), a hypometabolic/hypothermic condition induced in a non-hibernator, the rat, through the pharmacological inhibition of the Raphe Pallidus, a key brainstem area controlling thermogenic effectors. By exploiting this procedure, this thesis aimed at: i) providing a multiorgan description of the functional cellular adaptations to ST; ii) exploring the possibility, and the underpinning molecular mechanisms, of enhanced radioresistance induced by ST. To achieve these aims, transcriptional and histological analysis have been performed in multiple organs of synthetic torpid rats and normothermic rats, either exposed or not exposed to 3 Gy total body of X-rays. The results showed that: i) similarly to natural torpor, ST induction leads to the activation of survival and stress resistance responses, which allow the organs to successfully adapt to the new homeostasis; ii) ST provides tissue protection against radiation damage, probably mainly through the cellular adaptations constitutively induced by ST, even though the triggering of specific responses when the animal is irradiated during hypothermia might play a role.