Eterogeneità delle proprietà fisico – chimiche della proteina prionica patologica e variabilità fenotipica ceppo specifica nella malattia di Creutzfeldt – Jakob

Transmissible spongiform encephalopathies (TSEs), or prion diseases, are neurodegenerative disorders that affect humans and mammals. Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), the most common TSE in humans, can be sporadic (sCJD), genetic (gCJD), or acquired by infection. All TSEs are characterised by the accumulation of PrPSc, a misfolded form of the cellular protein PrPC. PrPSc is insoluble in detergents, partially resistant to proteolysis and shows a highly enriched β-sheet secondary structure. Six clinico-pathological phenotypes of sCJD have been characterized which correlate at the molecular level with two types (1 or 2) of PrPSc with distinctive physicochemical properties and the genotype at the polymorphic (methionine or valine) codon 129 of the prion protein gene. According to the protein-only hypothesis, which postulates that prions are composed exclusively of PrPSc, the strains of prions that are largely responsible for the wide spectrum of TSE phenotypes are enciphered in PrPSc conformation. In support to this view, studies mainly conducted in experimental scrapie, have shown that several prion strains can be identified based on distinguishing PrPSc biochemical properties. To further contribute to the understanding of the molecular basis of strains and to develop more sensitive strain typing assays in humans we have analyzed PrPSc biochemical properties in two experimental setting. In the first we compared the size of the core after protease digestion and the glycoform pattern of PrPSc before and after transmission of human prions to non human primates or bank voles, whereas in the second we analyzed the conformational stability of PrPSc associated with sCJD, vCJD or fCJD using guanidine hydrochloride (GdnHCl) as denaturant. Combining the results of the two studies, we were able to distinguish five human strains for at least one biochemical property. The present data extend our knowledge about the extent of strain variation and its relationship with PrPSc properties in human TSEs.

Ruolo della Interleuchina-6 nella colite ulcerosa long-standing: regolazione della p53 ed induzione delle cellule mesenchimali epiteliali

L’infiammazione cronica è un fattore di rischio di insorgenza del cancro, e la citochina infiammatoria IL-6 gioca un ruolo importante nella tumorigenesi. In questo studio abbiamo dimostrato che L’IL-6 down-regola l'espressione e l'attività di p53. In linee cellulari umane, IL-6 stimola la trascrizione dell’rRNA mediante espressione della proteina c-myc a livello post-trascrizionale in un meccanismo p38MAPK-dipendente. L'up-regolazione della biogenesi ribosomiale riduce l'espressione di p53 attraverso l'attivazione della via della proteina ribosomale-MDM2. La down-regolazione di p53 produce l’acquisizione di modifiche fenotipiche e funzionali caratteristiche della epitelio mesenchimale di transizione, un processo associato a trasformazione maligna e progressione tumorale. I nostri dati mostrano che questi cambiamenti avvengono anche nelle cellule epiteliali del colon di pazienti affetti da colite ulcerosa, un esempio rappresentativo di una infiammazione cronica soggetta a trasformazione neoplastica, che scompaiono dopo trattamento con farmaci antinfiammatori. Questi risultati svelano un nuovo effetto oncogenico indotto dall’IL-6 che può contribuire notevolmente ad aumentare il rischio di sviluppare il cancro non solo in pazienti con infiammazioni croniche, ma anche in quei pazienti con condizioni patologiche caratterizzate da elevato livello di IL-6 nel plasma, quali l'obesità e e il diabete mellito di tipo 2.