L'immunoterapia in associazione alla terapia standard per i pazienti con Mieloma Multiplo di nuova diagnosi candidabili alla chemioterapia ad alte dosi

Lo scenario terapeutico del Mieloma Multiplo (MM) si è ampiamente evoluto nelle ultime decadi con l’introduzione di un numero sempre maggiore di combinazioni di nuovi farmaci molto efficaci. In tal contesto, spicca Daratumumab (dara), grazie ai suoi dati di efficacia e di sicurezza dimostrati sia nel setting del paziente ricaduto/refrattario che di nuova diagnosi. Lo scopo del presente studio è quello di aggiungere dati circa la combinazione di dara con la terapia standard nel contesto di un programma trapiantologico per pazienti di nuova diagnosi candidabili alla chemioterapia ad alte dosi, con un particolare focus sull’impatto dell’anticorpo monoclonale sulla raccolta delle cellule staminali (PBSC). Sono stati analizzati 41 pazienti trattati presso il nostro centro nell’ambito di due studi clinici (EMN17 e EMN18). Con un follow-up mediano pari a 19 mesi, dara aggiunto alla terapia standard ha dimostrato un’ottima efficacia, in termini di risposte profonde e sopravvivenza libera da malattia, ed un buon profilo di sicurezza, senza tossicità aggiuntive o inaspettate. Inoltre, nello studio registrativo CASSIOPEIA dara non ha avuto un impatto negativo sulla raccolta delle PBSC; infatti, nei pazienti sottoposti a dara il numero il numero mediano di PBSC raccolte è risultato inferiore e questi hanno necessitato più frequentemente di Plerixafor, senza, tuttavia, modifiche nell’iter trapiantologico rispetto al gruppo di controllo. Analogamente, nella nostra analisi i pazienti del gruppo dara hanno utilizzato maggiormente Plerixafor ed è emerso come questi possano beneficiare da un dosaggio maggiore di Ciclofosfamide mobilizzante (3 g/mq rispetto 2 g/mq). Durante lo svolgimento del presente progetto dara è stato approvato in pratica clinica prima in Europa (2020) e poi in Italia (2021). Il presente studio ha confermato come dara aggiunto ad un regime di induzione Bortezomib-based rappresenti un nuovo standard of care per i pazienti con MM di nuova diagnosi eleggibili alla chemioterapia ad alte dosi.

Identificazione di nuove strategie per la valutazione della malattia minima residua nel Mieloma Multiplo: la Biopsia Liquida

Il Mieloma Multiplo (MM) è una patologia neoplastica delle cellule B caratterizzata dalla proliferazione di più cloni di plasmacellule portatrici di diverse anomalie genomiche. Il MM presenta tipicamente un’eterogeneità genomica spaziale e intraclonale, che rende l’aspirato midollare "a singolo sito", attualmente utilizzato per la valutazione della malattia residua (MRD) dopo trattamento, non realmente informativo sulla taglia di malattia e sul panorama genomico della malattia. In considerazione della crescente importanza che sta assumendo la valutazione della MRD, i test per monitorarla dovrebbero essere non invasivi, affidabili e in grado di rappresentare le eterogeneità che caratterizzano il MM. Il presente studio ha permesso di dimostrare la possibilità di utilizzare la biopsia liquida, una metodica innovativa e non invasiva, per caratterizzare i pazienti con MM attivo o con MM smoldering ad alto rischio di evoluzione (HR-SMM) e per determinale l’MRD nei pazienti sottoposti a terapia di prima linea, integrando le metodiche attualmente validate. Nei pazienti arruolati nel presente studio è stato possibile identificare la frazione tumorale di DNA libero circolante (cfDNA-TF) nel sangue periferico, ed è stato possibile caratterizzare la malattia da un punto di vista qualitativo, dimostrando un’elevata concordanza del profilo genomico tra DNA libero circolante e DNA midollare (100% nei pazienti con HR-SMM e 86% nei pazienti con MM attivo). L’esecuzione seriata di biopsie liquide in corso di terapia, con un follow-up mediano di 24 mesi, ha mostrato una rapida e netta riduzione della cfDNA-TF xdalle prime fasi di terapia, con una tendenza a mantenersi mediamente sotto la soglia di sensibilità della metodica anche nelle fasi successive, indipendentemente dall’eventuale persistenza di MRD individuabile a livello midollare o mediante PET-CT. Con un follow-up più lungo probabilmente sarà possibile valutare meglio la capacità di questa metodica di affiancare o eventualmente sostituire l’aspirato midollare.